重組活化因子Ⅶ治療創(chuàng)傷性失血的研究進展

馮筑生，尹 文

全球約1/10的死亡是由創(chuàng)傷所造成，而非控制性出血則是創(chuàng)傷患者死亡的主要原因之一［1］。嚴重失血患者常常需要采取外科手術(shù)、血管介入和輸血等綜合措施來挽救生命，其中輸血存在配型不符、過敏反應(yīng)、輸血相關(guān)性急性肺損傷和循環(huán)負荷過重等諸多風(fēng)險，失血和組織損傷所導(dǎo)致的急性凝血功能障礙會明顯增加危重患者的死亡率，近年來研發(fā)了一系列止血藥物，致力于減少臨床輸血需求和降低創(chuàng)傷性凝血功能障礙的發(fā)生率［2］。氨甲環(huán)酸、重組活化因子Ⅶ(recombinant activated factorⅦ，rFⅦa)、纖維蛋白原和凝血酶原復(fù)合物等多種新型輔助止血藥物逐漸進入廣大臨床科研工作者的視野并引起了濃厚興趣。本文就rFⅦa治療創(chuàng)傷性失血方面所取得的研究進展進行綜述。

1 作用機制

凝血因子Ⅶ(FⅦ)屬于絲氨酸蛋白酶，存在于新鮮血漿中并在肝臟中合成，由于其生成過程需要維生素K的參與，又被稱為維生素K依賴性凝血因子。rFⅦa采用DNA重組技術(shù)人工合成，其結(jié)構(gòu)與人體血漿純化的FⅦa類似，并可替代FⅦa發(fā)揮生理功能。關(guān)于rFⅦa的作用機制主要有兩種觀點:一種認為rFⅦa通過結(jié)合血管損傷部位暴露的組織因子，產(chǎn)生凝血酶，從而增強止血活動［2］;另一種認為其通過影響活化血小板表面的活化因子X(FXa)和活化因子IX(FIXa)發(fā)揮作用［3］。

2 發(fā)展歷史

rFⅦa作為一種促凝因子既往被批準應(yīng)用于治療血友病、先天性Ⅶ因子缺乏和血小板無力等［4］，目前已拓展到肝移植、肝功能衰竭、產(chǎn)后出血、外科手術(shù)和創(chuàng)傷等多個領(lǐng)域，成為治療急性創(chuàng)傷性失血和改善醫(yī)源性凝血功能障礙的一種新型輔助治療手段［5］。rFⅦa治療創(chuàng)傷性失血的臨床報道最早見于Kenet等［6］1999年在《Lancet》上發(fā)表的一篇病例報告。在此之后，rFⅦa引起了軍方的極大興趣，并在伊拉克和阿富汗戰(zhàn)場上得到應(yīng)用。近年來軍隊和地方醫(yī)療機構(gòu)開展了多項臨床研究，其中比較有影響力的則是由20個國家和100家醫(yī)院參與的前瞻性、隨機、雙盲和多中心的CONTROL研究［7］。

3 rFⅦa治療創(chuàng)傷的研究

對rFⅦa治療創(chuàng)傷安全性和有效性的評價研究指標主要包括早期和晚期的死亡率和發(fā)病率，紅細胞和其他血液制品輸入量，血栓栓塞及其他不良事件發(fā)生率等［8］，但在各個研究中rFⅦa的給藥劑量和給藥時機不盡相同，CONTROL研究給藥按照首次200μg/kg靜脈注射，之后1h和3h100μg/kg靜脈注射的方式進行，Klitgaard等［9］針對這種給藥方式的藥代動力學(xué)研究顯示，rFⅦa的平均清除率為40mL/(kg·h)，半衰期為2．4h。

