中醫(yī)藥治療急性胰腺炎研究進展

劉冬一，雷力民，廖昭海，徐 展，傅大霖

（1.廣西中醫(yī)藥大學，南寧 530001;2.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，南寧 530011）

中醫(yī)藥治療急性胰腺炎研究進展

劉冬一1，雷力民2*，廖昭海1，徐 展1，傅大霖1

（1.廣西中醫(yī)藥大學，南寧 530001;2.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，南寧 530011）

目前，研究證實急性胰腺炎的發(fā)病與細胞因子過度釋放、微循環(huán)障礙、氧自由基損傷、胰酶分泌等方面密切相關，它們共同導致急性胰腺炎的組織損傷及相關并發(fā)癥的產(chǎn)生。中醫(yī)藥在治療急性胰腺炎病程中能通過抑制細胞因子釋放、改善微循環(huán)、清除氧自由基、抑制胰酶分泌及保護受損臟器等多靶點、多環(huán)節(jié)發(fā)揮療效，縮短病程，減少并發(fā)癥發(fā)生，提高治愈率。

急性胰腺炎/中醫(yī)藥療法;細胞因子過度釋放;微循環(huán)

急性胰腺炎（AP）是臨床常見急腹癥，病死率為5% ～10%，其中20% ～30%患者可發(fā)展為重癥急性胰腺炎（SAP）。SAP常繼發(fā)感染、腹膜炎、休克等多種并發(fā)癥，病死率高達36% ～50%［1］，因此急性胰腺炎具有發(fā)病急，病情進展迅速，病死率高的特點。近年隨著國內(nèi)外對急性胰腺炎發(fā)病機制及治療方法不斷發(fā)展，抗生素、腹腔灌洗治療、血液濾過治療、區(qū)域動脈灌注治療、免疫治療等逐漸應用于臨床，但許多治療方法尚處于初期研究階段，并無結論表明可降低患者病死率，其療效仍需大量長期的基礎研究及臨床觀察，尚不能大規(guī)模用于臨床治療中［2］。中醫(yī)學對急性胰腺炎發(fā)病及治療具有獨到的見解，隨著對急性胰腺炎療效機制研究的不斷深入，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上聯(lián)合應用中醫(yī)藥治療，可明顯提高療效，緩解病情，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

1 抑制NF-κB活化，減少細胞因子的釋放

大量研究表明急性胰腺炎發(fā)病不僅是由于胰酶的釋放，而且（機體在缺氧、膽汁過度分泌等情況下）單核-巨噬細胞激活及中性粒細胞過度的刺激，使細胞因子大量釋放并引發(fā)一系列炎癥介質(zhì)的瀑布樣級聯(lián)反應，這些細胞因子之間相互關聯(lián)相互影響，使急性胰腺炎病情不斷加重，并誘導多種并發(fā)癥的發(fā)生［3］。因此急性胰腺炎的發(fā)病及嚴重程度與白細胞介素（IL）、腫瘤壞死因子 α（TNF-α）、核因子-κB（NF-κB）等細胞因子密切相關［4］。其中活化的 NF-κB 在AP發(fā)病中起著尤為重要作用［5］，可調(diào)控眾多炎癥相關的信號分子表達，使TNF-α、IL等細胞因子釋放增加，從而觸發(fā)炎癥介質(zhì)的瀑布樣級聯(lián)反應［6-7］。早期調(diào)控細胞因子的釋放成為AP治療及預后的關鍵，研究表明，中藥對抑制細胞因子的釋放有明顯的作用。雷力民等［8］通過對重癥胰腺炎大鼠進行一系列實驗研究表明，安胰顆粒（大黃、玄明粉、枳實、厚樸、木香、金銀花、蒲公英、黃芩、紅藤、莪術等）可通過抑制NF-κB活化，減少細胞因子TNF-α和IL-1β等的產(chǎn)生和釋放，而減輕SAP病理變化，有效治療SAP。張紅果等［9］通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，中藥婆羅子提取物七葉皂苷鈉可顯著降低重癥胰腺炎大鼠胰腺組織中的NF-κB 的表達及血清中 TNF-α、IL-1、IL-6 的水平，從而得出結論，中藥婆羅子提取物七葉皂苷鈉可通過抑制胰腺組織中NF-κB的活化而減少細胞因子的過度釋放，減輕SAP大鼠胰腺組織的損傷程度。范曉彬等［10］通過探討連翹對重癥胰腺炎大鼠肝組織中NF-κB表達影響，從而發(fā)現(xiàn)連翹可顯著降低SAP大鼠肝臟組織中的NF-κB mRNA的表達量，降低NF-κB的活性，并且隨著連翹的用量不斷增加，SAP大鼠血漿中的TNF-α水平明顯降低，SAP大鼠肝臟和胰腺組織的損傷明顯減輕。吳麗等［11］通過大黃附子湯對重癥胰腺炎小鼠的腹腔巨噬細胞JAK2/STAT3信號通路的作用觀察中發(fā)現(xiàn)，大黃附子湯可顯著下調(diào)SAP小鼠TNF-α、IL-6及IL-1β等炎癥因子的過度釋放，清除已產(chǎn)生的炎癥細胞因子，緩解SAP小鼠胰腺組織的損傷，起到保護SAP小鼠的作用。騫秀芳等［12］發(fā)現(xiàn)虎杖的提取物白藜蘆醇可有效降低SAP大鼠血清中TNF-α、IL-1及IL-6的水平，阻止SAP病變的發(fā)展。白云等［13］通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應用燈盞花素組與單純西藥治療組相比，可明顯改善癥狀，并能有效降低血漿炎性細胞因子水平，縮短住院時間。由此可見，中醫(yī)藥可有效抑制急性胰腺炎中NF-κB的活化，進而抑制細胞因子的過度釋放，降低TNF-α、IL-1等炎癥因子的含量，預防并發(fā)癥的產(chǎn)生，從而在急性胰腺炎中發(fā)揮療效，達到治療AP的作用。

