卵巢早衰預(yù)測(cè)指標(biāo)的研究進(jìn)展

吳妍，姚蕾，盛文麗，劉明娟 （華潤(rùn)武鋼二醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北武漢430085）

卵巢早衰 （premature ovarian failure，POF）是指女性在40歲之前出現(xiàn)卵巢功能衰竭，主要表現(xiàn)為閉經(jīng)、雌激素水平下降和促卵泡激素水平上升。隨著生活質(zhì)量的提高和二胎政策的放開，越來越多的女性更加關(guān)注卵巢早衰所帶來的生育問題和相關(guān)并發(fā)癥，如神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)等不良改變。盡管有學(xué)者提出5%～10%POF患者經(jīng)過積極治療后在短期內(nèi)有望恢復(fù)卵巢功能，甚至重獲生育能力［1］，但若能在卵巢功能健全之時(shí)準(zhǔn)確預(yù)測(cè)卵巢早衰的發(fā)生時(shí)間，采取相應(yīng)治療策略和生育安排，則可讓更多患者獲益，避免人生缺憾和推遲絕經(jīng)所致的機(jī)體變化。鑒于此，尋求靈敏、便捷、高效的預(yù)測(cè)指標(biāo)顯得迫在眉睫。現(xiàn)將卵巢早衰的預(yù)測(cè)指標(biāo)研究進(jìn)展做一綜述。

1 危險(xiǎn)因素

處事激進(jìn)、情緒不易掌控、睡眠質(zhì)量差、減肥或突然出現(xiàn)嚴(yán)重精神刺激的婦女機(jī)體內(nèi)免疫活性物質(zhì)分泌不穩(wěn)定，易導(dǎo)致下丘腦－垂體－卵巢軸紊亂［2］；生活環(huán)境中的殺蟲劑、抗氧化劑代謝物4－乙烯和煙草等通過損害原始卵母細(xì)胞加速雌激素的代謝［3，4］；幼年時(shí)患有病毒性腮腺炎的女性可合并卵巢炎，直接損傷卵巢組織［5］；緊身衣物會(huì)使青春期女生的卵巢發(fā)育不良，導(dǎo)致日后卵巢功能受損；直系親屬中有卵巢早衰史、既往曾有放化療或卵巢手術(shù)史尤其是采用電切或電凝均會(huì)破壞卵巢組織和血供；月經(jīng)初潮延后、母乳喂養(yǎng)者均可減少排卵，使卵巢得到保護(hù)從而防止卵巢早衰［6］；TESTA提出［7］，受教育程度越高，卵巢早衰發(fā)病率越高，主要由于工作強(qiáng)度大，精神高度緊張，自我認(rèn)知和審視意識(shí)強(qiáng)，就診率高。上述相關(guān)信息在患者就診中極易收集，而且與POF的發(fā)生具有密切關(guān)系，越來越多的學(xué)者已將其納入卵巢早衰預(yù)測(cè)指標(biāo)之中。

2 月經(jīng)改變

當(dāng)卵巢功能減退時(shí)，竇狀卵泡受漸增的FSH影響，在早卵泡期即發(fā)育迅速，最終導(dǎo)致月經(jīng)周期縮短。輕度月經(jīng)周期改變極易被忽視，但其已暗示卵巢功能日趨減退；待月經(jīng)出現(xiàn)明顯改變之時(shí)，卵巢功能衰退已近晚期，難以逆轉(zhuǎn)。月經(jīng)改變是卵巢早衰的臨床表現(xiàn)之一，屬于驗(yàn)證性參數(shù)，但其影響因素較多，臨床應(yīng)用少。

3 FSH、FSH／LH比值

學(xué)者Sherman［8］指出FSH水平與卵巢功能減退程度相平行。當(dāng)FSH水平升至15mIU／ml時(shí)，預(yù)示著卵泡儲(chǔ)備和生育力明顯下降；當(dāng)升至20mIU／ml時(shí)，預(yù)示著機(jī)體幾乎喪失生育能力；當(dāng)FSH／LH比值＞2，也預(yù)示著卵巢功能儲(chǔ)備不良。卵巢功能減退，則FSH水平上升。在生育力下降之初，機(jī)體仍可維持相對(duì)正常的排卵并表現(xiàn)出正常的月經(jīng)，所以FSH水平的變化明顯早于絕經(jīng)之前的月經(jīng)改變。FSH僅在臨近絕育或終末絕經(jīng)前10年時(shí)才出現(xiàn)上升，無法在更早的時(shí)間對(duì)絕經(jīng)絕育進(jìn)行預(yù)測(cè)［9，10］，故常作為驗(yàn)證性參數(shù)。