3．1 rFⅦa治療鈍挫傷 Boffard等［10］對143例鈍挫傷患者的研究顯示:與安慰劑組相比，rFⅦa組48h內(nèi)紅細胞輸入量明顯減少(預(yù)計減少2．6U紅細胞，P=0．02)，大量輸血(＞20U紅細胞)發(fā)生率明顯降低(14%∶33%，P=0．03)，急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)發(fā)生率明顯降低(4%∶16%，P=0.03)。Hauser等［7］研究481例鈍挫傷患者后發(fā)現(xiàn)，rFⅦa組和安慰劑組48h內(nèi)紅細胞輸入量分別為(7．8±10．6)U和(9．1±11．3)U紅細胞(P=0．04)，血液制品(包括紅細胞、新鮮冰凍血漿、血小板、凝血酶原復(fù)合物和冷沉淀等)輸入量分別為(19．0±27.1)U和(23．5±28．0)U(P=0．04)，30d內(nèi)死亡率分別為11．0%和10．7%(P=0．93)。

3．2 rFⅦa治療創(chuàng)傷伴凝血功能障礙 由于凝血因子和血小板的稀釋和消耗、纖維蛋白溶解、酸中毒和低體溫，相當一部分創(chuàng)傷患者會在損傷早期發(fā)生凝血功能障礙，Rizoli等［11］針對創(chuàng)傷伴凝血功能障礙患者的研究中rFⅦa組的紅細胞輸入量平均減少2．6U(P=0．02)，新鮮冰凍血漿(660mL∶1400mL，P＜0．01)、血小板(100mL∶300mL，P=0．01)輸入量和大量輸血發(fā)生率(6%∶29%，P＜0．01)都明顯下降。Grottke等［12］認為rFⅦa可以有效改善低纖維蛋白血癥狀態(tài)下的凝血指標，減少機體失血，rFⅦa同纖維蛋白原聯(lián)合運用可以更加有效地發(fā)揮其凝血作用。

3．3 rFⅦa治療顱腦損傷 創(chuàng)傷性顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)也是創(chuàng)傷患者的主要死亡原因之一，嚴重TBI患者約有半數(shù)伴有凝血功能異常，Yuan等［13］采用低劑量rFⅦa(20μg/kg)治療TBI伴凝血功能障礙的患者，可以明顯改善國際標準化比值和乳酸水平，對于進行性出血損傷其作用效果更加明顯。Narayan等［14］按照40、80、120、160和200μg/kg 5種rFⅦa給藥方式對創(chuàng)傷性顱內(nèi)出血的患者進行治療，結(jié)果顯示各組死亡率無明顯差異。血腫增加體積在安慰劑組和rFⅦa組分別為21．0mL和10．1mL，兩者無顯著性差異，但80～200μg/kg劑量組與安慰劑組相比，卻明顯減少血腫的發(fā)展。Kim等［5］的研究顯示院前針對TBI使用rFⅦa可以減少神經(jīng)元細胞壞死和減輕顱內(nèi)出血。

3．4 在即時檢驗指導(dǎo)下開展rFⅦa治療 血液黏彈性即時檢驗(point of care，POC)技術(shù)包括旋轉(zhuǎn)式血栓彈力測定法和血栓彈力圖等，相比傳統(tǒng)的凝血檢驗，POC可以更加快速、準確、全面地反映創(chuàng)傷患者的凝血功能。Yao等［15］利用血栓彈力圖對38例腹部創(chuàng)傷后接受和未接受rFⅦa治療患者的凝血狀況進行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rFⅦa組的平均給藥劑量為52．3 μg/kg(24．0～95．6μg/kg)，48h內(nèi)的凝血功能改善明顯，與未接受rFⅦa治療的患者相比，rFⅦa組的血栓彈力圖R值減少，紅細胞、血小板和新鮮冰凍血漿的輸入量更少，利用血栓彈力圖指導(dǎo)rFⅦa的使用，可以更加有效地糾正創(chuàng)傷相關(guān)性凝血功能障礙和減少血液制品輸入量。Schochl等［16］認為利用POC技術(shù)檢測血液黏彈性指標指導(dǎo)輸入rFⅦa，可以限制和減少凝血酶產(chǎn)生過程中對機體造成的損傷。

