腦部血管周圍間隙擴大及其相關(guān)疾病研究進展

張曉玲，李詠梅

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，重慶 400016

腦部血管周圍間隙由德國病理學(xué)家Rudolf Virchow及法國生物學(xué)及組織學(xué)家Charles Philippe Robin最早描述，后來命名為Virchow-Robin Spaces(VRS)。在一些情況下，VRS會擴大，一般在MRI檢查或尸檢時發(fā)現(xiàn)。盡管目前關(guān)于VRS的研究已經(jīng)取得了很大進步，但與顱內(nèi)其他影像特征相比，VRS易被忽略。MRI的 優(yōu)點在于能夠無創(chuàng)顯示這一解剖結(jié)構(gòu)，并且隨著MRI的發(fā)展和人們對VRS在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中作用的認(rèn)識，VRS逐漸成為研究的焦點。本文綜述VRS的病理機制、影像表現(xiàn)及其與部分神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系的研究進展。

1 VRS的解剖學(xué)基礎(chǔ)、生理功能及影像病理基礎(chǔ)

1.1 VRS的解剖學(xué)基礎(chǔ)及分類

VRS的解剖學(xué)基礎(chǔ)尚未闡明，但目前普遍接受的觀點是：VRS是軟腦膜細(xì)胞與腦內(nèi)血管間圍成的將腦實質(zhì)與腦血管分開的一個潛在性腔隙。大腦皮層和基底節(jié)區(qū)動脈周圍有兩層軟腦膜細(xì)胞，將VRS與蛛網(wǎng)膜下腔隔開，使得VRS與蛛網(wǎng)膜下腔間接相通，而基底節(jié)區(qū)靜脈周圍只有一層軟腦膜細(xì)胞[1-2]，此處的VRS與蛛網(wǎng)膜下腔直接相通。He等[3]通過向小鼠蛛網(wǎng)膜下腔注入熒光標(biāo)記物使VRS染色表明VRS與蛛網(wǎng)膜下腔之間互相溝通。Marin等[4]的研究證明，大腦白質(zhì)與灰質(zhì)之間的組織液流通是通過VRS實現(xiàn)的。Suzan等[5]報道了雙側(cè)基底節(jié)區(qū)蛛網(wǎng)膜下腔出血患者在VRS中也能觀察到血液信號，說明蛛網(wǎng)膜下腔與VRS間存在間接的溝通。

按照發(fā)生部位，可將VRS分為3型：Ⅰ型，隨著豆紋動脈走行經(jīng)前穿質(zhì)進入基底節(jié)，稱基底節(jié)型，此型最常見；Ⅱ型，隨著髓質(zhì)動脈走行進入大腦半球白質(zhì)并延續(xù)至皮層下白質(zhì)，稱大腦半球型，顯著的大腦半球型VRS與年齡相關(guān)，是反映腦老化的標(biāo)志，Gunther等[6]報道了1例典型的大腦半球型VRS；Ⅲ型，隨著大腦后動脈的穿通支走行進入中腦，稱中腦型。在中腦下部，腦橋中腦交界處的VRS沿著丘腦動脈和副丘腦動脈的穿通支走行。也有報道單發(fā)擴大的VRS主要累及單側(cè)的大腦半球白質(zhì)[7]。按照形態(tài)，可將VRS分為4型：(1)單發(fā)囊型，呈孤立類圓形囊狀；(2)局部簇集型，呈多發(fā)條狀、線狀；(3)單側(cè)為主的密集囊型；(4)蜘蛛網(wǎng)型。以前兩種類型居多。

