影響肝癌血管生成的相關(guān)信號通路

陳啟亮，唐東昕，龍奉璽

（貴陽中醫(yī)學(xué)院，貴陽 550002）

影響肝癌血管生成的相關(guān)信號通路

陳啟亮，唐東昕，龍奉璽*

（貴陽中醫(yī)學(xué)院，貴陽 550002）

肝癌發(fā)生是一個多因素參與，多途徑形成的復(fù)雜病理發(fā)展過程。腫瘤血管靶向治療一直是醫(yī)學(xué)研究的前沿?zé)狳c課題，研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子、血小板衍生長因子、血管生成素、成纖維細胞生長因子、DSL、肝細胞生長因子、磷脂酰肌醇3-激酶、轉(zhuǎn)化生成因子-β、凋亡抑制蛋白因子、Wnt等信號通路參與了肝癌的形成，肝癌血管生成信號通路的研究為肝癌的治療帶來新的途徑和希望。

肝癌;血管生成;信號通路;生長因子

肝癌是消化系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤之一，在全球范圍內(nèi)男性發(fā)病率位居第5位，女性發(fā)病率位居第7位，而其病死率男性排名第2位，女性排名第6位，其5年生存率只有7%［1-2］。血管生成在肝癌的進展過程中具有重要作用，1971年Folkman［3］首次提出了腫瘤血管生成的概念，認為腫瘤的生長、增殖均與血管生成密切相關(guān)。關(guān)于肝癌血管生成信號通路及其相應(yīng)藥物的研究隨之迅速發(fā)展。目前發(fā)現(xiàn)了血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體（VEGFR）等一系列的信號通路，現(xiàn)就近年來肝癌的血管生成信號通路的研究進展作一綜述。

1 VEGF/VEGFR

目前VEGF是公認已發(fā)現(xiàn)最主要的肝癌血管生長因子之一，在肝癌新生血管形成及腫瘤生長和轉(zhuǎn)移過程中起重要作用。VEGF是一種多樣生物功能的糖蛋白，能高度特異性地增強血管內(nèi)皮細胞和淋巴管內(nèi)皮細胞的有絲分裂［4］。VEGF通過與 VEGFR結(jié)合，活化下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，釋放各種生長因子和細胞因子，促進腫瘤周圍新生內(nèi)皮細胞的遷移、增殖、生存，同時蛋白水解酶、間質(zhì)膠原酶等過度表達來降解基底膜和基質(zhì)，從而誘導(dǎo)成纖維細胞分泌細胞外基質(zhì)，最終形成新的肝癌血管［5］。已發(fā)現(xiàn) VEGF有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 和胎盤生長因子（PIGF），VEGFR包含 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。其中VEGF-A可以增強血管通透性因子，增加腫瘤血管滲漏和水腫;VEGFR-2直接參與血管生成，介導(dǎo)內(nèi)皮細胞的生長和滲透，所以VEGF-A/VEGFR-2是控制血管生成的關(guān)鍵途徑［6］。

2 PDGF/PDGFR

血小板衍生長因子（PDGF）是由多種細胞分泌的一種細胞因子，以自分泌或旁分泌的方式作用于組織細胞。已知PDGF家族包括PDGF-A、PDGF-B、PDGFC及PDGF-D，與PDGF結(jié)合的受體（PDGFR）有PDGFR-α和PDGFR-β兩個亞型。PDGF與PDGFR結(jié)合形成二聚體后，在細胞內(nèi)的酪氨酸殘基位點發(fā)生自身磷酸化，并激活一系列下游信號通路。PDGF-α與器官發(fā)育有關(guān)，而且通過募集表達VEGF的成纖維細胞，間接在腫瘤的血管生成中發(fā)揮作用［7］。PDGFR-β表達于周細胞，在內(nèi)皮細胞不表達，所以該通路促進腫瘤生長的機制是通過募集周細胞使腫瘤血管成熟，研究發(fā)現(xiàn)PDGF-D及其受體PDGFR-β在HCC組織中高表達，其表達率顯著高于癌旁肝組織和正常肝組織［8］。

3 Ang/Tie

血管生成素（Ang）在機體和腫瘤血管生成中發(fā)揮著重要的作用，目前已發(fā)現(xiàn)Ang-1、Ang-2、Ang-3及Ang-4四種配體，其中Ang-1、Ang-2兩個配體和其共同的受體Tie-2與血管生成密切相關(guān)，尤其是Ang-2特異表達于腫瘤組織的血管重建區(qū)，參與腫瘤血管的新生，并影響腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移［9］。其中Ang-1主要是維持血管穩(wěn)定和成熟，并且與Ang-2競爭結(jié)合Tie-2［10］。研究表明，Tie-2不僅表達在血管內(nèi)皮細胞上，而且還表達在肝癌組織中的血管平滑肌細胞上，提示肝癌組織中，通過Ang-2和Tie-2信號傳導(dǎo)通路，促進血管內(nèi)皮細胞及平滑肌細胞增生、塑型及毛細血管出芽，形成新的血管［11］。

