生物補片在女性盆底重建術(shù)中的應(yīng)用進展

邱成麗，魯永鮮

隨著人口老齡化的加速及人們對生活質(zhì)量要求的提高，女性盆底功能障礙性疾?。╬elvic floor dysfunction，PFD）的發(fā)病率和就診率逐年增高。據(jù)國外相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示，老年女性人群的PFD發(fā)病率為18%～33%，但國內(nèi)尚無流行病學(xué)方面的資料[1]。隨著盆底重建手術(shù)的日漸成熟，生物補片技術(shù)也在近年得到進一步發(fā)展。尤其是在美國食品和藥品管理局（FDA）連續(xù)兩次就經(jīng)陰道網(wǎng)片侵蝕等問題發(fā)出警告，并對其使用的安全性提出質(zhì)疑后，學(xué)者們開始考慮是否可以將生物相容性更好、不易發(fā)生侵蝕的生物補片作為盆底重建材料的另一選擇。綜述生物補片在女性盆底重建術(shù)中的應(yīng)用進展。

1 生物材料的定義及分類

生物材料主要包括三大類：自體組織、同種異體移植物和異種移植物。其中自體組織指來源于患者自身的組織，如腹直肌筋膜或大腿闊筋膜等；同種異體移植物是指來源于人類供體或者尸體的真皮及筋膜；異種移植物則來源于其他物種，如牛心包膜、豬真皮及小腸黏膜下層等[2]。而同種異體和異種移植物因存在免疫排斥和疾病傳播的可能，如感染人類免疫缺陷病毒（HIV）、細菌、朊病毒等，多需經(jīng)過脫細胞、消毒、滅菌等技術(shù)進行處理，保留其完整的細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）和三維框架結(jié)構(gòu)。其優(yōu)勢是不含細胞表面受體的特異識別位點，不易引發(fā)受體的免疫排斥反應(yīng)，增加了組織相容性，減少了感染概率，且處理后的移植物仍具有生物活性并能用于人體軟組織的修復(fù)。據(jù)資料顯示，同種移植物雖經(jīng)脫細胞、消毒等技術(shù)處理，但仍有1/1670000感染HIV的風(fēng)險[3]，且材料獲取來源有限，同時涉及倫理道德等問題。目前臨床上多采用異種脫細胞生物補片，如豬、牛、馬等的脫細胞組織，如豬真皮和小腸黏膜下層等，其優(yōu)點在于豬和人類膠原分子之間的種間差異小[4]，供源豐富，較易獲得，利用性高，且人類病毒的傳播性低。近年來，這類生物補片也被用于盆底修補術(shù)中。根據(jù)生物補片在制備過程中是否進行交聯(lián)處理，可將其分為交聯(lián)與非交聯(lián)補片。目前商業(yè)應(yīng)用和常用的同種異體生物補片見表1[5]。

表1 目前商業(yè)應(yīng)用的生物補片種類

2 生物補片的成分及在組織修補過程中的作用機制

2.1 生物補片的成分及作用 生物補片的成分主要為ECM，包括多種蛋白質(zhì)、黏多糖（glycosaminoglycans，GAGs）及細胞因子等，均由細胞分泌而來，并以一種獨特的、組織特異的結(jié)構(gòu)排列，因而不同來源的ECM的成分及其含量會有所不同。有人把ECM比作活性的代謝單元，在細胞與基質(zhì)之間起著動態(tài)平衡的作用。細胞分泌并編排ECM，而ECM又可反過來作用于細胞并控制其行為[6]。這種動態(tài)平衡作用使生物補片與宿主細胞之間產(chǎn)生一種反饋調(diào)節(jié)機制，控制宿主細胞的生長、增殖、遷移和分化。以下就豬SIS在盆底重建術(shù)中的應(yīng)用為例作進一步的說明。

