川芎平喘合劑對(duì)COPD患者血管內(nèi)皮功能的調(diào)節(jié)作用*

郭曉燕，尹廣超，陸城華，耿佩華，鹿振輝，張惠勇

1上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 200032；2浙江省立同德醫(yī)院急診科

慢性阻塞性肺疾病(chronic obst ructive pulmonary disease，COPD)由于機(jī)體反復(fù)感染、長(zhǎng)期低氧血癥、高碳酸血癥等環(huán)境下，患者肺血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)損傷、增生、重塑、增厚等病理變化，引起肺循環(huán)阻力增加，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓、肺源性心臟病等［1-3］，表明血管內(nèi)皮功能損傷在COPD發(fā)病中具有重要作用。既往臨床研究顯示，川芎平喘合劑對(duì)COPD患者具有一定的療效［4］，本研究擬觀察川芎平喘合劑對(duì)COPD血管內(nèi)皮功能的影響，探討其治療COPD的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2012年7月至2014年7月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院肺病科就診的慢性阻塞性肺疾病患者68例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組各34例。對(duì)照組中男22例，女12例；年齡(68.09±6.72)歲；病程(20.66±12.63)年。治療組中男26例，女8例；年齡(67.66±8.39)歲；病程(18.84±14.67)年。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，對(duì)照組、治療組分別脫落3例、2例。2組患者性別、年齡、病程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(2007年修訂版)中COPD診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)制定［5］。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考“中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)證候部分”制定［7］。痰瘀阻肺證：咳嗽，氣促，痰多或痰中帶血，胸悶或胸痛，舌淡紫或紫暗，或有瘀斑，苔膩，脈弦澀或弦滑。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入：1)年齡18～75歲，性別不限；2)符合西醫(yī)COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)；3)屬COPD穩(wěn)定期中、重度者；4)符合中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；5)簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除：1)年齡＜18歲或＞75歲者；2)合并肺部其他疾病如肺腫瘤、肺結(jié)核等患者；3)合并心、腦、腎等系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；4)精神病患者；5)對(duì)治療所用中藥有過(guò)敏史者；6)無(wú)法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。

1.5 治療方法 對(duì)照組予西醫(yī)常規(guī)治療(按2011年COPD診治指南中的方案)，包括支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素等的應(yīng)用。治療組在此基礎(chǔ)上予川芎平喘合劑（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院制劑室提供），藥物組成：川芎、赤芍、白芍、當(dāng)歸、丹參等，500mL/瓶，20mL/次，3次/d，療程為3個(gè)月。

1.6 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［8］中的療效標(biāo)準(zhǔn)，分為臨床控制、顯效、有效、無(wú)效，總有效率=臨床控制+顯效+有效。

1.6.2 中醫(yī)癥狀積分 中醫(yī)癥狀積分量化分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，根據(jù)癥狀的無(wú)、輕、中、重程度分別記為 0、3、6、9分［7］。

1.6.2.1 咳嗽 1)無(wú)(0分)；2)白天間斷咳嗽，程度輕微(3分)；3)咳嗽頻繁，但不影響睡眠(6分)；4)晝夜咳嗽頻繁或陣咳，影響休息和睡眠(9分)。1.6.2.2 喘息 1)無(wú)(0分)；2)偶有發(fā)作，程度輕，不影響休息或活動(dòng)(3分)；3)感覺(jué)較頻繁，但不影響睡眠，動(dòng)則喘息明顯(6分)；4)靜坐感覺(jué)明顯，不能平臥，影響睡眠或活動(dòng)(9分)。

1.6.2.3 咯痰 1)無(wú)咯痰(0分)；2)晝夜咳嗽痰液 10～50mL(3分)；3)晝夜咳嗽痰液 50～100 mL(6分)；4)晝夜咳嗽痰液100mL以上(9分)。

1.6.2.4 氣短 1)無(wú)(0分)；2)一般體力活動(dòng)后即感氣短(3分)；3)稍動(dòng)即氣短(6分)；4)不動(dòng)亦覺(jué)氣短(9分)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行處理。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 對(duì)照組、治療組總有效率分別為87.1%和93.6%，2組臨床療效相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 ET-1、vWF、VEGF水平變化 2組治療后ET-1、vWF較治療前明顯下降，VEGF水平較治療前明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療組ET-1、vWF較對(duì)照組明顯下降，治療組VEGF水平較對(duì)照組明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表 2。