4 FGF/FGFR

成纖維細胞生長因子（FGF）是由垂體和下丘腦分泌的多肽，能促進成纖維細胞有絲分裂、中胚層細胞的生長，還可刺激血管形成，在創(chuàng)傷愈合及肢體再生中發(fā)揮作用。堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）對內(nèi)皮細胞有趨化性，可以刺激內(nèi)皮細胞的移動、分裂、增殖，同時也刺激內(nèi)皮細胞釋放基底膜降解酶，促進新血管形成，使內(nèi)皮細胞向細胞間質(zhì)侵入。bFGF與VEGF是具有協(xié)同作用的，而且可以刺激VEGF的高表達。有研究表明，F(xiàn)GF能與VEGF協(xié)同促進肝癌血管的形成和腫瘤惡化，F(xiàn)GF阻斷劑對VEGF受體調(diào)節(jié)因子有抑制作用［12］。吳維等［13］在體外培養(yǎng)的條件下，通過使用健康人體外周血進行實驗得出，外周血單個核細胞在血管內(nèi)皮細胞生長因子和堿性成纖維細胞生長因子體外聯(lián)合誘導(dǎo)下，可分化為血管內(nèi)皮細胞。

5 DSL/Notch

Notch基因編碼一種膜蛋白受體，由Notch受體、Notch配體（DSL蛋白）及細胞內(nèi)效應(yīng)器分子（CSLDNA結(jié)合蛋白）三部分組成。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有4種Notch受體及5種 Notch配體。DLL4和 Jaggedl是Notch信號的兩個重要配體，最近的研究表明，腫瘤血管形成被DLL4和Jaggedl嚴格調(diào)控。多種腫瘤模型研究發(fā)現(xiàn)，阻斷DLL4/Notch信號產(chǎn)生了大量的無功能血管，導(dǎo)致腫瘤組織局部缺氧和血流灌注減少，從而抑制了腫瘤生長［14］。然而上調(diào)的DLL4會與鄰近細胞的Notch配體結(jié)合，從而負反饋調(diào)節(jié)VEGFR-2的表達［15］。程銳等［16］發(fā)現(xiàn) Notch4基因與肝細胞癌中血管生成擬態(tài)（VM）的形成存在明顯的正相關(guān)，可能成為肝細胞癌抗血管生成治療的新靶點。

6 HGF/C-met

肝細胞生長因子（HGF）是一種肝細胞特有的血小板衍生促有絲分裂劑，酪氨酸激酶受體C-met的配體，該信號通路能誘導(dǎo)細胞增殖、分散、遷移、器官形態(tài)形成及血管產(chǎn)生等一系列生物效應(yīng)，這對組織修復(fù)和胚胎發(fā)育起著重要作用。該通路在腫瘤中可以影響腫瘤細胞間的黏附，促進腫瘤細胞的遷移，促進細胞外基質(zhì)降解和細胞增殖，HGF經(jīng)自分泌或旁分泌與C-met相互作用激活酪氨酸激酶，直接刺激內(nèi)皮細胞的增殖、遷移并形成血管樣結(jié)構(gòu)［17］。

7 PI3K/Akt

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是細胞內(nèi)重要的信號傳導(dǎo)分子，參與調(diào)節(jié)細胞的增殖、凋亡與分化等生理過程。Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，約由480個氨基酸殘基組成，與蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）高度同源，是PI3K的主要下游效應(yīng)分子之一。有研究表明，通過 PI3K/Akt信號通路激活激酶p70S6K1和HDM2可以調(diào)控VEGF和缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）的表達［18］。實驗證明，Akt介導(dǎo)的下游底物girdin的磷酸化，可以促進VEGF介導(dǎo)的內(nèi)皮細胞的遷移和血管的形成［19］。