SIS-ECM中的蛋白質(zhì)包括膠原蛋白、纖維連接蛋白、層黏連蛋白和整合素等，而每一種蛋白的含量不同，且具有其各自獨特的功能。其中膠原蛋白占絕大多數(shù)，其是一種結(jié)構(gòu)蛋白，以Ⅰ型膠原為主，富于彈性，在膠原分子內(nèi)和分子間含有大量的共價鍵（氫鍵），使膠原蛋白變成非常強大的分子，具有很強的抗張力，這為生物補片支撐陰道壁的早期修補提供了良好的基礎(chǔ)。因蛋白質(zhì)呈電中性，可以折疊成三級和四級空間結(jié)構(gòu)，為ECM創(chuàng)造了一個良好的骨架結(jié)構(gòu)，以支撐整個基質(zhì)，并能為組織中的細胞和其他ECM提供受體結(jié)合位點或黏附位點。而ECM中的纖維連接蛋白不僅具有成纖維細胞的表面膜受體，也是許多ECM的配體，例如與Ⅰ型膠原蛋白結(jié)合可以將黏附的細胞穩(wěn)固到纖維框架中，與特定的GAGs（類似于凝膠）結(jié)合，可使纖維框架更加牢固、穩(wěn)定。若缺少纖維連接蛋白，生物補片就不能很好地平衡外界的張力及維持體積的持久性。ECM中的整合素是一種跨膜糖蛋白，在細胞與ECM間起著信息傳遞的作用，當細胞外的信號傳遞到細胞內(nèi)，可通過改變基因的表達來適應(yīng)特定場合的需要，如趨化因子傳遞到細胞內(nèi)會使巨噬細胞遷移至特定部位。從細胞內(nèi)到細胞外信號的傳遞又能使成纖維細胞與被拉伸的方向一致，從而可協(xié)調(diào)膠原纖維的定向，并能增加Ⅰ型膠原纖維的分泌，進一步提高新生組織的強度。上述蛋白的作用解釋了為什么生物補片可用于盆底修補手術(shù)，并能產(chǎn)生比自體組織更強的組織。

SIS-ECM中的黏多糖GAGs是一種結(jié)構(gòu)性多糖，分子質(zhì)量大、質(zhì)地脆弱，不易折疊，易占空間，其內(nèi)含有大量的負電荷，可以吸引大量的陽離子（如鈉離子），后者反過來又可吸引組織中大量的水分，使細胞間隙高度膨脹、具有黏性，從而起到緩沖的作用。生物補片這種既能抵抗外界擠壓又具有良好的抗張作用力的特點，很好地滿足了陰道壁柔軟且富于彈性的功能。

SIS-ECM中的細胞因子包括趨化因子、白細胞介素、干擾素和生長因子等，其中生長因子又分為成纖維細胞生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、血管內(nèi)皮生長因子等，這些因子能與細胞表面受體結(jié)合，從而激活相應(yīng)的細胞，使之遷移、增殖和分化，同時還可調(diào)節(jié)免疫，通過旁分泌、自分泌的方式發(fā)揮其作用。生物補片的降解有利于此類因子的釋放，為陰道壁組織重塑創(chuàng)造條件，同時又具有抗感染的作用。