1.2 VRS的生理功能及影像病理基礎(chǔ)

(1)VRS可參與腦內(nèi)局部免疫調(diào)節(jié)。Rob等[8]的研究提示，腦小血管疾病中，炎癥反應(yīng)使血腦屏障通透性增加，內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子和單核巨噬細(xì)胞活化，蝶呤、血清可溶性細(xì)胞粘附分子－1及可溶性血管粘附分子－1積聚于VRS中，參與局部免疫調(diào)節(jié)。(2)VRS可作為反映腦內(nèi)小血管疾病炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度的標(biāo)志。(3)VRS在腦內(nèi)代謝、淋巴引流、物質(zhì)清除及物質(zhì)轉(zhuǎn)運中發(fā)揮作用。汪明歡等[9]運用雙光子成像技術(shù)顯示，VRS在腦內(nèi)淋巴液引流中發(fā)揮作用。有研究發(fā)現(xiàn)β-淀粉樣蛋白可沉積于VRS中，提示VRS可能在腦內(nèi)大分子蛋白物質(zhì)清除中發(fā)揮重要的作用[10]。Reiter 等[11]的研究認(rèn)為腦內(nèi)松果體產(chǎn)生的褪黑素通過VRS由蛛網(wǎng)膜下腔進入腦實質(zhì)，說明VRS亦在腦內(nèi)小分子物質(zhì)轉(zhuǎn)運中發(fā)揮作用。(4)VRS還可作為判斷疾病預(yù)后的標(biāo)志[12]。Shyamal等[13]研究了主要位于基底節(jié)區(qū)豆紋動脈、皮層下髓質(zhì)動脈以及黑質(zhì)區(qū)域的VRS，發(fā)現(xiàn)其可以誘導(dǎo)神經(jīng)突觸改變，從而降低左旋多巴治療帕金森病的有效性，這表明VRS可間接影響帕金森病的治療效果及預(yù)后。(5)VRS還可能與老年人群的認(rèn)知功能改變相關(guān)，MacLullich等[14]分析基底節(jié)、半卵圓中心及海馬區(qū)域的VRS與認(rèn)知功能的相關(guān)性，結(jié)果顯示該區(qū)域擴大的VRS與老年男性的認(rèn)知功能減退相關(guān)。此外，VRS還可能是疾病擴散及腫瘤轉(zhuǎn)移的通路。Maria等[15]建立的恒河猴多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)模型證明MS的白質(zhì)損害可通過VRS向外蔓延。Marcelo等[16]報道了1例24歲男性患者的隱球菌腦膜炎，感染可沿著VRS擴散，最終在側(cè)腦室旁白質(zhì)、基底節(jié)、乳頭體、中腦及腦干、齒狀核形成泡沫樣VRS，通過觀察VRS可以達到對該病的影像學(xué)診斷。

2 VRS的影像表現(xiàn)特征及鑒別診斷

2.1 VRS的影像表現(xiàn)特征

MRI是檢測VRS的主要手段，其檢出與磁場強度、空間分辨率、掃描序列、序列參數(shù)及后處理等密切相關(guān)。目前常用序列為：T1WI、T2WI、T2WI-FLAIR、DWI及3D-T1WI序列，也可通過對比增強顯示，在擴大的間隙內(nèi)看到細(xì)小血管。VRS只有擴大到一定程度(＞0.66 mm)才能顯示，目前最有效的分辨VRS的序列是T2WI，因為在該序列上VRS表現(xiàn)為高信號。FLAIR序列可以抑制 腦脊液信號，因此，常用來鑒別直徑大于2 mm的低信號病灶，但對于直徑＜2 mm或狹長的病灶則作用不大。3D-T1WI序列是薄層掃描，可以三維多方位重建，顯示更多更小的VRS。有學(xué)者認(rèn)為，T1WI在鑒別VRS時亦不可或缺，Groeschel等[17]的研究表明冠狀位T1WI對VRS顯示更佳。劉新峰等[18]的研究表明，由于磁化傳遞成像對微小病理變化具有更高的敏感性，因此，它可作為檢測腦內(nèi)較小VRS的一種方式，為部分神經(jīng)系統(tǒng)疾病的早期診斷提供幫助。VRS信號強度與腦脊液相似，但稍低于腦脊液，DWI上呈低信號，ADC圖上為高信號，其走行與穿通動脈一致，呈圓形、卵圓形、線狀、短線狀或管狀(由于部位和切面不同)。半卵圓中心、皮層下白質(zhì)及深部白質(zhì)區(qū)域VRS多為線形，顳葉及島葉白質(zhì)內(nèi)呈短線狀。VRS通常雙側(cè)對稱，邊界光滑清楚，無占位效應(yīng)，無強化。在進行MRI檢查時，通常認(rèn)為體素越小，越利于VRS的檢出，隨著MRI檢查設(shè)備的發(fā)展，高場強MRI(如3.0 T或7.0 T)更加提高了VRS的檢出率。目前關(guān)于判斷VRS擴大的標(biāo)準(zhǔn)仍存在爭議，普遍接受的直徑是＜3 mm，也有研究者將5 mm作為分界點，直徑＞15 mm的VRS，通常稱為瘤樣VRS[19]。關(guān)于VRS的分級還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，需要進一步研究。由于各研究中關(guān)于VRS的大小、名稱、形態(tài)、信號、部位以及發(fā)生率的報道不一致，影響了VRS的定義及鑒別，也降低了重復(fù)研究的可能性。因此，亟需一個統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)去規(guī)范VRS的研究，同時結(jié)合多種MRI掃描序列、圖像后處理技術(shù)、三維多平面重建、影像表現(xiàn)特征去進一步研究VRS。

2.2 VRS的鑒別診斷

2.2.1 腔隙性腦梗死(lacunarinfarction，LI)