2 降低TXA2、PGI2水平，改善微循環(huán)

近年研究表明，胰腺微循環(huán)障礙也是導致急性胰腺炎發(fā)生的一個主要發(fā)病機制，并且作為急性胰腺炎發(fā)病的始動因素，貫穿于急性胰腺炎發(fā)病全程［14］。臨床觀察顯示重癥急性胰腺炎患者初期血清TXA2、PGI2及TXA2/PGI2即明顯升高，血液黏度增加及血液流變學異常［15］。研究發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎發(fā)病過程中COX-2表達明顯增加，可能與NF-κB/iNOS-COM-2信號通路有關，急性胰腺炎過程中釋放的大量細胞因子，不僅可導致炎癥介質(zhì)的瀑布樣級聯(lián)反應，還可使內(nèi)源性NO濃度過度增加，迅速激活iNOS和COX-2，促使 PGE2、PGF2、PGI2、TXA2 等前炎癥因子的大量釋放，導致ET/NO、TXA2/PGI2平衡被打破，最終造成微循環(huán)障礙，胰腺組織灌注不足，加快炎癥進程［16］?，F(xiàn)代實驗研究證明，中藥尤其是活血化瘀類藥物能明顯降低血清中TXA2、PGI2水平，有效改善胰腺組織的微循環(huán)。鄭俊全［17］通過對加用血府逐瘀湯組與單純西藥組進行比較發(fā)現(xiàn)，2組患者的 TNF-α、IL-1β、ET、TXA2較治療前均有顯著降低，且加用血府逐瘀湯組指標明顯低于單純西藥組，差異具有統(tǒng)計學意義，從而得出結論血府逐瘀湯能有效降低 TNF-α、IL-1β、ET、TXA2含量，改善AP微循環(huán)障礙。鄧文宏等［18］通過整理總結近年相關文獻，對生長抑素聯(lián)合復方丹參注射液治療急性胰腺炎療效進行系統(tǒng)評價，得出結論治療急性胰腺炎時采用生長抑素聯(lián)合應用復方丹參注射液較單純應用生長抑素療效更好，安全性更高。王帥［19］在通下活血湯治療急性胰腺炎的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應用通下活血湯能明顯降低纖維蛋白原、D-二聚體、D-乳酸及內(nèi)毒素含量，改善AP癥狀，縮短住院時間，減少并發(fā)癥的發(fā)生，且與單純西藥組相比，聯(lián)合應用通下活血湯組效果明顯優(yōu)于單純西藥組。并且分別檢測了2組用藥后第3天及第14天的指標變化，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應用通下活血湯組患者各指標恢復幅度優(yōu)于單純西藥組，差異具有統(tǒng)計學意義。因此中藥可明顯降低纖維蛋白原、D-二聚體、D-乳酸、ET、TXA2 含量，恢復TXA2/PGI2平衡，改善胰腺組織微循環(huán)。但對微循環(huán)障礙中相關信號通路的作用機制及中藥在急性胰腺炎微循環(huán)障礙中的作用靶點尚不完全清楚，仍需不斷大量動物實驗及基礎研究進行揭示。

