化痰法治療肝癌的研究

化痰法治療肝癌的研究

謝曉蔚，楊金坤*

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤一科，上海 200032)

摘要：現(xiàn)代病機(jī)研究從宏觀視角和微觀角度探索了“痰”在原發(fā)性肝癌發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中作用，明確了“痰”是肝癌產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)，發(fā)展了肝癌的痰證學(xué)說。臨床實(shí)際中，化痰法治療肝癌在控制瘤體、延長生存期、改善癥狀、改善生活質(zhì)量等方面表現(xiàn)出較好的療效，尤其是名老中醫(yī)的治則治法值得進(jìn)一步開發(fā)研究。實(shí)驗(yàn)研究方面也從分子水平上探索了單味化痰類中藥以及中藥復(fù)方治療肝癌的機(jī)制與抑制肝癌細(xì)胞生長、促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、干擾細(xì)胞周期、抑制腫瘤細(xì)胞DNA 合成等有關(guān)。

關(guān)鍵詞：原發(fā)性肝癌； 肝腫瘤 ；化痰法

DOI:10.13463/j.cnki.cczyy.2015.06.021

中圖分類號：R273文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：2095-6258(2015)06-1153-04

基金項(xiàng)目：國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)臨床指南應(yīng)用評價(jià)項(xiàng)目( 肝癌)[ZYYBZ-2013(PJ26)]。

作者簡介：謝曉蔚(1991-)，女，碩士研究生，主要從事中西醫(yī)結(jié)合治療消化系惡性腫瘤的研究。

收稿日期:(2015-05-19)

*通信作者：楊金坤，電話-13621935353，電子信箱-jinkunyang@126.com

Advances in phlegm treatment of liver cancer

XIE Xiaowei, YANG Jinkun*

(Tumor Department Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,

Shanghai 200032, China)

Abstract：Phlegm resistance is one of the important pathogenesis of malignant tumors, liver cancer as well. Modern pathogenesis research from the macro perspective and micro perspective to explore the “phlegm” occurred in primary liver cancer development and metastasis in effect, a clear “sputum” is the material basis of liver cancer produced phlegm syndrome theory developed liver cancer. Clinical practice, phlegm Treatment of liver cancer in control tumor and prolong survival and improve symptoms, improve quality of life demonstrated a good effect, especially worthy of old TCM therapeutic principle for further research and development. Experimental research also explored the molecular level of a single flavor phlegm medicine and traditional Chinese medicine to treat liver cancer mechanisms and inhibition of liver cancer cell growth and promote apoptosis of liver cancer cells and inhibit tumor angiogenesis, interfere with cell cycle, inhibition of tumor cell DNA synthesis related.

Keywords：primary liver cancer; liver cancer; removing phlegm method

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，其起病隱匿，且預(yù)后不佳，目前以多學(xué)科的綜合治療為主[1]，中醫(yī)藥是其中重要的一部分。近幾年來，化痰法治療肝癌在病因病機(jī)、臨床應(yīng)用、實(shí)驗(yàn)研究等方面均取得一定進(jìn)展，綜述如下。

1病因病機(jī)

