參仙升脈口服液治療緩慢性心律失常的M eta分析

張 輝，魏豐賢

1慶陽市人民醫(yī)院急救中心綜合內(nèi)科，甘肅 蘭州；2蘭州大學第二臨床醫(yī)學院

緩慢性心律失常，是因心臟起搏功能障礙和/或傳導功能減退而引起的以心率減慢為特征的一組疾病，可因心率減慢，心臟供血減少，導致患者出現(xiàn)心悸、胸悶、胸痛、頭暈、體倦乏力等不適癥狀，而嚴重者心臟的泵血功能急劇下降可發(fā)生暈厥，直接或間接導致死亡［1］。其包括竇性心動過緩、竇房傳導阻滯、房室傳導阻滯、病態(tài)竇房結(jié)、室上性和室性逸博等一大類疾病。目前根據(jù)患者病情的嚴重程度，治療的方法主要有藥物和手術(shù)2種。藥物治療主要包括抗膽堿藥、交感能β受體興奮劑、腎上腺皮質(zhì)激素和/或使用噻嗪類利尿劑及控制飲食攝入鉀鹽,產(chǎn)生相對性低血鉀以提高心率。但包括氨茶堿、阿托品、異丙腎上腺素等在內(nèi)的西藥并發(fā)癥多，且不能長期應用［2］。對于達到適應癥的患者，則需行人工心臟起搏器植入術(shù)(CRT)，但價格較昂貴，基層醫(yī)院的普及性低［3］。參仙升脈口服液由紅參、淫羊藿、補骨脂（鹽炙）、枸杞子、麻黃、細辛、丹參、水蛭等8味中藥組成，是臨床上治療緩慢性心律失常的新藥。多個研究表明在改善患者心率方面，其效果明顯優(yōu)于心寶丸，但其有效性與安全性如何，尚無循證醫(yī)學方面的證據(jù)。因此，有必要對應用參仙升脈口服液治療緩慢性心律失常的隨機對照試驗(RCT)進行Meta分析，以期為臨床中的合理應用提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準 納入：1)研究類型：隨機對照試驗（RCT），無論是否隱藏或采用盲法。2)研究對象：緩慢性心律失?；颊?，種族、國籍、年齡、性別不限，排除嚴重心動過緩伴有急性心肌梗死、心絞痛表現(xiàn)者；已達到CRT的絕對適應癥或已安裝心臟起搏器者；妊娠或哺乳期婦女；對此藥過敏者；病態(tài)竇房結(jié)綜合征中慢-快綜合征者。3)分組：參仙升脈組：服用參仙升脈口服液。對照組：單用西藥和/或中西藥結(jié)合治療者。4)測量指標：主要測量指標為臨床有效率、最低心率，次要測量指標為平均心率、最高心率、24小時總心搏數(shù)、不良反應。

1.2 檢索策略 以參仙升脈 (shen xian sheng mai OR SXSM)、緩慢性心律失常(bradyar rhythmia)、心動過緩(bradycardia)等為檢索詞全面檢索Cochrane圖書館 (2013年第 1期)、PubMed、EMbase，同時檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間截止至2013年4月。并用Google Scholar等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻，追查已納入文獻的參考文獻。

1.3 文獻篩選 兩位評價者獨立閱讀所獲文獻題目和摘要，在排除明顯不符合納入標準的研究后，全文閱讀可能符合納入標準的研究，以確定是否真正符合納入標準。兩位評價者交叉核對納入研究的結(jié)果，對有分歧而難以確定其是否納入的研究通過討論或由第三位研究者決定。

1.4 資料提取與文獻質(zhì)量評價 納入的文獻統(tǒng)一提取文獻題目、作者、發(fā)表時間、文獻來源、各組患者性別、年齡、診斷類型、干預措施、結(jié)局指標等資料。所納入的文獻均采用Cochrane Handbook 5.0.2評價標準，對其隨機方法、分配隱藏、盲法、不完整結(jié)果數(shù)據(jù)、選擇性報告等方面進行質(zhì)量評價。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度(RR)為療效分析統(tǒng)計量，計量資料采用均數(shù)差(MD)表達，并報告95%（CI)。各納入研究間的異質(zhì)性采用Chi檢驗。若有統(tǒng)計學同質(zhì)性(P＞0.1，I2≤50%)時，采用固定效應模型，反之采用隨機效應模型。若研究之間存在明顯的臨床異質(zhì)性，則采用亞組分析以研究重要的臨床問題。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初檢文獻108篇，通過閱讀文獻題目和摘要，排除描述性研究、病例對照和重復研究92篇，剩余16篇通過閱讀全文，最終納入6個RCT，包括502例患者。納入研究的一般特征見表1。

表1 納入研究的一般特征

2.2 方法學質(zhì)量評價 納入的6個RCT中，僅1個研究提及隨機分組的方法［4］，其他研究均未報道具體的隨機方法，所有研究均未提及是否實施分配隱藏和盲法。納入研究的質(zhì)量評價見表2。