3．5 rFⅦa治療的不良反應(yīng) 多項研究［13，17－18］顯示rFⅦa不會增加不良事件(包括動靜脈血栓及其并發(fā)癥)發(fā)生風(fēng)險，但可能和急性心肌梗死和非ST段抬高性心肌梗死的發(fā)生有一定關(guān)系。Bucklin等［18］比較了出血伴凝血功能障礙的患者使用低劑量(＜50μg/kg)和高劑量(≥50μg/kg)rFⅦa的不良事件發(fā)生率，兩組血栓栓塞發(fā)生率分別為14%和10．6%(RR=0．76;95%CI，0．31～1．82)，亞組分析顯示穿透傷患者的血栓栓塞發(fā)生率更高(18．1%和33．3%)。

3．6 影響rFⅦa治療的因素 澳大利亞和新西蘭合作的一項針對rFⅦa治療嚴重出血的多因素回顧分析顯示:給藥前的pH值和出血嚴重程度是影響rFⅦa作用效果和患者28d死亡率的獨立因素，pH＜7．1的患者即使運用rFⅦa死亡率仍高達81%［19］。為研究凝血酶原時間(prothrombin time，PT)對rFⅦa治療預(yù)后的預(yù)測作用，McMullin等［20］按照給藥1h后的PT將患者分為PT≥18s和PT＜18s兩組，結(jié)果顯示PT≥18s組患者的24h死亡率、30d死亡率、大量輸血發(fā)生率和ICU住院天數(shù)都明顯增加，由于給藥后PT≥18s的患者常常伴有血紅蛋白、纖維蛋白原和血小板水平的降低，這部分患者臨床結(jié)局往往更差，需要額外的成分輸血。McMillen等［21］針對接受大量輸血和rFⅦa治療的出血性休克患者的一項逐步回歸分析顯示，年齡增大(OR=1．048;95%CI，1．008～1．091;P=0．02)、PT延長(OR=1．561;95%CI，1．152～2．116;P=0．04)、新鮮冰凍血漿輸入量增加(OR=1．098;95%CI，1．023～1．179;P=0．01)都是此類患者的死亡危險因素，而血小板輸入量則是此類患者的保護因素(OR=0．645;95%CI，0．446～0．932;P=0．019)。許多臨床和動物試驗都提示嚴重低體溫和酸中毒會導(dǎo)致接受rFⅦa治療的創(chuàng)傷患者預(yù)后不佳，因此一些臨床指南都不推薦對這類創(chuàng)傷患者使用rFⅦa，這在一定程度上限制了rFⅦa的應(yīng)用［22］。

4 總結(jié)

近年來的多項研究都顯示rFⅦa可以減少創(chuàng)傷患者的紅細胞輸入量、血制品輸入量和ARDS等嚴重不良事件發(fā)生率，不會造成血栓栓塞發(fā)生率的增加，但其并不能夠降低嚴重創(chuàng)傷失血性患者的早期和晚期死亡率，目前rFⅦa作為新型輔助止血藥物已被整合到止血性復(fù)蘇的策略當中，而在旋轉(zhuǎn)式血栓彈力測定法和血栓彈力圖等新型檢驗技術(shù)的指導(dǎo)下能夠更加安全有效地發(fā)揮其臨床功效。雖然CONTROL研究由于未達到預(yù)期治療效果(預(yù)期死亡率:10．8%∶27．5%，實際死亡率:12．2%∶11．0%)和面臨危重患者入組困難而被終止［7］，美軍和英軍近幾年也開始減少rFⅦa的使用而增加氨甲環(huán)酸的使用，但許多研究都顯示rFⅦa對于救治鈍挫傷、伴凝血功能障礙和顱腦創(chuàng)傷的患者具有一定作用。今后對于rFⅦa治療創(chuàng)傷的研究應(yīng)該轉(zhuǎn)向針對特定類型的創(chuàng)傷患者，而不是針對所有類型創(chuàng)傷患者(例如穿透傷患者不推薦使用rFⅦa)，同時考慮體溫過低和酸中毒等因素對rFⅦa發(fā)揮作用的影響，而其作用時機、給藥方式、適應(yīng)證和不良反應(yīng)等等一系列問題仍然值得進一步研究和探索。

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