表1 2組臨床療效比較

表2 2組ET-1、vWF、VEGF水平變化比較

2.3 中醫(yī)癥狀積分 2組癥狀積分治療后均較治療前降低(P＜0.05)；治療組治療后癥狀積分較對(duì)照組降低明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較(χ±s)分

2.4 不良反應(yīng) 2組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3 討論

邵長(zhǎng)榮教授根據(jù)“痰瘀互結(jié)”理論，創(chuàng)制川芎平喘合劑；方中川芎為血中氣藥，性辛散溫通，活血行氣，為君藥；赤芍、丹參、當(dāng)歸、白芍活血化瘀，以助川芎，為臣藥；輔以胡頹葉、黃荊子等斂肺、平喘、祛痰。本研究顯示，治療后治療組總有效率優(yōu)于對(duì)照組，治療組患者咳嗽、咯痰、氣短、喘息等癥狀改善優(yōu)于對(duì)照組，提示川芎平喘合劑可緩解患者咳嗽、喘息、咯痰等癥狀。

血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascular endothelial cel l，VEC)附于全身血管內(nèi)膜的單層扁平上皮，構(gòu)成血管內(nèi)壁組織。在COPD進(jìn)展過(guò)程中，由于有毒害顆粒、低氧、CO2等因素的反復(fù)刺激，導(dǎo)致肺組織炎癥反應(yīng)，損傷肺血管內(nèi)皮組織，引起VEC受損、激活，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能失調(diào)，誘發(fā)、加重COPD病情［1］。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothel ial growth factor，VEGF）是血管內(nèi)皮細(xì)胞的特異性絲裂原，具有促進(jìn)VEC增生、誘導(dǎo)血管新生的作用，促進(jìn)血管內(nèi)皮受損后自我修復(fù)，是反映血管內(nèi)皮受損程度的重要指標(biāo)。VEGF在肺組織中廣泛表達(dá)，在維持肺的功能和損傷修復(fù)方面具有重要作用［8］。本研究顯示，2組患者VEGF水平均較治療前升高，治療后治療組VEGF水平較對(duì)照組顯著升高，提示COPD患者血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，川芎平喘合劑能提高VEGF水平，促進(jìn)血管內(nèi)皮功能的修復(fù)。

血管性血友病因子(von wil lebrand factor，vWF)是一種多聚糖蛋白，由VEC、巨核細(xì)胞合成，貯存于內(nèi)皮細(xì)胞中，內(nèi)皮細(xì)胞缺氧、炎癥刺激釋放入血，誘導(dǎo)血小板聚集、促進(jìn)血栓形成。張偉等［9］發(fā)現(xiàn)，COPD患者vWF水平明顯增加，且與COPD病情程度呈正相關(guān)，提示COPD患者存在血栓前狀態(tài)。本研究顯示，2組治療后vWF較治療前下降，治療組vWF水平低于對(duì)照組，表明COPD患者存在血栓前狀態(tài)，川芎平喘合劑能夠改善COPD患者血管內(nèi)皮功能，調(diào)節(jié)vWF水平，抑制COPD血栓形成。

內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)是一種生物活性多肽，重要的內(nèi)源性血管收縮因子，肺臟具有合成、分泌ET-1的作用，在組織炎癥、缺氧、缺血、酸中毒狀態(tài)下刺激ET-1大量釋放，促進(jìn)血管內(nèi)皮強(qiáng)烈持久收縮，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，血管壁增厚、重塑。本研究顯示，治療后治療組ET-1水平低于對(duì)照組，提示川芎平喘合劑能抑制ET-1分泌，緩解血管痙攣，改善局部組織缺血、缺氧狀態(tài)。

總之，COPD患者存在血管內(nèi)皮功能障礙，川芎平喘合劑能調(diào)節(jié)COPD患者血管內(nèi)皮功能，緩解患者臨床癥狀，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)vWF、VEGF水平，抑制ET-1分泌有關(guān)。

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