3 提高氧化物歧化酶活力，降低丙二醛含量

氧自由基（OFRs）一直是國內(nèi)外研究的重點，可導致多種疾病的發(fā)生，其中研究顯示氧自由基與急性胰腺炎發(fā)病密切相關。王艷紅［20］在抗氧化劑α-硫辛酸對大鼠急性胰腺炎的治療作用研究中發(fā)現(xiàn)，急性胰腺炎大鼠胰腺組織丙二醛（MDA）含量明顯增高，并且隨著胰腺損傷的不斷加重，MDA的表達也呈明顯的增高趨勢;氧化物歧化酶（SOD）活力顯著降低。氧自由基可與細胞因子協(xié)同作用，通過對補體刺激，破壞內(nèi)皮細胞的完整性，使毛細血管的通透性增加，加重微循環(huán)障礙及炎癥介質(zhì)的瀑布樣級聯(lián)反應［21-22］。因此丙二醛（MDA）及氧化物歧化酶（SOD）含量可以間接反映急性胰腺炎中胰腺組織損傷情況，預測急性胰腺炎的預后及嚴重程度。王宏志等［23］通過對丹參提取物丹參多酚酸研究發(fā)現(xiàn)，在西藥常規(guī)治療的基礎上加用丹參多酚酸注射液，可顯著降低MDA水平，提高血清SOD水平，對急性胰腺炎有明顯的治療作用，治療效果優(yōu)于單純西藥組。王曉瑜等［24］在大承氣湯對急性胰腺炎患者SOD水平影響的研究中發(fā)現(xiàn)，大承氣湯能明顯改善急性胰腺炎患者腸麻痹癥狀，減輕患者痛苦，縮短住院時間，并能提高血清SOD水平，減輕氧自由基對胰腺及胰腺外器官的損害。楊錦涼［25］通過中藥提取物血必凈對急性胰腺炎作用研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應用血必凈組與單純西藥組相比，急性胰腺炎患者血清MDA水平下降幅度更顯著，由此SOD水平上升幅度明顯，兩者差異具有統(tǒng)計學意義，得出結論聯(lián)合應用中藥提取物血必凈可明顯提高機體對氧自由基的清除能力，縮短患者病程。因此中藥能通過顯著降低MDA水平，提高SOD活力，發(fā)揮其在急性胰腺炎中的治療作用。

4 保護胰腺腺泡細胞，抑制胰酶分泌

胰酶自身消化學說是急性胰腺炎最基本的發(fā)病機制。機體在缺氧、膽汁過度分泌等病理情況下，引起胰腺腺泡細胞內(nèi)鈣超載、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激及線粒體損傷，使胰腺腺泡細胞受損，大量胰酶從腺泡細胞中釋放，導致胰腺的自身消化，進而發(fā)展為急性胰腺炎［26］。因此臨床上血尿淀粉酶的含量作為診斷急性胰腺炎重要依據(jù)。張書劍等［27］通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，利膽清胰湯可顯著降低急性胰腺炎患者血清中血尿淀粉酶含量，加快血尿淀粉酶的恢復，明顯改善腹痛、腹脹癥狀，從而減少患者痛苦，縮短患者病程。吳麗等［28］通過探討大黃及大黃蒽醌類有效成分對胰腺腺泡細胞損傷的保護作用中發(fā)現(xiàn)，大黃含藥血清及大黃蒽醌類有效成分能顯著減少大鼠胰腺腺泡細胞中胰蛋白酶及脂肪酶的釋放，降低培養(yǎng)液中淀粉酶含量，且隨著劑量的增加，抑制作用加強，推測大黃及大黃蒽醌類有效成分可能通過影響胰腺腺泡細胞中線粒體的作用，而起到抑制胰酶合成分泌，保護腺泡細胞的作用。

綜上所述，中藥可抑制炎癥細胞因子釋放、改善微循環(huán)、清除氧自由基及抑制胰酶分泌，可從急性胰腺炎發(fā)病的不同角度發(fā)揮治療作用。隨著對急性胰腺炎發(fā)病機制不斷研究，中醫(yī)藥會在治療及預防急性胰腺炎中發(fā)揮越來越重要的作用。但同時也應注意到中藥治療急性胰腺炎的療效機制及有效成分尚未被完全揭示，今后仍需大量基礎實驗及臨床研究進行探索，揭示其在急性胰腺炎治療中的作用機制及有效成分。

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Traditional Chinese medicine in treatment of acute pancreatitis

LIU Dongyi1，LEI Limin2*，LIAO Zhaohai1，XU Zhan1，F(xiàn)U Dalin1
（1.Guangxi University of Traditional Chinese Medicine，Nanning 530001，China;2.Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Traditional Chinese Medicine，Nanning 530011，China）

With the development of the pathogenesis of acute pancreatitis，it has a relationship with excessive release of cytokines，microcirculation dysfunction，oxygen free radical damage，pancreatic enzyme secretion，etc，thus they together cause acute pancreatitic organ damage and related complications.Based on the review of related literature in recent years，to brief the role of TCM in acute pancreatitis reveal that the TCM can inhibit cytokines release，improving microcirculation，removing oxygen free radicals，inhibiting the pancreatic enzyme secretion and protecting the damaged organs and then realize the role of it in the acute pancreatitis which is multi-targeted and multiple-linked.The TCM can remarkably improve the clinic efficacy，reduce complications，shorten the course，improve the cure rate.

acute pancreatitis/traditional Chinese medicine therapy;excessive release of cytokines;microcirculation

R256.49

A

2095－6258（2015）04－0877－04

10.13463/j.cnki.cczyy.2015.04.081

國家自然科學基金資助項目“安胰顆粒對重癥胰腺炎大鼠NF-κB活化的影響”（81060325）。

劉冬一（1987－），男，碩士研究生，主要從事中西醫(yī)結合消化系統(tǒng)疾病的診治及基礎研究。

雷力民，電子信箱－leilimin2012@126.com

2014－12－27）