8 TGF-β/Smad

轉(zhuǎn)化生成因子-β（TGF-β）是屬于一組新近發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)細胞生長和分化的TGF-β超家族，Smads家族蛋白在TGF-β信號從細胞表面受體傳導(dǎo)至細胞核的過程中起到關(guān)鍵性作用。TGF-β/Smad信號傳導(dǎo)通路是TGF-β信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)肝星狀細胞（HSC）活化、促進細胞外基質(zhì)（ECM）生成的主要途徑［20］。TGF-β信號通路能直接誘導(dǎo)一些關(guān)鍵的血管生成介質(zhì)和金屬蛋白酶（EMT）表達升高，Alk1作為TGF-β的Ⅰ型受體，與配體結(jié)合后，使得Smad1/5/8磷酸化，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞增殖和遷移，參與新生血管形成［21］。TGF-β誘導(dǎo)產(chǎn)生的結(jié)締組織生長因子（CTGF）也可加速腫瘤微環(huán)境中血管生成［22］。

9 XAF1/XIAP

XIAP作為凋亡抑制蛋白因子（IAP）家族中一員，在惡性腫瘤中呈高水平表達，XIAP相關(guān)因子1（XAF1）被發(fā)現(xiàn)是可以拮抗XIAP抗凋亡作用的蛋白，XAF1對XIAP蛋白因子的拮抗作用使其可能成為一個新的、潛在的腫瘤抑制因子［23］。有研究表明XAF1與腺病毒Ad/F35結(jié)合，Ad5/F35-XAF1能抑制肝癌血管生成與VEGF表達［24］。

10 Wnt/β—catenin

Wnt/β—catenin信號通路可以促進新生血管內(nèi)皮細胞（EC）的增殖，能明顯上調(diào)VEGF的表達，間接降解細胞外基質(zhì)（ECM）中的成分和血管基膜，還能夠激活多種細胞因子、趨化因子、生長因子，并且這些蛋白酶降解ECM產(chǎn)生的水解片段也能夠調(diào)節(jié)腫瘤血管生成［25］。

11 結(jié)語

肝癌發(fā)生是一個多因素參與，多途徑形成的復(fù)雜病理發(fā)展過程。腫瘤血管生成的概念被提出以來，探討腫瘤血管靶向治療一直是醫(yī)學(xué)研究的前沿?zé)狳c課題。經(jīng)過幾十年研究發(fā)現(xiàn)，許多信號通路參與了肝癌的形成，肝癌血管生成信號通路的研究為肝癌的治療帶來新的途徑和希望，并相繼研發(fā)了多種具有靶向性的藥物，目前需要根據(jù)治療過程中出現(xiàn)的新問題，不斷進行深入研究與驗證，為肝癌患者帶來福音。

:

［1］JEMAL A，BRAY F，CENTER M M，et al.Global cancer statistics［J］.CA-A Cancer Journal for Clinicians，2011，61（2）:69-90.

［2］BOSCH F X，RIBES J，D AZ M，et al.Primary liver cancer:worldwide incidence and trends［J］.Gastroenterology，2004，127（5 Suppl 1）:S5-S16.

［3］FOLKMAN J.Tumor angiogenesis:Therapeutic implications［J］.New England Journal of Medicine，1971，285（21）:1182-1186.

［4］FERRARA N，HENZEL W J.Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells.1989［J］.Biochemical and Biophysical Research Communications，2012，425（3）:540-547.

［5］ZHU A X，DUDA Dan-g，SAHANI D V，et al.HCC and angiogenesis:possible targets and future directions［J］.Nature Reviews Clinical Oncology，2011，8（5）:292-301.

［6］COLLET G，LAMERANT-FAYEL N，TERTIL M，et al.Hypoxiaregulated overexpression of soluble VEGFR2 controls angiogenesis and inhibits tumor growth［J］.Molecular Cancer Therapeutics，2014，13（1）:165-178.

［7］DONG Jianying，GRUNSTEIN J，TEJADA M，et al.VEGF-null cells require PDGFR alpha signaling-mediated stromal fibroblast recruitment for tumorigenesis［J］.The EMBO Journal，2004，23（14）:2800-2810.

［8］鄭紀虎，李莉華，宋明旭，等.血小板衍生生長因子-D在肝細胞肝癌中的表達及其臨床意義［J］.腫瘤防治研究，2010，37（2）:181-184.

［9］TSUTSUI S，INOUE H，YASUDA K，et al.Angiopoietin 2 expression in invasive ductal carcinoma of the breast:its relationship to the VEGF expression and microvessel density［J］.Breast Cancer Research and Treatment，2006，98（3）:261-266.

［10］BENEST A V，KRUSE K，SAVANT S，et al.Angiopoietin-2 is critical for Cytokine-Induced vascular leakage［J］.PLOS One，2013，8（8）:e70459.

［11］何勝利，高勇，劉道永，等.Ang-1、Ang-2和Tie-2表達與肝癌血管生成的關(guān)系［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2009，14（5）:439-442.

［12］FINN R S.Development of molecularly targeted therapies in hepatocellular carcinoma:where do we go now?［J］.Clinical Cancer Research:an Official Journal of the American Association for Cancer Research，2010，16（2）:390-397.