4 抑制素B

卵巢顆粒細(xì)胞分泌一種直接作用垂體并負(fù)反饋抑制FSH分泌的抑制素。抑制素是一種蛋白激素，其水平受月經(jīng)周期變化而變化，早卵泡期水平最高，黃體期水平最低［11］。根據(jù)其組成的亞型不同，可分為以成熟卵泡和黃體分泌為主的INHA和以中小竇狀卵泡分泌為主的INHB。INHB不僅可反映卵泡池的規(guī)模，而且在卵巢功能減退的過程中，其水平逐年下降的變化明顯早于FSH逐年上升的變化［12］，故可更早的對(duì)卵巢功能進(jìn)行評(píng)估。

5 抗苗勒氏管激素 （AMH）

由竇前和小竇狀卵泡的顆粒細(xì)胞分泌為主的抗苗勒氏管激素是一種蛋白激素，屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β超家族成員之一，其水平不受月經(jīng)周期的變化而變化。AMH可通過抑制始基卵泡的初始募集及FSH依賴的竇狀卵泡生長(zhǎng)，進(jìn)一步影響優(yōu)勢(shì)卵泡的選擇［13］。在卵巢功能減退的過程中，AMH水平逐年下降，被認(rèn)為是最佳預(yù)測(cè)卵巢功能指標(biāo)之一［14，15］。雖然AMH在臨床中廣泛用來評(píng)估卵巢功能，但其能否準(zhǔn)確反映卵母細(xì)胞質(zhì)量還有待深入研究。西方學(xué)者指出AMH反映的僅是FSH依賴性細(xì)胞分化相關(guān)的生長(zhǎng)卵泡池，而不是潛在的始基卵泡池［16］；AMH評(píng)估胚胎質(zhì)量、種植和受孕率的能力有限［17］。

6 克羅米芬激惹試驗(yàn)

克羅米芬作為雌激素受體拮抗劑可直接競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合下丘腦垂體上的雌激素受體，進(jìn)而阻止雌激素水平上升后對(duì)FSH的抑制作用。在月經(jīng)周期第5～9天，每日口服克羅米芬100mg，并監(jiān)測(cè)FSH水平變化。停藥后，當(dāng)生長(zhǎng)卵泡分泌的E2和INHB無法抑制升高的FSH，即FSH＞20IU／L或較基礎(chǔ)值上升兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)值，則提示卵巢儲(chǔ)備功能下降，為POF的隱匿期［18］。眾學(xué)者認(rèn)為預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備狀態(tài)的最佳指標(biāo)是CCCT［19］。

7 外源性FSH刺激試驗(yàn)

在單次給予標(biāo)準(zhǔn)劑量FSH后，若E2和INHB升高，則提示FSH敏感的卵泡池狀態(tài)良好。該實(shí)驗(yàn)和AFC的關(guān)聯(lián)性很強(qiáng)，有學(xué)者提出此檢測(cè)的可靠性有待斟酌［20］。

8 GnRH激動(dòng)劑刺激試驗(yàn)

給予GnRH激動(dòng)劑后，內(nèi)源性FSH水平將在24h內(nèi)升高。該實(shí)驗(yàn)可反映FSH敏感的卵泡池狀態(tài)，但其更反映的是垂體狀態(tài)。有學(xué)者提出，該試驗(yàn)與AMH、AFC和基礎(chǔ)FSH相比較，具有相似的預(yù)測(cè)卵巢功能的能力［21］。但由于其耗時(shí)長(zhǎng)、費(fèi)用高且并無明顯優(yōu)勢(shì)性，故在臨床上并未廣泛開展［22］。