盡管根據(jù)MRI表現(xiàn)很難將VRS與無癥狀性腔梗灶鑒別開來，但是結(jié)合病灶分布、大小及形狀仍可鑒別。LI早期MRI表現(xiàn)為T2WI-FLAIR高信號，病程超過1個月者T2WI-FLAIR病灶中心信號減低，而病灶周圍由于反應(yīng)性膠質(zhì)增生仍呈高信號，這可用于鑒別LI和VRS。有時也可根據(jù)病灶的大小來鑒別，通常認(rèn)為直徑大于5 mm的病灶為腔梗灶，小于3 mm的病灶為VRS，但是病灶大小不能單獨作為鑒別二者的標(biāo)準(zhǔn)，還需結(jié)合其他影像表現(xiàn)[20]。對直徑＞5 mm難以鑒別的病灶可以進行3D-T1WI序列掃描，通過多平面重建鑒別。在腦白質(zhì)疏松癥晚期，VRS沿著腦白質(zhì)損害區(qū)域分布，影像表現(xiàn)類似于腔梗灶，難以鑒別[21]。很少有研究根據(jù)病灶是否對稱來鑒別二者，可以在以后的研究中加入。

2.2.2 囊性腦腫瘤

較大的VRS能引起占位效應(yīng)，極易誤診為囊性腦腫瘤。有研究[22]發(fā)現(xiàn)帕金森病患者額頂葉及枕葉皮層下白質(zhì)、側(cè)腦室周圍白質(zhì)發(fā)現(xiàn)多發(fā)囊性擴大的VRS，引起占位效應(yīng)，與顱內(nèi)囊性腦腫瘤鑒別困難，需結(jié)合病理結(jié)果鑒別。囊性腦腫瘤常含有實性成分，在T2WI-FLAIR 序列呈高或等信號，而VRS通常與腦脊液信號一致。結(jié)合病灶的大小、形狀、部位等，使用3D-T1WI序列對病灶進行三維重建，也有利于鑒別。

2.2.3 神經(jīng)上皮囊腫

大腦半球腦實質(zhì)內(nèi)非腫瘤性囊腫性病變，罕見，主要見于大腦半球腦白質(zhì)，T1WI及DWI信號稍高于腦脊液，由于囊腫周圍可有膠樣變，在DWI或T2WI-FLAIR周圍可見薄的高信號帶，另外VRS多雙側(cè)對稱，以此可與VRS鑒別。

3 VRS擴大原因與相關(guān)臨床表現(xiàn)

3.1 VRS擴大的原因

VRS擴大的原因尚未闡明，目前主要的觀點是：(1)腦內(nèi)血管炎癥或其他原因引起血管壁通透性增高，使組織間液進入VRS引起擴大；(2)沿血管走行分布的VRS纖維化和閉塞，使組織間液積聚于VRS引起擴大；(3)腦實質(zhì)萎縮產(chǎn)生所謂的“拉空效應(yīng)”，使VRS相對擴大，這可能與老年人的VRS擴大有關(guān)；(4)可能與先天性血管發(fā)育異常、血管蛻變有關(guān)；(5)炎癥反應(yīng)時炎癥細(xì)胞積聚于VRS，從而使其擴大；(6)血壓急劇升高可能是導(dǎo)致基底節(jié)區(qū)VRS擴大的原因[23]，當(dāng)血壓突然升高，超出腦血管自動調(diào)節(jié)限度時，腦血管內(nèi)液體通過血腦屏障漏出到VRS，從而引起VRS擴大，由于基底節(jié)區(qū)的微血管系統(tǒng)對血壓變化的耐受力較弱，有研究者觀察到高血壓患者較健康對照組基底節(jié)區(qū)的VRS擴大更加明顯[17]。此外，體內(nèi)某些物質(zhì)(如蝶呤、白細(xì)胞介素－6)含量變化也可能會引起VRS擴大。Rob等[24]的研究提示體內(nèi)蝶呤水平升高可能是引起VRS擴大的獨立相關(guān)因素。Claudia L等[25]的研究表明白細(xì)胞介素－6升高可使基底節(jié)區(qū)VRS擴大。Kenji等[26]報道了1 例17歲中腦外傷男性患者，手術(shù)14年后發(fā)現(xiàn)中腦瘤樣VRS，表明手術(shù)創(chuàng)傷可能是引起VRS擴大的原因?？傊?，VRS擴大可能是多因素共同作用的結(jié)果，仍需深入研究。

3.2 與VRS相關(guān)的臨床表現(xiàn)

