多參數(shù)可調(diào)經(jīng)顱微電流刺激儀的研制和基于腦電的效果評測

楊 虎 汪毓鐸 陳新華 殷勝勇 巫彤寧

1(北京信息科技大學(xué)信息與通信工程學(xué)院，北京 100101)2(浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科，杭州 310003)3(工業(yè)和信息化部電信研究院泰爾終端實驗室，北京 100191)

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多參數(shù)可調(diào)經(jīng)顱微電流刺激儀的研制和基于腦電的效果評測

楊 虎1汪毓鐸1陳新華2殷勝勇2巫彤寧3#*

1(北京信息科技大學(xué)信息與通信工程學(xué)院，北京 100101)2(浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科，杭州 310003)3(工業(yè)和信息化部電信研究院泰爾終端實驗室，北京 100191)

經(jīng)顱微電流刺激已被廣泛用于改善和治療焦慮、抑郁和失眠等不適應(yīng)癥。研制一種波形、脈寬、重復(fù)頻率和強(qiáng)度等多參數(shù)可調(diào)的經(jīng)顱微電流刺激儀。在設(shè)備開發(fā)中，為避免個體頭部阻抗差異導(dǎo)致的刺激電流強(qiáng)度變化，利用恒流模塊實現(xiàn)相同強(qiáng)度的腦部刺激電流。為評估刺激效果，招募20個志愿者進(jìn)行實際測試。通過腦電頻譜分析和雙因素重復(fù)方差分析方法，對不同刺激波形在刺激前后的腦電α頻段頻譜含量進(jìn)行評估。評估結(jié)果表明，α頻段頻譜含量在刺激參數(shù)和刺激前后兩個因素的交互作用顯著 (P<0.01)，4種波形(方波、三角波、鋸齒波、正弦波)均能在不同程度上有效提升α頻段頻譜含量，且正弦波刺激能顯著提高EEGα頻段的頻譜含量(功率譜占比提高20%以上)，由此證明設(shè)備的有效性。

經(jīng)顱微電流刺激；腦電；α波；恒流模塊

引言

隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快，失眠、抑郁、焦慮和神經(jīng)性疼痛等疾病或不適應(yīng)癥更為頻繁地出現(xiàn)在人們的日常生活中。除了對癥的藥物療法以外，經(jīng)顱微電流刺激(cranial electrotherapy stimulation, CES)等非藥物療法也被廣泛應(yīng)用于臨床。該治療方法通過向大腦施加微電流脈沖，能夠有效地緩解上述癥狀[1]。CES已被美國食品藥品監(jiān)督局和中國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)為抑制焦慮、抑郁和失眠以及神經(jīng)性疼痛等的非藥物治療技術(shù)。

多個大規(guī)模的志愿者和臨床實驗都證明，CES能有效改善或減輕多種精神類疾病的癥狀[2]。關(guān)于CES作用機(jī)理，除了一部分研究認(rèn)為其具有一定安慰劑的效果，能以心理暗示改善上述的不適應(yīng)癥，也有大量研究證明其能促進(jìn)多種神經(jīng)激素和神經(jīng)遞質(zhì)的分泌[3]，從而引起電生理信號的改變，包括腦電(electroencephalography, EEG)α波(8～13 Hz)功率譜占比升高[4-5]、低頻段(δ和θ)功率譜密度減少等。功能磁共振成像的結(jié)果也表明，經(jīng)顱微電流刺激改變了不同腦區(qū)的連通性[6-7]。因此，檢測CES刺激后的電生理和腦功能的變化成為評價CES效果的重要手段[8]。

目前，使用中的CES設(shè)備多采用眼瞼、口唇和耳垂等連接方式。從劑量學(xué)角度分析，不同的連接方式對腦部皮層有不同的激發(fā)效果[9]，其中最為常用的是雙耳垂連接。從刺激信號的特征角度分析，波形、強(qiáng)度和重復(fù)頻率是主要的參數(shù)，常見的波形為不同形式的方波或者脈沖的組合。大量研究表明，對于不同的癥狀應(yīng)采用不同的刺激參數(shù)，但具體標(biāo)準(zhǔn)仍無定論。因此，形成多種可調(diào)參數(shù)刺激波形的CES是對實現(xiàn)針對不同癥狀和個體的個性化治療方案的前提，也是研究不同參數(shù)波形的治療效果的必備條件。