9 自身抗體

研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)POF患者體內(nèi)均可檢測(cè)出多種自身抗體，如抗卵巢抗體 （AOA）、腎上腺皮質(zhì)抗體 （AcA）、抗顆粒細(xì)胞膜抗體、類固醇細(xì)胞抗體 （scA）、透明帶 （zP）抗體和抗卵漿抗體、硒結(jié)合蛋白1（SBP1）、醛脫氫酶家族成員 （ALDHlAl）等。自身抗體性疾病常由多種特征性抗原所致，可通過抗體數(shù)量對(duì)疾病進(jìn)展情況進(jìn)行評(píng)估。此外，在出現(xiàn)相應(yīng)臟器損害之前，機(jī)體內(nèi)便會(huì)出現(xiàn)特征性抗體。因此，我們可以通過對(duì)特征性自身免疫性抗體的監(jiān)測(cè)來進(jìn)行卵巢功能的預(yù)測(cè)，并指導(dǎo)在出現(xiàn)卵巢損害之前進(jìn)行干預(yù)，以期改變臨床進(jìn)展。該預(yù)測(cè)指標(biāo)的應(yīng)用具有極為廣闊的發(fā)展前景。

10 竇狀卵泡數(shù) （AFC）

竇狀卵泡數(shù)是指經(jīng)超聲測(cè)得雙側(cè)卵巢內(nèi)所有竇狀卵泡 （直徑為2～10mm）數(shù)目總和。竇狀卵泡對(duì)FSH具有高度敏感性和反應(yīng)性，且與INH和AMH具有高度相關(guān)性，故臨床上常用此指標(biāo)來反映卵巢的剩余卵泡池。在卵巢功能減退過程中，始基卵泡數(shù)量的下降與FSH敏感的竇狀卵泡數(shù)量的下降相一致［23］，故該指標(biāo)可反映卵巢儲(chǔ)備狀態(tài)。陳士嶺［24］提出預(yù)測(cè)卵巢功能減退的AFC臨界值為：AFC≤7個(gè)（任何年齡）或AFC≤10個(gè) （38歲以上）。值得注意的是，雖然AFC隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸減少［25］，與絕育年齡和絕經(jīng)狀態(tài)［26］均有著密切關(guān)系，但只有少量的AFC方能進(jìn)行有效的臨床預(yù)測(cè)，而且此項(xiàng)監(jiān)測(cè)較為主觀［27］，因此AFC作為預(yù)測(cè)指標(biāo)有一定的局限性。

11 卵巢體積

卵巢的大小取決于卵巢的功能狀態(tài)，也隨著月經(jīng)周期發(fā)生變化。在卵巢衰退的過程中，體積的變化早于FSH的改變，但其作為卵巢早衰預(yù)測(cè)指標(biāo)時(shí)，遠(yuǎn)不及AFC精準(zhǔn)［28］。曾有研究表明，卵巢體積在絕經(jīng)前后每十年間隔中有明顯變化，此階段的預(yù)測(cè)效力與AFC相似［29，30］?？偟膩碚f，卵巢體積能否作為卵巢早衰的預(yù)測(cè)指標(biāo)值得商榷。

12 卵巢間質(zhì)血流

卵巢間質(zhì)血流與卵泡群的周期性募集、成長(zhǎng)和排卵息息相關(guān)［31］，與卵泡池的規(guī)模和維持呈正相關(guān)，與女性年齡呈負(fù)相關(guān)［32］。在接受IVF治療的女性中，若卵巢間質(zhì)血流明顯減少，則其對(duì)治療的反應(yīng)性明顯減弱［33］。學(xué)者提出［34］，POF患者的卵巢間質(zhì)血流臨界值為：收縮期最大血流速度 （PSV）≤8cm／s和阻力指數(shù) （RI）≥0.75。鑒于卵巢間質(zhì)血流與卵巢儲(chǔ)備和IVF反應(yīng)性關(guān)系密切，故將其作為卵巢早衰預(yù)測(cè)指標(biāo)仍具可行性。