［13］吳維，胡何節(jié)，鄧福生，等.血管內(nèi)皮細胞生長因子和堿性成纖維細胞生長因子體外聯(lián)合誘導(dǎo)外周血單個核細胞定向分化為血管內(nèi)皮細胞［J］.中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2007，11（11）:2094-2097.

［14］LIU Zhaoguo，F(xiàn)AN Fangtian，WANG Aiyun，et al.Dll4-Notch signaling in regulation of tumor angiogenesis［J］.Journal of Cancer Research and Clinical Oncology，2014，140（4）:525-536.

［15］胡明明，胡瑛，李寶蘭.腫瘤中血管生成信號通路相關(guān)藥物臨床轉(zhuǎn)化研究現(xiàn)狀［J］.中國腫瘤生物治療雜志，2014，21（1）:86-94.

［16］程銳，柯坤，蔡欣然，等.NOTCH4基因表達對肝細胞癌血管生成擬態(tài)形成的影響［J］.臨床肝膽病雜志，2015，31（2）:244-247.

［17］樓興法，楊波.HGF/c-Met信號通路與腫瘤的關(guān)系及相關(guān)抗腫瘤藥物的研究［J］.藥學(xué)進展，2007，31（11）:486-491.

［18］SKINNER H D，ZHENG J Z，F(xiàn)ANG Jing，et al.Vascular endothelial growth factor transcriptional activation is mediated by hypoxia-inducible factor 1alpha，HDM2，and p70S6K1 in response to phosphatidylinositol 3-kinase/AKT signaling［J］.The Journal of Biological Chemistry，2004，279（44）:45643-45651.

［19］KITAMURA T，ASAI Naoya，ENOMOTO A，et al.Regulation of VEGF-mediated angiogenesis by the Akt/PKB substrate Girdin［J］.Nature Cell Biology，2008，10（3）:329-337.

［20］付玲珠，鄭婷，張永生.TGF-β/Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與肝纖維化研究進展［J］.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2014，19（10）:1189-1195.

［21］MITCHELL D，POBRE E G，MULIVOR A W，et al.ALK1-Fc inhibits multiple mediatrs of angiogenesis and suppresses tumor growth［J］.Molecular Cancer Therapeutics，2010，9（2）:379-388.

［22］郭曉川，張婷婷，蘇丹，等.抗腫瘤血管生成藥物及血管生成相關(guān)因子的研究進展［J］.腫瘤防治研究，2013，40（10）:1001-1006.

［23］史冬梅，涂水平，馬天樂，等.XAF1簡介及其與腫瘤關(guān)系的研究現(xiàn)狀［J］.國際消病雜志，2006，26（2）:130-132.

［24］ZHU Liming，SHI Dongmei，DAI Qiang，et al.Tumor suppressor XAF1 induces apoptosis，inhibits angiogenesis and inhibits tumor growth in hepatocellular carcinoma［J］.Oncotarget，2014，5（14）:5403-5415.

［25］鄭艷，賀松其，陳旭獅，等.Wnt/β-catenin信號通路在腫瘤血管生成中的作用［J］.醫(yī)學(xué)研究雜志，2014，43（10）:5-8.

Influencing signaling pathways of liver cancer angiogenesis

CHEN Qiliang，TANG Dongxin，LONG Fengxi*
（Guiyang College of TCM，Guiyang 550002，China）

Liver cancer is a complex pathological process with many factors involved and multi way formed.Tumor vascular targeting therapy has been the forefront and hot topic in medical research.Study found that Vascular endothelial growth factor（VEGF），Platelet-derived growth factor（PDGF），Angiogenin，F(xiàn)ibroblast growth factor（FGF），DSL，Hepatocyte growth factor（HGF），Phosphatidylinositol 3-kinase（PI3K），Transforming growth factor β，Apoptosis protein factor and Wnt signal pathway is involved in the formation of liver cancer.Liver cancer angiogenesis research of signaling pathways bring new ways and hope for the treatment of liver cancer.

liver cancer;angiogenesis;signal pathway;growth factor

R256.4

A

2095－6258（2015）04－0844－04

10.13463/j.cnki.cczyy.2015.04.070

國家自然科學(xué)基金地區(qū)科學(xué)基金項目（8140691）;貴州省科技基金項目（黔科合J字［2010］2270號）。

陳啟亮（1990－），男，碩士研究生，主要從事中醫(yī)及民族醫(yī)藥的文獻整理及理論挖掘。

龍奉璽，副教授，博士，電話－13985431412，電子信箱－39854265@qq.com

2015－03－06）