“水”“濕”“痰”“飲”等物質(zhì)均為人體“水液”代謝障礙而形成的病理產(chǎn)物，并且作為一種新的致病原因作用于人的機(jī)體，從而導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，引起許多復(fù)雜的病理變化。痰飲有狹義和廣義之分。狹義痰飲是指經(jīng)呼吸道咳出的分泌物，而廣義痰飲除狹義痰飲的概念之外還包含滯留于體內(nèi)，因水濕凝聚而成的痰飲水邪及無形之痰飲病證[2]。 惡性腫瘤的病機(jī)較為復(fù)雜，痰濁內(nèi)阻作為惡性腫瘤重要的病因病機(jī)之一，古代醫(yī)家已有表述[3]?！毒址桨l(fā)揮》：云“自積成痰?！薄锻饪普凇ぐ`瘤論》指出，瘤的病因“全是痰氣凝結(jié)而成”， 《丹溪心法》曰：“痰挾瘀血，遂成窠囊?！?朱丹溪還提出：“凡人上、中、下有塊者，當(dāng)是痰，痰之為物，隨氣升降，無處不到”[4]。這些均提示“痰”是腫瘤形成和發(fā)展的過程中重要的病理產(chǎn)物，“痰”也是一個(gè)新的致病因素，可以造成病情進(jìn)展，肝癌亦不例外[5]。痰也是促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的重要因素。清·沈金鰲《雜病源流犀燭》謂：“痰之為物，流動(dòng)不測，故其為害，上致巔頂，下至涌泉，隨氣升降，周身內(nèi)外皆到，五臟六腑俱有。”這與惡性腫瘤在轉(zhuǎn)移時(shí)存在痰隨氣血流動(dòng)的特點(diǎn)相吻合[6]。 當(dāng)代醫(yī)家也對痰證理論做了很多方面的研究。李以義[7]認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞和由腫瘤細(xì)胞刺激細(xì)胞間質(zhì)而產(chǎn)生的組織蛋白酶、膠原酶、溶酶體酶、糖苷酶和水解酶等這些物質(zhì)應(yīng)視為痰濁，這些痰濁作為一種病理產(chǎn)物可促使腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。痰具有很多特點(diǎn)，如隨氣升降，無處不到，多變，易行，易聚，易夾火、夾瘀、成毒，其病理變化較為復(fù)雜。存在于腫瘤細(xì)胞間質(zhì)中的代謝物積聚、增多后，腫瘤細(xì)胞間質(zhì)的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，這可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長、侵襲以及轉(zhuǎn)移，這種病理特征與痰的特點(diǎn)相似[8]。 王書杰等[9]認(rèn)為，肝癌患者的全血黏度以及血漿黏度上升是痰濁的微觀顯現(xiàn)。痰濁和血脂的代謝異常之間含有一定關(guān)系，血脂的升高會(huì)造成血漿黏稠度的增加，脂質(zhì)因沉積于血管壁從而生成痰濁；另一方面，脂質(zhì)還可以直接作用在血管中的軸流成分從而導(dǎo)致微小血栓的形成。循環(huán)的障礙，微小血栓的形成等都可被認(rèn)為是痰濁在血液流變過程中所形成的結(jié)果。梁玉瑩等[10]認(rèn)為細(xì)胞黏附因子的生理病理特點(diǎn)，如黏滯性、易行性、導(dǎo)致血液黏稠性增大等，與無形之痰致使腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制十分相似。肝癌細(xì)胞的細(xì)胞黏附因子表達(dá)水平升高可促進(jìn)肝癌細(xì)胞間的同質(zhì)黏附，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤微栓的生成。細(xì)胞黏附因子還可使腫瘤細(xì)胞分泌加速細(xì)胞外基質(zhì)降解的物質(zhì)，如蛋白水解酶，這使得腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散變得容易。