基于此，本課題研制了一種多個參數(shù)靈活可調(diào)的CES設(shè)備，能提供方波、三角波、鋸齒波和正弦波等多種波形。根據(jù)極興奮法則[10]：在直流電刺激條件下，通電時組織興奮產(chǎn)生在陰極，而斷電時興奮發(fā)生在陽極，和組織興奮絕對不應(yīng)期可知一系列的電流脈沖是組織興奮的必要條件。在本研究中，正弦波、三角波、鋸齒波實際為一系列脈沖構(gòu)成的包絡(luò)。由興奮性組織的刺激強(qiáng)度-時間曲線可知，脈沖刺激強(qiáng)度需達(dá)到一定強(qiáng)度和時間才引起組織興奮。為了使組織產(chǎn)生興奮和保證刺激電荷平衡，借鑒文獻(xiàn)[13-14]所采用的刺激波形，本研究中的正弦波、三角波、鋸齒波為一系列正脈沖后跟著同等數(shù)量的負(fù)脈沖?？烧{(diào)參數(shù)為波形種類、頻率、脈寬、幅度、刺激時間，用戶可通過按鍵調(diào)整上述參數(shù)，單片機(jī)根據(jù)按鍵掃描程序獲取的參數(shù)信息來產(chǎn)生波形。波形種類決定脈沖所形成的包絡(luò)，重復(fù)頻率決定產(chǎn)生脈沖的頻率，脈寬決定每一個脈沖持續(xù)的時間，強(qiáng)度決定一系列脈沖的最大幅值，刺激時間決定用戶設(shè)定的電刺激治療時間。本設(shè)備所需電壓較低，體積較小，便于攜帶, 耳夾式電極輔以耳朵裝飾物，可以隨時隨地進(jìn)行電刺激治療。作為對不同刺激波形治療效果的初步評估，在本研究中使用EEG，初步分析了志愿者受強(qiáng)度相同的多種信號刺激后的影響。結(jié)果證明，不同刺激波形對于EEG的影響有顯著差異，使用本研究開發(fā)的正弦波進(jìn)行刺激能顯著提高α波的頻譜占比。

1 材料和方法

1.1 設(shè)備的開發(fā)

本設(shè)計采用一塊AT89C54單片機(jī)和一塊AT89C52單片機(jī)作為系統(tǒng)的控制中心，外圍電路包括電源模塊、數(shù)/模與模/數(shù)轉(zhuǎn)換模塊、顯示模塊、雙極性恒流信號模塊，圖1是該系統(tǒng)的總體框圖。

通過按鍵調(diào)整波形的參數(shù)，單片機(jī)根據(jù)輸入的參數(shù)從波形數(shù)據(jù)存儲區(qū)讀取數(shù)據(jù)(這些數(shù)據(jù)是由Matlab軟件仿真各個波形，經(jīng)過抽樣、轉(zhuǎn)換后得到，并預(yù)置于波形數(shù)據(jù)存儲區(qū))，并輸出數(shù)字信號的波形，經(jīng)過數(shù)/模轉(zhuǎn)換，將數(shù)字信號轉(zhuǎn)換為模擬信號。模擬信號經(jīng)后級的恒流輸出模塊，最終輸出雙極性電流波形，其電流強(qiáng)度不隨負(fù)載的阻值變化而變化。恒流輸出模塊包括：單極性電流轉(zhuǎn)單極性電壓模塊、單極性電壓轉(zhuǎn)雙極性電壓模塊、電壓跟隨電路、電壓-電流(voltage-current, U-I)恒流電路模塊。

圖1 系統(tǒng)總體設(shè)計框圖Fig.1 System design diagram

電壓跟隨電路的輸出信號經(jīng)模/數(shù)轉(zhuǎn)換后輸出數(shù)字信號，由電流檢測程序處理，用處理后的結(jié)果驅(qū)動數(shù)碼管的顯示，LCD模塊用于顯示波形的參數(shù)信息。

