潰平寧胃內(nèi)漂浮片的制備工藝研究

王寶才，劉效栓，李喜香

甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

胃滯留漂浮型緩控釋制劑是根據(jù)流體力學(xué)平衡原理(HBS)設(shè)計制備，是一種不崩解的親水性凝膠骨架制劑。該劑型能使藥物口服后迅速漂浮于胃液之上，對一些特殊疾病如消化性潰瘍的治療具有特殊意義。其可在胃內(nèi)滯留時間長達(dá)6～8小時，使藥物以溶液狀態(tài)最大量地到達(dá)病灶部位，延長藥物釋放時間，改善藥物的吸收，提高藥物的生物利用度［1-2］。由于中藥有效成分的多樣性和中藥制劑質(zhì)控的復(fù)雜性，在中藥制藥領(lǐng)域有關(guān)胃內(nèi)滯留漂浮型給藥系統(tǒng)方面的報道尚不多見。潰平寧沖劑收載于《中藥部頒標(biāo)準(zhǔn)》第三部，處方由大黃浸膏、延胡索粗堿及白及細(xì)粉組成。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 單沖壓片機(jī):TDP-I型 (上海中藥機(jī)械廠)；智能溶出實驗儀(ZRS-8型，天津大學(xué)無線電廠)；Shimadzu LC-20 Atvp高效液相色譜儀(日本島津公司)；BP211S型電子天平(德國賽多利斯公司)；硬度計(上海黃海藥檢儀器有限公司)。

1.2 試藥 潰平寧提取物(自制)購于四川新荷花中藥飲片股份有限公司，符合《中國藥典》2010年版各藥材項下相關(guān)規(guī)定；蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚、延胡索乙素對照品(供含量測定用，中國藥品生物制品檢定所提供)；HPMC(上海卡樂康包衣技術(shù)有限公司）；微晶纖維素(MCC)、聚乙二醇(PEG6000)、十八醇(成都市科龍化工試劑廠)；高效液相用甲醇為色譜純，水為雙蒸水，其他試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 精密量取混合對照品溶液(含蘆薈大黃素18.6μg/mL，大黃酸17.2μg/mL，大黃素17.36μg/mL，大黃酚16.4μg/mL，大黃素甲醚 8.8μg/mL)，分別自動進(jìn)樣 2、4、6、8、10、16、20μL，按下述色譜條件測得峰面積。以峰面積為縱坐標(biāo)，質(zhì)量(μg)為橫坐標(biāo)，建立回歸方程。蘆薈大黃素：y=5E+06x-22804(R2=0.9995)；大黃酸：y=4E+06x-20873(R2=0.9996)；大黃素：y=4E+06x-20873(R2=0.9998)；大黃酚：y=5E+06x-22151(R2=0.9998)；大黃素甲醚：y=3E+06x-7671.6(R2=0.9998)。色譜條件：色譜柱為Dikma C18柱，流動相為甲醇-0.1%磷酸溶液(85∶15)，流速為 1.0mL/min，檢測波長為254 nm，柱溫為35℃。

2.2 潰平寧提取物的制備 處方中大黃采用滲漉法提取，滲漉液經(jīng)過適當(dāng)濃縮上大孔樹脂精制，洗脫液減壓濃縮至稠膏，干燥即得大黃提取物；延胡索采用酸堿法提取總生物堿；白及采用水提醇沉工藝提取白及粗多糖提。將三者提取物分別粉碎混合過篩即得潰平寧提取物。

2.3 實驗設(shè)計 通過文獻(xiàn)查閱［3-8］和預(yù)實驗，最終選用 HPMCK-100M、HPMCK-4M、PEG6000、十八醇、MCC作為潰平寧胃漂浮緩釋片處方的核心輔料，并以輔料的用量作為制劑處方均勻設(shè)計的因素水平，因素水平設(shè)計見表1。