2治療

2．1辨證治療孫超等[11]認(rèn)為肝癌的證型雖然復(fù)雜多樣，但分析肝癌患者的臨床表現(xiàn)，脾虛濕困、濕熱毒聚、肝腎陰虛這3種證型是最為常見的，故分別予“健脾化痰”“清熱化痰”“滋陰化痰”3種治法，結(jié)果表現(xiàn)出較好的臨床療效。任鳳梅等[12]認(rèn)為“痰”的產(chǎn)生，是由肺脾腎三臟功能失調(diào)而導(dǎo)致，肝癌患者多屬本之已虛，痰之已成，而停于體內(nèi)，常為實(shí)證，所以肝癌辨證以本虛標(biāo)實(shí)為多。治療上則以化痰軟堅(jiān)為主，治在肺、脾、腎。對于肝癌患者尤其是處于中晚期的患者而言，治療當(dāng)予化痰解毒法，具體用藥應(yīng)選擇具有抗癌散結(jié)功效的軟堅(jiān)化痰類藥物，例如生半夏、膽南星、白僵蠶、山慈菇、決明子、海浮石、海蛤粉、生牡蠣、浙貝母、澤漆、皂角刺、全蝎、白芥子等。同時(shí)還應(yīng)根據(jù)“痰”的發(fā)生不同，采取不同的治法，如郁痰宜開之，頑痰宜軟之，濕痰宜燥之等，通過祛除有形之痰邪，使得結(jié)毒無所依附而消散。王慧英[13]在臨床診療過程中發(fā)現(xiàn)肝癌患者以痰凝為主，故治療肝癌注重祛除痰濁，綜合的使用了健脾利濕、燥濕化痰、清化痰熱等法，具體方藥上采用二陳湯合三仁湯并臨證加減，收到了延長患者生存期，提高生活質(zhì)量等方面的良好療效。2．2名老中醫(yī)的治則治法朱良春認(rèn)為應(yīng)重視僵蠶軟堅(jiān)散結(jié)、化瘀消瘤的作用，在臨床上常加以配伍成蜣蛭散治療原發(fā)性肝癌，藥物組成：蜣螂、僵蠶、全蝎、蜈蚣、水蛭、壁虎、五靈脂各等分，用法為研極細(xì)末，5 g/次，2 次/d，口服。該方具有消瘤止痛等作用，且抗癌藥效較強(qiáng)[14]。鄧中甲認(rèn)為，肝癌患者大多數(shù)會(huì)接受放、化療，對其正氣的消耗較大，所以在治療上應(yīng)當(dāng)遵循祛邪與扶正并重的法則，既要祛除痰瘀等病理產(chǎn)物，又要扶人體之正氣，臨證之際多采用柴芍六君子湯合五苓散作為底方，同時(shí)佐以白芥子、海蛤殼、瓦楞子、海藻、昆布、浙貝母等化痰軟堅(jiān)類中藥，三七粉、三棱、莪術(shù)等化瘀抗癌類中藥，其可漸收全功[15]。魏品康認(rèn)為肝癌的發(fā)生過程中，肝郁脾虛、惡痰結(jié)聚是主要病機(jī)。并指出，肝癌即為“惡痰”凝滯于肝內(nèi)。臨證常用逍遙散疏肝健脾化痰；并配伍制半夏、膽南星來祛頑痰、惡痰；蜈蚣、全蝎用來剔絡(luò)搜痰、抗癌止痛。在臨床上獲得了緩解癥狀、延長患者生命的良好效果[16]。周仲瑛認(rèn)為“痰”是構(gòu)成癌組織的有形成分之一，具有膠著黏膩，難以消散等特點(diǎn)，故而化痰散結(jié)是治療肝癌的最基本治法。臨證之際常使用如夏枯草、生牡蠣、半夏、天南星、白附子、山慈菇、澤漆、白芥子、僵蠶、貝母、海藻、昆布、瓦楞子、海蛤殼、郁金等具有化痰作用的藥物，收到滿意療效[17]。2．3靜脈制劑呂芳芳[18]采用消癌平注射液結(jié)合西醫(yī)常規(guī)治療中晚期原發(fā)性肝癌40例，并與40例單純西醫(yī)常規(guī)治療的病例作為對照，觀察的結(jié)果顯示治療組的血清總膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶在治療后明顯改善(P<0．05) 。治療組治療后的AFP水平低于對照組治療后(P<0．05) 。治療組的1年生存率為37．5%，對照組的1年生存率為20．0%，2組的生存率比較，P<0．05，治療組優(yōu)于對照組。研究結(jié)果表明消癌平可以提高生存率，改善臨床指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)研究[19-20]也證實(shí)，消癌平注射液通過抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、抑制腫瘤的血管生成、清除自由基以及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等發(fā)揮抗腫瘤作用。消癌平還可抑制AFP的分泌，使肝癌細(xì)胞向正常方向分化[21]。2．4中西醫(yī)結(jié)合文慶賢等[6]觀察了化痰祛瘀方(組成：土鱉蟲、半夏、浙貝母、炙鱉甲、絞股藍(lán)、丹參等)聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)( TACE) 治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效。將68例中晚期肝癌患者隨機(jī)分為對照組 ( TACE 治療)和治療組( 化痰祛瘀方加TACE 治療) 。結(jié)果顯示，治療組與對照組的近期總有效率分別為65． 71%和42． 42%(P< 0． 05) ；治療組的肝功能指標(biāo)如谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的下降水平明顯優(yōu)于對照組(P< 0． 05) ;治療組在改善患者生活質(zhì)量( KPS 評分) 及中醫(yī)證候(腹脹、便溏、納差、乏力、脅痛) 等方面具有優(yōu)勢(P<0． 05) 。研究表明化痰祛瘀方聯(lián)合TACE 治療中晚期肝癌可以有效改善患者肝功能、生活質(zhì)量及中醫(yī)證候。宋來成等[22]對72例大肝癌患者行TACE后序貫RFA治療，術(shù)后所有患者均服用中藥健脾化痰方(組成： 黨參、黃芪、當(dāng)歸、白術(shù)、茯苓、紅花、八月札、青皮、生牡蠣、醋鱉甲、制膽南星、半夏、薏苡仁、海藻、炙甘草)。結(jié)果顯示大肝癌TACE序貫RFA治療后6 個(gè)月、1、2、3 年生存率分別為97． 2%、73．6%、47．2%、33．3%。研究表明,化痰中藥聯(lián)合TACE后序貫RFA是治療大肝癌的一種有效治療模式。陳佐云[23]采用化痰祛瘀消瘤方(組成：黃芪、夏枯草、海藻、白花蛇舌草、雞內(nèi)金、浙貝母、莪術(shù)、桃仁、蒲公英、枳實(shí)、青皮、玄參等)為主配合肝動(dòng)脈化療栓塞治療肝癌30例，并設(shè)對照組。結(jié)果顯示治療組療效明顯高于對照組。治療組1、2年的生存率明顯高于對照組。治療組治療前后生活質(zhì)量評分比較明顯優(yōu)于對照組。2組近期療效及瘤體大小變化，治療組有效率明顯高于對照組。表明化痰祛瘀消瘤方可有效縮小腫瘤，延長患者生存期，提高生活質(zhì)量。