1.2 U-I恒流電路模塊

需要特別注意的是，由于個體的解剖結(jié)構(gòu)差異[15]，施加相同的刺激電壓將產(chǎn)生不同的刺激電流。采用U-I恒流技術(shù)[16]，能實現(xiàn)以相同的電流強(qiáng)度對不同個體頭部進(jìn)行刺激。在U-I恒流電路的前級需要加一級電壓跟隨電路，可使單極性電壓轉(zhuǎn)雙極性電壓模塊輸出的電壓不隨后級的負(fù)載變化而變化。在本研究中，采用+5V移動電源，經(jīng)過電源轉(zhuǎn)換電路得到的±30 V電壓，給U-I恒流電路供電。圖2顯示了恒流電路模塊。

圖2 恒流電路模塊的組成Fig.2 The constant current circuit module

前級電路的輸入電壓Vin經(jīng)過恒流電路模塊輸出恒定強(qiáng)度的電流，恒定電流通過粘貼于使用者一個耳垂的電極輸入，另一個耳垂接地輸出，實現(xiàn)對頭部的刺激。為驗證恒流電路的實際恒流效果，分別選取不同阻值的負(fù)載進(jìn)行實際測試，取Vin=4.5V，負(fù)載的阻值分別取1、5、10、15 kΩ，測試結(jié)果如表1所示。由表1的數(shù)據(jù)可知，本設(shè)計中的恒流電路的恒流效果較好，滿足不同負(fù)載阻值情況下輸出電流基本恒定的要求。

表1 恒流電路測試結(jié)果

2 使用不同刺激信號的EEG評測

在EEG實驗中，電極設(shè)置使用國際腦電圖學(xué)會標(biāo)定的10-20系統(tǒng)。 信號采集頻率為512 Hz，實驗中使用了3臺北京新拓公司的UEA-FZ型EEG放大器并行測試。在實驗前，已對3臺放大器的結(jié)果一致性進(jìn)行了驗證。放大后的信號經(jīng)過頻域轉(zhuǎn)換，經(jīng)過帶通濾波器，保留 0.5～40 Hz 頻率范圍內(nèi)的信號。然后，使用獨(dú)立分量分析(independent component analysis, ICA)[17]，去除眼動帶來的偽影和噪聲。隨后，對處理后的EEG信號進(jìn)行頻譜分析(σ頻段1～3 Hz,θ頻段4～7 Hz,α頻段8～13 Hz 和β頻段14～30 Hz)。由于α頻段腦電波的功率譜占比反映的是人體處于鎮(zhèn)靜舒適狀態(tài)的程度[18]，因此觀察微電流刺激時α頻段腦電波的變化可以解釋微電流刺激的有益效果，本實驗所得到的實驗數(shù)據(jù)將重點(diǎn)分析α頻段腦電波在微電流刺激前后的變化。

在實驗中，共招募20個被試：男性，(27.3±4.4)歲，右利手，無煙酒等嗜好，實驗前一天保持良好睡眠。所使用的測試方法經(jīng)過浙江醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會書面批準(zhǔn)，受試者對實驗過程、安全性以及自己的權(quán)益有充分了解，并簽署了知情同意書。EEG采集在自然光亮下，在安靜的房間內(nèi)進(jìn)行。實驗進(jìn)行4d，讓20個被試第1d測試方波，第2d測試正弦波，第3d測試鋸齒波，第4d測試三角波。每天的測試，除測試波形不同外，其余的步驟相同：讓被試以舒適狀態(tài)坐于靠背椅上，在保持靜息狀態(tài)20min后，測量EEG10min，之后施加刺激20min，再測量EEG10min。實驗流程如圖3所示。

圖3 CES實驗流程Fig.3 The experimental process of CES

在本實驗中，采用的刺激波形包括：常用的頻率為0.5Hz的方波[19],處于腦電α波頻段之間的頻率為10Hz的正弦波、鋸齒波、三角波。刺激波形的具體參數(shù)如表2所示，所采用的刺激信號波形如圖4所示。

表2 實驗中采用波形的參數(shù)

圖4 實驗中采用的刺激波形。(a)方波；(b)正弦波；(c)鋸齒波；(d)三角波Fig.4 The waveform in experiments. (a)Square wave; (b) Sinusoidal wave; (c) Sawtooth wave; (d) Triangular wave