雖然大多典型VRS無癥狀，但少數(shù)VRS可有多種非特異性臨床表現(xiàn)，如頭痛、眩暈、注意力或記憶力減退、視覺改變、眼球運動障礙、四肢無力以及共濟失調(diào)等[27]。臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度與VRS擴大程度及占位效應(yīng)有關(guān)。通常，臨床癥狀可以間接反映VRS的擴大部位。Paul等[28]總結(jié)了12例丘腦、中腦、皮層下白質(zhì)區(qū)域擴大的VRS，占位效應(yīng)使腦脊液循環(huán)受阻，引起梗阻性腦積水。Erhan等[29]對1例5歲男性兒童顱腦MRI檢查發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)內(nèi)多發(fā)囊性擴大的VRS，可能與兒童生長發(fā)育遲緩有關(guān)。Robert等[30]的研究顯示左側(cè)丘腦及腦干擴大的VRS可引起彌散張量的改變。Thomas等[31]報道了1例左側(cè)額葉白質(zhì)內(nèi)瘤樣VRS，引起頭痛及左耳感染，3年及5年MR檢查發(fā)現(xiàn)，大腦半球瘤樣擴大的VRS有明顯的自愈性及復(fù)發(fā)性。

4 VRS與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)性研究

4.1 多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)

盡管MS確切的發(fā)病機制還未闡明，但目前多認(rèn)為，T淋巴細(xì)胞活化可能是始發(fā)因素，MS發(fā)病時大量T細(xì)胞活化積聚于VRS，使腦內(nèi)出現(xiàn)更多擴大的VRS[32]。1H-MRS在MS的診斷中具有重要作用，可以特異性地反映臨床治療效果及判斷預(yù)后[33]。Anat等[34]的研究表明首次發(fā)病3個月內(nèi)的MS患者較健康對照組更易觀察到VRS，砂粒樣VRS可能特異性反映MS患者早期的炎癥反應(yīng)。Masoud等[35]通過對首次發(fā)病3個月內(nèi)MS患者VRS的部位、大小及形態(tài)研究指出大腦半球VRS較健康對照組明顯增多，且形態(tài)多為圓形，而健康對照組多為線形，說明通過觀察VRS發(fā)生的部位及形態(tài)可以達到早期診斷MS的目的。Osama等[36]通過對80例首次發(fā)病的活動性MS患者VRS的發(fā)生部位分析，提示大腦半球白質(zhì)區(qū)域的VRS雖然不是MS所特有，但是可作為診斷MS和判斷預(yù)后的指標(biāo)。綜上可知，VRS在MS的發(fā)病機理、診斷及預(yù)后方面具有明顯的相關(guān)性，需要進一步研究。

4.2 粘多糖癥

粘多糖癥是由于粘多糖積聚于VRS，可引起VRS擴大，在腦白質(zhì)、胼胝體、基底節(jié)T1WI上可見篩網(wǎng)狀的VRS。Fayeye等[37]報道，粘多糖病出現(xiàn)了大量擴大的VRS，部分甚至引起了阻塞性腦積水。說明粘多糖癥與VRS擴大具有相關(guān)性，臨床上可通過觀察VRS的影像特征協(xié)助診斷粘多糖癥。

4.3 伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的大腦常染色體顯性遺傳性腦動脈病(cerebral autosoma ldominant arteriopathywith subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)

它是一種隨著老齡化而進展的遺傳性微血管病，可能會引起全腦VRS擴大，但在不同腦區(qū)擴大的程度不同。MingYao等[7]的研究表明顳葉及島葉區(qū)域擴大的VRS是常見的MRI表現(xiàn)，與其它白質(zhì)高信號疾病的發(fā)病機理相似，擴大的VRS可能與腦內(nèi)小血管疾病的認(rèn)知功能減退有關(guān)，在白質(zhì)區(qū)域大 量擴大的VRS能提醒臨床醫(yī)師患者更易出現(xiàn)認(rèn)知功能減退。Zhu等[38]的研究表明在基底節(jié)區(qū)，CADASIL患者出現(xiàn)擴大的VRS的可能性較健康老年患者高2.4倍。總之，擴大的VRS與CADASIL的發(fā)病機理及臨床表現(xiàn)有著很大的相關(guān)性，需要進一步深入的研究。

4.4 帕金森病

帕金森病病灶主要位于基底節(jié)豆紋動脈和皮層下髓質(zhì)動脈區(qū)域以及黑質(zhì)區(qū)域[39]，Shyamal等[14]報道了1例44歲女性帕金森患者，擴大的VRS降低了患者對左旋多巴的反應(yīng)性，從而影響了帕金森病患者的預(yù)后，說明腦內(nèi)擴大的VRS與帕金森病患者的預(yù)后具有相關(guān)性，但目前文獻中對此的研究報道較少，需要進一步大樣本的臨床觀察及隨訪進行深入的研究。

5 展望

總之，VRS是存在于正常人體的特殊解剖結(jié)構(gòu)，它的形成機制仍然不明。擴大的VRS通常與一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機理密切相關(guān)。但是，目前對于擴大的VRS與腦結(jié)構(gòu)、功能改變的關(guān)系仍需要深入研究。

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