3化痰中藥的實(shí)驗(yàn)研究

3．1單味化痰中藥的實(shí)驗(yàn)研究凋亡誘導(dǎo)是癌癥治療的一個(gè)重要主題[24]。張立明等[25]使用四氮噻唑藍(lán)比色法檢測了三葉青黃酮對于肝癌細(xì)胞的抑制增殖作用，在光學(xué)顯微鏡、熒光顯微鏡下進(jìn)行形態(tài)學(xué)觀察，并且使用DNA瓊脂糖凝膠電泳及流式細(xì)胞儀研究分析了三葉青黃酮對肝癌細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡作用。結(jié)果顯示三葉青黃酮可以顯著抑制SMMC-7721肝癌細(xì)胞生長，并且具有濃度依賴性。在光學(xué)顯微鏡以及熒光顯微鏡下觀察后發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞凋亡現(xiàn)象，表明三葉青黃酮對肝癌細(xì)胞有誘導(dǎo)凋亡的作用，具有抗肝癌的藥用價(jià)值。皂角刺是豆科植物皂莢的干燥棘刺，性辛溫，功效祛風(fēng)化痰、敗毒攻毒。研究表明，皂角刺提取物在濃度為50 mg/kg時(shí)對小鼠肝癌H22移植性腫瘤生長的抑制率為39．88%，而濃度為100 mg/kg時(shí)對小鼠肝癌H22移植性腫瘤生長抑制率為46．63%，而且皂角刺提取物可以提高荷瘤小鼠的細(xì)胞因子IL-2、IL-6、IL-12、TNF-α的表達(dá)水平[26]；抑制人肝癌細(xì)胞的增殖, 促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡[27]；通過對肝臟的TGF-β1mRNA信號的高表達(dá)從而抑制肝癌細(xì)胞的增殖[28]；增強(qiáng)Sm ad4基因的表達(dá)和下調(diào)Sm ad7基因的表達(dá)[29]。半夏性味辛溫，具有降逆止嘔、燥濕化痰、消痞散結(jié)的功效。研究表明，半夏醇提取物作用于人肝癌HepG2細(xì)胞24、48、72 h，對HepG2細(xì)胞的增殖均有顯著抑制作用，且抑制作用隨劑量增加而增強(qiáng)，其中濃度在400 μg/mL、作用72 h時(shí)抑制率可達(dá)54．7%；半夏醇提取物還能使HepG2細(xì)胞阻滯于G0/G1期，當(dāng)劑量為400 μg/mL時(shí)比例達(dá)66．5%±2．1%；還可使cyclin D1、c-myc和β-catenin蛋白表達(dá)顯著下降，這提示半夏醇提物可通過調(diào)控周期相關(guān)蛋白cyc-lin D1、c-myc和β-catenin的表達(dá)，使HepG2細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期而抑制其增殖[30]。3．2復(fù)方的實(shí)驗(yàn)研究卜凡儒等[31]觀察化痰祛瘀方含藥血清對肝癌細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)的影響。將健康SD大鼠隨機(jī)分成大劑量組、小劑量組和正常血清組。使用MTT法檢測化痰祛瘀方含藥血清對肝癌細(xì)胞株增殖的抑制作用，并且使用Western bolt 技術(shù)、免疫熒光技術(shù)觀察VEGF 蛋白表達(dá)的變化。結(jié)果顯示化痰祛瘀方含藥血清可以抑制肝癌細(xì)胞HCCLM3的增殖活力，這種抑制作用呈劑量相關(guān)性。還顯示化痰祛瘀方含藥血清可以明顯的使肝癌細(xì)胞內(nèi)的VEGF 蛋白表達(dá)量降低。說明化痰祛瘀方含藥血清是通過抑制VEGF的表達(dá)從而實(shí)現(xiàn)抑制肝癌細(xì)胞的生長作用。

4小結(jié)

綜合近年來的有關(guān)文獻(xiàn)，現(xiàn)代病機(jī)研究從宏觀視角和微觀角度探索了“痰”在原發(fā)性肝癌發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中的作用，明確了“痰”是肝癌產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)，是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分。臨床觀察結(jié)果表明，化痰法治療肝癌可以起到穩(wěn)定瘤體、減輕腫瘤負(fù)荷、延長生存期、提高患者生活質(zhì)量及降低AFP等作用。但多數(shù)試驗(yàn)樣本量較小，大多為單中心、非隨機(jī)臨床觀察，證據(jù)強(qiáng)度較弱。實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，化痰類中藥在抑制肝癌細(xì)胞生長、促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、干擾細(xì)胞周期、抑制腫瘤細(xì)胞DNA 合成等方面有一定的作用，且抗肝癌功效具有時(shí)間及濃度依賴性。

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