表1 潰平寧胃漂浮緩釋片處方均勻設(shè)計因素水平

2.4 潰平寧胃漂浮緩釋片處方均勻設(shè)計U5(53)實驗方案 選擇用均勻設(shè)計表U5(53)及其使用表進(jìn)行實驗，見表2。

表2 潰平寧胃漂浮緩釋片處方均勻設(shè)計因素水平

2.5 制備工藝 潰平寧胃內(nèi)漂浮片由主藥和表1中各輔料組成，將主藥和輔料粉碎過80目篩，加適量硬脂酸鎂 (占提取物和輔料總量的1%)和MCC(中間體用量的5%)，過篩混合均勻后，用10 mm淺凹沖模壓片，片劑硬度控制在3～5 kg，即得。

2.6 潰平寧胃內(nèi)漂浮片中大黃蒽醌的含量測定取3號處方片10片，研細(xì)，精密稱取1片藥粉量，置1 000mL容量瓶中，加入900mL 0.1mol/L人工胃液超聲波振蕩60分鐘，37℃水浴放置12小時，冷卻至室溫，調(diào)整體積，搖勻，精密吸取25mL，置圓底燒瓶中，揮干溶劑，加8%鹽酸溶液10mL，超聲處理2分鐘，再加三氯甲烷10mL，水浴加熱回流60分鐘，放冷，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用少量三氯甲烷洗滌容器，并入分液漏斗中，分取三氯甲烷層，酸液再用三氯甲烷萃取3次，10mL/次，合并三氯甲烷液，水浴蒸干，殘渣加甲醇溶解，轉(zhuǎn)移至10mL量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得［9］。再按“2.1”項下色譜條件測定。

2.7 體外漂浮性能考察 體外設(shè)計目標(biāo)為胃內(nèi)漂浮制劑應(yīng)在放入人工胃液后，1分鐘內(nèi)起漂，且可維持漂浮狀態(tài)達(dá)8小時以上。本研究選擇用直接觀察法作為體外漂浮的研究方法，即將轉(zhuǎn)籃置于900mL恒定溫度為(37±O.5)℃的0.1mol/L的鹽酸溶液中，以100 r/min的轉(zhuǎn)速恒速轉(zhuǎn)動，自胃內(nèi)漂浮緩釋片放入起觀察起漂時間及持漂時間。結(jié)果表明，起漂時間小于1分鐘，持漂時間大于8小時。

2.8 釋放度的測定 依據(jù)中國藥典2010年版二部，選擇轉(zhuǎn)籃法作為本制劑的釋放度測定方法。以900mL 0.1mol/L的鹽酸溶液為釋放介質(zhì)；轉(zhuǎn)籃轉(zhuǎn)速為100 r/min；溫度為(37±0.5)℃。自制劑接觸釋放介質(zhì)起計時，分別于 2、4、6、8、10、12 h取樣25mL(同時補(bǔ)加同溫等量介質(zhì))，制備供試品溶液，按“2.1”項下色譜條件測定，并計算各處方片在各取樣點的總蒽醌累積釋放百分率，見表3。

表3 釋放度測定結(jié)果(n=3)

采用DPS7.5軟件進(jìn)行多元線性回歸，但預(yù)測值偏低，且各因素的預(yù)測值均在邊緣，提示自變量間有交互作用，繼續(xù)對其進(jìn)行二次多項式逐步回歸，結(jié)果為：Y=143.6756356-3.392090141x1+0.029346408451x1×x1-0.010907605634x2×x3(x1:Ax2:PEG6000x3:十八醇)，相關(guān)系數(shù) R=0.999 3，P=0.0469，有顯著性，見表4。

表4 方差分析

2.9 處方優(yōu)化與驗證 根據(jù)實驗預(yù)設(shè)的目標(biāo)，優(yōu)化處方在規(guī)定時間點的釋放度綜合評分應(yīng)該最高，故回歸方程中的Y值應(yīng)為最大，通過DPS軟件計算優(yōu)化，結(jié)果見表5。