對采集到的腦電數(shù)據(jù)首先經(jīng)過EEG放大器的預(yù)處理，包括：對腦電信號進(jìn)行放大，采用阻帶頻率fs=100 Hz的低通濾波器來濾除100 Hz以上的波段信號，用工頻率fs=50 Hz 的陷波器來濾除原始信號的工頻干擾，使用獨(dú)立分量分析(ICA)及其他方法去除眼動帶來的偽影和噪聲，等等。在獲得預(yù)處理的EEG信號后，使用Matlab的EEGlab工具箱進(jìn)行功率譜分析，包括對數(shù)據(jù)進(jìn)行快速傅里葉變換、用加漢寧(Hanning)窗使功率譜變得平滑等[20]。對處理后的數(shù)據(jù)采用SPSS v21.0軟件，雙因素重復(fù)方差分析[21]20個被試在不同刺激波形(因素1∶4個水平，分別為方波、正弦波、鋸齒波和三角波)和刺激前后(因素2∶2個水平，分別為刺激前和刺激后)兩個因素的主效應(yīng)和交互作用是否顯著。在取得顯著性結(jié)果后，采用事后檢驗,確定具有顯著性差異的刺激信號類型。對多重比較結(jié)果，使用Bonferroni 校正。

3 結(jié)果

所研制CES系統(tǒng)的主要部件如圖5所示?？梢酝ㄟ^靈活可調(diào)的參數(shù)，實現(xiàn)對不同個體的恒定電流強(qiáng)度刺激。實際設(shè)備體積小，工作電壓低，具備可移動性和可穿戴性。

圖5 CES設(shè)備Fig.5 The CES equipment

用SPSS軟件進(jìn)行雙因素重復(fù)方差分析，結(jié)果表明刺激波形對提升α頻段頻譜含量的主效應(yīng)顯著(顯著值P=0.003<0.01)，且α頻段頻譜含量在刺激參數(shù)和刺激前后兩個因素上交互作用顯著(F(3,152)=5.69>F0.01(3,152),P<0.01)。不同波形在通道Fp1、Fp2、F7、F8、F3、F4、C3、C4 效應(yīng)明顯(P<0.05)， 在刺激前后上述通道都有顯著差異(P<0.01)。分別計算20個被試在刺激前、刺激后兩個階段的7個通道(電極分布左右對稱，刺激結(jié)果接近，在此僅分析左腦部分)——FP1(左前額)、F3 (左額)、F7 (左前顳)、T3 (左中顳)、C3 (左中央)、P3 (左頂)、O1 (左枕)的α頻段頻譜含量的均值和標(biāo)準(zhǔn)差，對得到的刺激前、刺激后的各20個均值分別求均值和標(biāo)準(zhǔn)差，計算結(jié)果如表3所示。

表3 7個通道α頻段頻譜含量的均值和方差的對比結(jié)果(均值標(biāo)準(zhǔn)差)

Tab.3 Comparison results of the mean and variance of the 7 channels’ spectral content (meanSD)

α頻段頻譜含量方波三角波鋸齒波正弦波刺激前/%427±77416±85419±68422±71刺激后/%460±89468±84473±86507±94提升幅度/%78125129202

從表3可以看出，4種波形均提高了α頻段頻譜含量，且正弦波的提升效果較為明顯。對各刺激波形水平平均數(shù)間和刺激前后水平平均數(shù)的多重比較表明，正弦波刺激能顯著提高EEGα頻段頻譜含量(功率譜占比提高20%以上，Bonferroni 校正)，而顯著變化的通道集中在額葉和顳葉區(qū)。