13 骨形態(tài)發(fā)生蛋白－15

BMP－15是一種生長(zhǎng)因子，來源于卵母細(xì)胞。研究表明［35］BMP－15在卵泡發(fā)育和早期胚胎中持續(xù)表達(dá)，在胚胎基因組激活前消失，這說明BMP－15可能在生殖過程中發(fā)揮著重要作用。BMP－15在卵巢局部通過旁分泌或內(nèi)分泌的形式到達(dá)作用位點(diǎn)，對(duì)顆粒細(xì)胞、卵泡膜細(xì)胞及卵母細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控，影響優(yōu)勢(shì)卵泡的選擇和閉鎖卵泡的形成，從而調(diào)節(jié)卵泡的生長(zhǎng)和退化。此外，它是卵丘細(xì)胞膨脹過程中的關(guān)鍵因素，通過誘導(dǎo)表皮生長(zhǎng)因子 （EGF）受體而發(fā)揮作用［36］。許多學(xué)者通過對(duì)卵巢早衰患者BMP－15基因錯(cuò)義突變的研究，提出可以將篩選BMP－15基因突變做為預(yù)測(cè)卵巢早衰風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。除此之外，經(jīng)研究證實(shí)［37］也可通過遺傳改變的X染色體、FMR1、FIGLA和NR5A1基因等對(duì)卵巢功能進(jìn)行評(píng)估。隨著卵巢基因?qū)用娴难芯坎粩嗌钊?，通過基因診斷作為對(duì)卵巢早衰的預(yù)測(cè)指日可待。

14 卵巢活檢

卵巢組織中的始基卵泡池水平是通過始基卵泡數(shù)來進(jìn)行評(píng)估的，那么通過卵巢活檢便可最直接了解卵巢功能狀態(tài)。卵巢組織中每立方毫米所含卵泡數(shù)稱為卵泡密度。研究表明［38］，卵泡密度與年齡呈負(fù)相關(guān)，35歲以下女性體內(nèi)卵泡密度約為35歲以上女性的2倍。然而，我們也不可簡(jiǎn)單的以卵泡密度來衡量卵泡的多寡，因?yàn)槁雅菰诼殉步M織中的分布不均衡，常呈簇狀分布，年齡越大，簇狀分布越明顯；而且，即使在卵巢的同一個(gè)皮質(zhì)表面上的卵泡密度也有不一。綜上，該項(xiàng)檢查有創(chuàng)且結(jié)果存在爭(zhēng)議，故在臨床上難以廣泛開展［39］。

15 多參數(shù)模型

目前，尚無研究表明僅通過單一的標(biāo)志物預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能可以獲得滿意的靈敏度和特異度。雖然通過提高預(yù)測(cè)標(biāo)志物的檢測(cè)閾值可增加特異度，但其靈敏度將會(huì)隨之下降，反之亦然。所以，目前已有學(xué)者提出將多種參數(shù)聯(lián)合運(yùn)用以提高對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的預(yù)測(cè)，但這些方法都局限于采用經(jīng)驗(yàn)公式或數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法。由于患者所處的地區(qū)不同，本身參數(shù)及測(cè)量方法存在差異，很難期望采用簡(jiǎn)單的經(jīng)驗(yàn)公式或者數(shù)理統(tǒng)計(jì)的方法建立一個(gè)通用的算式，并獲得較高的符合率。鑒于此，探尋合適的參數(shù)，建立恰當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)模型，是成功預(yù)測(cè)卵巢早衰的關(guān)鍵。

卵巢對(duì)于每一位女性來說意義深遠(yuǎn)，不僅關(guān)乎于生育，也關(guān)乎于與性激素相關(guān)的身體機(jī)能的改變。卵巢早衰的病因繁雜，療效不容樂觀。積極預(yù)防是改善POF臨床發(fā)展結(jié)局的關(guān)鍵，探尋預(yù)測(cè)指標(biāo)和尋求預(yù)警系統(tǒng)是預(yù)防POF的有效途徑之一。預(yù)防的意義在于，在卵巢功能完好之時(shí)，通過相應(yīng)參數(shù)準(zhǔn)確預(yù)測(cè)絕育和絕經(jīng)年齡，指導(dǎo)生育安排和采取防治措施延緩臨床癥狀的發(fā)生。參數(shù)FSH／LH、FSH等可以對(duì)有臨床癥狀的卵巢功能減退晚期進(jìn)行驗(yàn)證性評(píng)價(jià)；參數(shù)AMH、INH－B、AFC等可以對(duì)尚無臨床癥狀的卵巢功能減退早期進(jìn)行預(yù)測(cè)性評(píng)價(jià)；多參數(shù)聯(lián)合建模，可大大提高在卵巢功能良好之時(shí)對(duì)卵巢早衰預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。

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