2.2 生物補片自身的力學(xué)強度及其在體內(nèi)降解過程中的力學(xué)變化 目前生物補片已用于臨床各個領(lǐng)域，如腹壁疝、心血管、腸瘺、尿道、陰道乃至盆底的重建。但對生物補片的力學(xué)強度能否足夠支撐各種缺陷部位的修補仍不甚了解。有文獻采用球爆破試驗對不同的生物補片及同種生物補片不同層數(shù)間的力學(xué)強度進行了分析，結(jié)果表明，同樣是兩層的，則胃黏膜最強，平均球爆破的強度為（262±60）N，其次是膀胱黏膜和膀胱基質(zhì)的混合層，為（127±48）N，而膀胱黏膜和SIS的強度相似，分別為（61±15）N和（42±9）N，但都比膀胱基質(zhì)強，后者為（19±7）N。而4層的SIS、膀胱黏膜、膀胱黏膜+膀胱基質(zhì)和胃黏膜具有相似的力學(xué)強度，從（130±29）N 到（211±65）N不等，而膀胱基質(zhì)最弱為（35±2）N。同種補片不同層數(shù)間相比，8層的SIS的強度為（325±53）N，約為4層的3倍，4層的SIS、膀胱黏膜和膀胱基質(zhì)均較2層的力學(xué)強度更強，但2層的膀胱黏膜+膀胱基質(zhì)和4層的相差無幾，且2層的胃黏膜比4層的更強，具體原因尚不明確[7-8]。目前用于盆底重建的生物補片多為4層的SIS，據(jù)資料顯示這種補片的力學(xué)強度既可達到支撐盆底組織早期修補的作用，又能同時兼顧陰道壁柔軟度且富于彈性的特點。

在生物補片作為盆底重建材料，植入陰道壁內(nèi)的同時會引發(fā)固有免疫和特異性免疫反應(yīng)，這是生物補片降解的重要原因。但因生物補片經(jīng)過去細胞、消毒、滅菌等處理，在很大程度上避免了特異性免疫反應(yīng)所帶來的不良影響。而固有免疫是陰道壁組織重塑所必需的，也是不能避免的。其中巨噬細胞是固有免疫反應(yīng)的重要成分，由單核細胞分化而來，其可調(diào)節(jié)損傷反應(yīng)和傷口愈合。巨噬細胞在不同的細胞因子作用下可分化為兩種不同的表型，即M1型和M2型，前者有促炎性和細胞毒性的作用，達到滅菌和吞噬異物的目的，引發(fā)一種慢性炎癥反應(yīng)，而后者可促進免疫調(diào)節(jié)，達到組織修復(fù)和結(jié)構(gòu)重塑的目的[9]。兩者間是否存在轉(zhuǎn)化關(guān)系以及M2型是如何調(diào)節(jié)免疫的，目前尚無確切的定論。但相關(guān)文獻對SIS-ECM補片所引發(fā)的免疫反應(yīng)進行了研究，結(jié)果表明在整個過程中均以M2型巨噬細胞為主，最終都達到了良好的組織結(jié)構(gòu)重塑[9-10]，說明M2型對宿主組織結(jié)構(gòu)的重塑起著非常重要的作用。因此可以看出，生物補片在盆底重建的過程中，雖然會被降解，但卻能進行良好的組織結(jié)構(gòu)重塑，同時又避免了補片暴露、侵蝕的風(fēng)險。

由于生物補片在體內(nèi)的可降解性，使人們不得不對其修補的組織遠期牢固性提出質(zhì)疑。為此也進行了相應(yīng)的研究，結(jié)果顯示生物補片的降解與宿主組織結(jié)構(gòu)重塑之間存在一種力學(xué)平衡關(guān)系，如圖1所示[6]。從圖中可以看出在組織恢復(fù)的早期生物補片的力學(xué)強度占主導(dǎo)作用，隨著生物補片的降解，其力學(xué)強度隨之下降，30 d左右其力學(xué)強度降為原來的50%，而隨著新生宿主組織的重塑及其力學(xué)強度的增加，到45 d左右，兩者達到力學(xué)平衡，之后生物支架繼續(xù)降解，其力學(xué)強度進一步下降，而新生宿主組織的力學(xué)強度進一步增強，并且占主導(dǎo)地位。90 d左右生物支架完全降解，由新生的宿主組織完全替代。