表2 納入研究的方法學質(zhì)量評價

2.3 統(tǒng)計分析結(jié)果

2.3.1 臨床有效率 4個研究報告了臨床有效率，按治療方案不同進行亞組分析，見圖1。西藥組2個研究［5-6］報告了臨床治療有效率的情況，研究間同質(zhì)性較好（I2=0%），采用固定效應模型，Meta分析結(jié)果為［OR=5.99，95%CI］（2.28，15.72）。中西醫(yī)組有2個研究［8-9］，各研究間存在異質(zhì)性（I2=58%），采用隨機效應模型，Meta分析結(jié)果為［OR=0.51，95%CI（0.27，0.98）］。

圖1 臨床有效率

2.3.2 最低心率 5個研究報告了最低心率，按治療方案不同進行亞組分析（見圖2）。西藥組4個研究［4-7］報告了治療后最低心率，各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=76%），采用隨機效應模型，Meta分析結(jié)果為[MD=6.30，95%CI（4.53，8.08)］。中西醫(yī)組1個研究［9］報告了最低心率的變化情況，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-12.20，95%CI（-14.27，-10.13)］。

圖2 最低心率

2.3.3 平均心率 6個研究報告了平均心率，按治療方案不同進行亞組分析，見圖3。西藥組4個研究［4-7］報告了平均心率變化情況，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0%），采用固定效應模型，Meta分析結(jié)果為[MD=6.88，95%CI（6.02，7.74）］。中西醫(yī)組2個研究[8-9]間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0%），采用固定效應模型，Meta分析結(jié)果為[MD=-12.0，95%CI（-13.89，-10.11）］。

圖3 平均心率

2.3.4 最高心率 4個研究報告了最高心率，按治療方案不同進行亞組分析，見圖4。西藥組3個研究［4-5，7］報道了最高心率，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0%），采用固定效應模型，Meta分析結(jié)果為[MD=7.55，95%CI（6.41，8.69）］。中西醫(yī)組 1個研究［9］報告了最高心率，差異有統(tǒng)計學意義[MD=-12.0，95%CI（-13.89，-10.11）]。

圖4 最高心率

2.3.5 24小時總心搏數(shù) 2個研究［8-9］報道了24小時總心搏數(shù)，各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=99%），采用隨機效應模型，Meta分析結(jié)果為[MD=-1.35，95%CI（-2.95，0.24）］。

圖5 24 h心搏數(shù)

2.3.6 不良反應 1個研究［6］報告了西藥組治療過程中有6例出現(xiàn)輕度腹脹、惡心，但未影響繼續(xù)治療，其余文獻報告無明顯不良反應。

3 討論

本研究采用Meta分析的方法，對中藥參仙升脈口服液（制藥集團生產(chǎn)）治療緩慢性心律失常的有效性和安全性進行定量分析，亞組分析結(jié)果顯示：與西藥組相比，參仙升脈可提高臨床有效率、最低心率、平均心率、最高心率和24小時總心搏數(shù)；與中西醫(yī)組相比，參仙升脈在臨床有效率和24小時總心搏數(shù)方面差異無統(tǒng)計學意義，而在最低心率、平均心率和最高心率的改善方面不如中西醫(yī)組?？赡茉驗椋簠⑾缮}口服液作用機制主要為改善竇房傳導，而對于竇房結(jié)的自律性并無明顯影響［10］。同時平均心率的測量主要通過計數(shù)不同時刻心率后求平均值，同最低、最高心率一樣，具有一定的隨機性，而24小時總心搏數(shù)的測量依據(jù)Hot ter心電圖的結(jié)果，所以兩者結(jié)果并不完全一致。改善患者的房室傳導，提高最低心率，而不顯著增加患者的總心搏數(shù)，既減輕了由于心率過低所引起的癥狀，同時不增加心臟的負荷，這對于老年性合并心臟基礎(chǔ)疾病的患者具有明顯優(yōu)勢。

本研究納入的6個RCT，方法學質(zhì)量差異較大，僅有1例研究報告了隨機數(shù)字法隨機分組的方法，此外所有的研究均未對分配隱藏進行詳細描述，不排除存在選擇性偏倚的可能性。由于采用藥物劑型、劑量和味道的差異，雖然無法使患者和醫(yī)生達到盲法的要求，但所選取的研究結(jié)果均為客觀測量指標，所以并不會對結(jié)果數(shù)據(jù)產(chǎn)生明顯影響。同時并非所有的研究都對測量結(jié)果進行了報道，而且由于各個納入研究中患者的性別、年齡和診斷類型有所差異，造成各研究間存在一定的異質(zhì)性，均會對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

此外，本研究主要針對一般情況的緩慢性心律失常的患者，但是對于病情較重、較急的，已達到永久性心臟起搏器植入術(shù)的相對和/或絕對適應癥[11]的患者，臨床醫(yī)師仍需要根據(jù)具體情況慎重考慮。同時，今后的實驗應注意選擇合適的檢測指標，在以往研究的基礎(chǔ)上，關(guān)注最低心率及其持續(xù)的時間。

基于目前臨床證據(jù)，對于緩慢性心律失?；颊?，單獨應用或加用參仙升脈口服液可以提高患者臨床有效率、最低心率、平均心率和最高心率，同時并不增加患者24小時總心搏數(shù)，但限于納入研究的方法學質(zhì)量限制，尚需要開展大樣本、高質(zhì)量的RCT進一步對其臨床效果和安全性進行論證。

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