4 討論和結(jié)論

大腦額葉和顳葉區(qū)功能與記憶、判斷、分析、思考和操作等相關(guān)，與人的思維活動與情緒行為表現(xiàn)聯(lián)系緊密，兼具平衡激素水平的功能[22]。α波頻譜占比升高與人處于較愉悅和放松的情緒相關(guān)聯(lián)[20]。CES刺激后，觀察到的α波頻譜占比升高，且正弦波刺激對EEG中α頻段頻譜含量的提升效果較明顯，表明該特定波形能有效調(diào)整人腦狀態(tài)。對該結(jié)果的初步分析為：腦電波一般都具有正弦波節(jié)律[21]，用處于α波頻段的正弦波進(jìn)行刺激，有助于誘發(fā)腦電波中α波成分的增加。三角波刺激和鋸齒波刺激結(jié)果略有差異，但差異不明顯。方波刺激效果相對于其他波形的刺激效果略低。由于刺激試驗采用的是0.5 Hz的方波和10 Hz的其他波形，因此不能得出方波的刺激效果低于其他波形的結(jié)論，還需要統(tǒng)一頻率再進(jìn)行測試。由于沒有對同一波形設(shè)置不同頻率的對比試驗，因此不能確定常用的刺激頻率0.5 Hz與處于α頻段之間的10 Hz對增強(qiáng)腦電α波成分方面孰優(yōu)孰劣，這還需要進(jìn)一步的實驗。

本設(shè)備的體積可以進(jìn)一步縮小，通過去除按鍵控制、LCD1602顯示模塊、數(shù)碼管顯示模塊，用智能手機(jī)顯示、發(fā)送控制數(shù)據(jù)、設(shè)備的藍(lán)牙模塊接收數(shù)據(jù)取而代之。隨著設(shè)備體積的進(jìn)一步減小，以及與智能手機(jī)或者具有藍(lán)牙功能的智能手表的結(jié)合，本設(shè)備可以作為一款可穿戴設(shè)備隨時隨地使用(已做出樣機(jī)，尺寸6.9 cm×7.4 cm×2.5 cm)。另外，由于腦電刺激和肌肉刺激原理類似，通過改進(jìn)恒流電路模塊，可同時具備腦電刺激和肌肉刺激功能。這些改進(jìn)會在下一版設(shè)備中實現(xiàn)。

未來工作將集中于對于其他波形、強(qiáng)度、重復(fù)頻率和脈寬等參數(shù)組合的優(yōu)選，招募更大規(guī)模被試進(jìn)行實驗，并針對不同不適應(yīng)癥提供個性化的參數(shù)方案。

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Development of Multi-Parameter Adjustable Cranial Stimulation Device and Effect Evaluation by EEG

Yang Hu1Wang Yuduo1Chen Xinhua2Yin Shengyong2Wu Tongning3#*

1(SchoolofInformationandCommunicationEngineering,BeijingInformationScienceandTechnologyUniversity,Beijing100101,China)2(DepartmentofHepatopancreatobiliarySurgery,TheFirstAffiliatedHospital,ZhejiangUniversity，Hangzhou310003,China)3(CTTLLabs-Terminals,ChinaAcademyofTelecommunicationResearchofMIIT,Beijing100191,China)

Cranial electrotherapy stimulation (CES) has been widely used to treat the disorders as anxiety, depression, insomnia and chronic pain. In this work, we presented a cranial electrotherapy stimulation device that provided adjustable stimulation parameters such as wave pattern, repetition rate, pulse width and intensity. In order to prevent the difference on the stimulating current density due to the difference on the individual head impedance, a constant current density component was developed and used in the device. To evaluate the effect of the stimulation, we recruited 20 volunteers to carry out the experiment. The electroencephalography (EEG) technique and two-factor variance analysis method were used to map the changes pre- and post-CES. The results revealed that the interaction of the stimulation parameters and the pre- and post- CES is significant (P<0.01). Four kinds of waveforms (square wave, triangle wave, saw tooth wave, sine wave) can effectively improve the alpha-wave’s spectrum content in different degree. Furthermore, the presented sinusoid wave can significantly improve the percentage of the alpha-wave power spectrum (power spectrum ratio increased by more than 20%), the effectiveness of the device was demonstrated.

cranial electrotherapy stimulation; electroencephalography; alpha wave; constant current density component

10.3969/j.issn.0258-8021. 2015. 06.011

2015-05-14， 錄用日期:2015-09-29

北京信息科技大學(xué)人才培養(yǎng)項目

R318

A

0258-8021(2015) 06-0714-06

# 中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會會員(Member, Chinese Society of Biomedical Engineering)

*通信作者(Corresponding author)， E-mail: toniwoo@gmail.com