圖1 隨著時間的延長補片與新生宿主組織之間的力學(xué)變化

3 生物補片在體內(nèi)誘導(dǎo)形成新生組織的力學(xué)強度

目前對于生物補片誘導(dǎo)形成的新生組織的強度已進行了較多的動物實驗研究。如Badylak等[11]將SIS補片（8層）植入犬的腹壁缺損處，植入時材料的強度大約為18 N，30 d時植入部位強度迅速下降至12 N，之后又逐漸增加，到24個月時約為40 N（P＜0．05）。結(jié)果表明SIS植入動物體內(nèi)后能在一定時間內(nèi)降解，并重塑為超過自體組織強度的組織，如圖2、3所示。從圖3可以看出早期生物補片的力學(xué)強度約為腹壁的2倍，當補片的降解與新生組織的形成之間未達到平衡時，缺陷部位的力學(xué)強度則有明顯下降，但當兩者達到平衡即圖最低點時，其力學(xué)強度仍高于腹壁，隨著新生組織的長入，缺陷部位的力學(xué)強度又開始增加，到新生組織完全替代生物補片時，其強度可達到腹壁的4倍。Valentin等[12]在小鼠腹壁模型中對SIS、碳二亞胺交聯(lián)的SIS、自體組織及聚丙烯（polypropylene，PP）等5種不同的移植物誘導(dǎo)形成的新生組織的最大收縮力及抗疲勞程度進行了比較，結(jié)果表明，術(shù)后6個月，SIS-ECM補片完全被新生的骨骼肌所替代，這些新生的骨骼肌產(chǎn)生的最大收縮力雖與自體組織相似，但其抗疲勞程度更強，而自體組織移植物被膠原結(jié)締組織、脂肪組織及少量的骨骼肌成分構(gòu)成的混合物所取代，其抗疲勞程度與自體組織相似，而碳二亞胺交聯(lián)的SIS-ECM和聚丙烯卻呈現(xiàn)出一種慢性的炎癥反應(yīng)，所形成的組織收縮力極小甚至不能被量化。以上實驗表明生物補片誘導(dǎo)形成的新生組織有足夠的張力去支撐動物的腹壁缺陷部位。

圖2 SIS（8層）修補8 cm×12 cm的犬腹壁缺陷示意圖

圖3 犬腹壁缺陷部位的力學(xué)強度的變化

4 生物補片在盆底重建術(shù)中的應(yīng)用研究

受外科腹壁疝生物補片成功應(yīng)用的啟發(fā)，近年來也有學(xué)者陸續(xù)將生物補片用于盆底重建手術(shù)，這在一定程度上克服了PP網(wǎng)片陰道侵蝕及陰道壁僵硬的問題。但基于生物補片的力學(xué)性能及可降解特性，不是所有盆底重建部位都能用生物補片來進行修補，如在持續(xù)抗拉強度占主導(dǎo)地位部位的重建——穹窿骶骨固定，合成網(wǎng)片可能會提供一個更好的解剖效果。近期一篇文獻綜述總結(jié)到，在骶骨固定術(shù)和重度膀胱膨出修補術(shù)中，合成網(wǎng)片較生物補片能提供更好的解剖效果，而在治療壓力性尿失禁的手術(shù)中，兩者的成功率相當[13]。但因缺乏生物補片抗尿失禁的長期隨訪結(jié)果，且目前PP吊帶已成為抗尿失禁的一線首選治療方案，網(wǎng)片侵蝕的報道也相當少見，故生物補片尚不能取而代之。但在陰道壁修補方面，對于性生活活躍的患者，尤其是年輕女性，除了恢復(fù)陰道壁的正常解剖結(jié)構(gòu)外，還應(yīng)保留其柔軟且富于彈性的功能。生物補片在這些方面有其獨特的優(yōu)勢，是PP網(wǎng)片所不具備的。既往在盆底重建術(shù)中多采用豬真皮植入，但由于其被交聯(lián)處理，使補片周圍炎癥持續(xù)存在，最終因瘢痕形成而導(dǎo)致高復(fù)發(fā)率[14-15]，目前多采用非交聯(lián)的SIS補片，其客觀治愈率可達80%～100%。以下是近年來國外生物補片用于陰道壁修補的相關(guān)文獻報道。