表5 預(yù)測結(jié)果

按照上述優(yōu)化處方制備3批潰平寧胃內(nèi)漂浮緩釋片，觀察和測定片劑的外觀、硬度、起漂時間、持漂時間及 2、4、6、8、12小時的累積釋放度，結(jié)果表明，以優(yōu)化參數(shù)的處方所制備的3批潰平寧胃內(nèi)漂浮緩釋片的外觀、硬度、起漂時間均符合要求；但制劑的持續(xù)漂浮時間小于8小時，未達(dá)到設(shè)計要求，根據(jù)影響持漂時間的因素，通過實驗，將骨架材料HPMC的用量調(diào)整為17%，十八醇調(diào)整為22%，持漂時間即可大于8小時。

調(diào)整后的處方為：提取物:1，A：17%，PEG6000:10.12%，MCC:5%，十八醇:22%，硬脂酸鎂:1%(占提取物和輔料總量的比例)。

累積釋放度滿足緩釋制劑的的相關(guān)要求，說明調(diào)整后的處方工藝穩(wěn)定，重復(fù)性良好。見表6—7。2.10 藥物釋放的方程擬合 將潰平寧胃內(nèi)漂浮緩釋片的累積釋放度分別按零級(Mt/M∞=Kt)、一級［ln(1-Mt/M∞)=-kt］、higuchi(Mt/M∞=kt1/2)、Retger-peppas(Mt/M∞=Ktn)擬合，用相關(guān)系數(shù)判斷其釋放機(jī)制(M∞為藥物完全釋放時量，Mt為t時刻累積釋放量)，結(jié)果見表8、圖1。

表6 潰平寧胃漂浮片漂浮性能測定結(jié)果(n=5)

表7 潰平寧胃漂浮片累計釋放度的測定結(jié)果(n=5)

表8 緩釋模型擬合方程

圖1 曲線擬合結(jié)果

3 討論

3.1 輔料的選擇與應(yīng)用 親水凝膠骨架材料一般分為天然高分子材料和合成的高分子材料。合成的高分子材料中應(yīng)用最廣泛的是羥丙基甲基纖維素(HPMC)，具有制備工藝簡易、緩釋效果良好、在生理范圍內(nèi)其物理性質(zhì)與pH值無關(guān)等特點。

單用親水凝膠，有時不能達(dá)到預(yù)期的漂浮性能，為了增加漂浮力，必要時可以加入適量附加劑：助漂劑如十八醇，為了調(diào)節(jié)藥物的釋放，處方中加入聚乙二醇(PEG)等；全粉末直接壓片時，常加入微晶纖維素(MCC)的流動性及可壓性。這些附加劑均有一定的比重，應(yīng)控制加入量，以防影響制劑漂浮。

3.2 壓力對漂浮性能的影響 除輔料對漂浮性能的影響之外，在壓片過程中，壓力對制劑的漂浮性能也有重要影響，當(dāng)壓力過大(大于5 kg)時制劑起漂時間顯著延長甚至失去漂浮性；當(dāng)壓力在3～5 kg時，制劑起漂時間短(小于1分鐘)且外觀性狀良好，達(dá)到良好的緩釋效果；若壓力過低(小于3 kg)時，制劑成型性差且持漂時間明顯縮短。因此，在壓制過程中要注意壓力對漂浮性能的影響。

3.3 緩釋特性 由表8中的相關(guān)系數(shù)可知，潰平寧胃漂浮緩釋片的緩釋性能以零級和Retgerpeppas釋放擬合較佳。其中Retger-peppas方程還可解釋藥物的釋放機(jī)理［10-11］，Mt/M∞=Ktn即為ln(Mt/M∞)=lnb+nlnt，由擬合方程可知n=0.7858。一般認(rèn)為：當(dāng)n＜0.45時，藥物釋放以Fick′擴(kuò)散為主；當(dāng)0.45＜n＜0.89時，藥物釋放以非Fick′擴(kuò)散為主 (即藥物通過凝膠層擴(kuò)散和骨架溶蝕釋放)；當(dāng)n＞0.89時，藥物釋放以骨架溶蝕為主。Retger-peppas方程擬合n=O.7858，說明潰平寧胃漂浮緩釋片的藥物釋放機(jī)理是通過親水性凝膠層的擴(kuò)散和骨架溶蝕同時進(jìn)行的。

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