4.1 陰道壁膨出的初次修補

4.1.1 前壁修補 近期一篇文獻就輔助材料用于治療陰道前壁膨出的療效及安全性進行了Meta分析，結(jié)果認為生物補片不僅較自體組織修補解剖復(fù)發(fā)率低而且在安全性上同自體組織相當并優(yōu)于合成網(wǎng)片[16]。Feldner等[17]通過隨機對照研究比較了4層SIS（n=29）與傳統(tǒng)折疊縫合術(shù)（n=27）用于治療陰道前壁膨出Ⅱ度及以上患者的療效，12個月的隨訪結(jié)果表明，兩者的主觀治愈率相當，而客觀治愈率分別為86.2%和59.3%，結(jié)果表明SIS很好地改善了陰道前壁的膨出，且無感染及補片侵蝕的發(fā)生，說明4層SIS生物補片療效優(yōu)于自體組織折疊縫合修補術(shù)。Reid等[18]采用回顧性隊列研究比較自體組織、PP網(wǎng)片和Surgis補片在陰道旁修補中的療效，4年的隨訪結(jié)果顯示，三者的客觀治愈率分別為69.49%（41/59）、84.21%（16/19）和 91.11%（82/89），表明 Surgisis補片在陰道旁修補中的療效優(yōu)于自體組織和PP網(wǎng)片。Chaliha等[19]的一項病例-對照研究顯示SIS在前壁修補中可明顯提高盆底重建手術(shù)的成功率，并可以降低復(fù)發(fā)率，且對性生活無不良影響。

4.1.2 后壁修補 由于后壁膨出多采用自體組織折疊縫合修補，單純生物補片進行后壁修補的文獻報道相對較少。Armitage等[20]通過回顧性研究觀察了65例利用4層的Surgisis補片進行陰道前后壁修補的患者，平均年齡66歲，術(shù)前POP-Q分期，Ⅱ期36例，Ⅲ期28例，Ⅳ期1例，其中前壁膨出為主者10例，后壁膨出為主者16例，前后壁同時膨出39例，平均隨訪1年半，前壁、后壁客觀治愈率分別為75.51%（37/49）和 98.19%（1/55），主觀滿意率 92%，無遠期并發(fā)癥。從中可以看出生物補片在陰道后壁膨出修補中療效更好。

4.2 復(fù)發(fā)性膀胱膨出的修補 Natale等[21]采用了前瞻性隨機對照研究比較了PP網(wǎng)片和豬真皮移植物（Pelvico）治療復(fù)發(fā)性膀胱膨出的療效，其中使用PP網(wǎng)片與生物補片者分別為96例和94例，24個月的隨訪結(jié)果顯示，兩者的客觀治愈率分別為71.9%和56.4%，PP網(wǎng)片較生物補片客觀治愈率高15.4%。Dahlgren等[22]采用多中心隨機對照試驗比較了PelvicolTM與傳統(tǒng)修補術(shù)在治療復(fù)發(fā)性盆腔器官脫垂的長期療效，3年隨訪結(jié)果表明，兩者的復(fù)發(fā)率相當，分別為58%（38/65）和67%（41/61），術(shù)后癥狀改善率分別為84%和85%，主客觀治愈率并無差異。說明在復(fù)發(fā)性膀胱膨出的患者中自體組織與生物補片修補均不能很好地改善解剖復(fù)發(fā)率，可考慮選擇PP網(wǎng)片進行加固。

以上結(jié)果表明生物補片可用于修補陰道前后壁的膨出，且取得了一定的療效。目前國內(nèi)也有少量臨床研究[23]，但鑒于研究的例數(shù)尚少，隨訪時間亦短，其手術(shù)適應(yīng)證尚不能得出較肯定的結(jié)論?？紤]到生物補片的強度不如PP網(wǎng)片，客觀治愈率低于PP網(wǎng)片，但高于自體組織，故合理的手術(shù)適應(yīng)證用在年輕女性、陰道壁中度膨出的患者中似乎收益更大，既增加了手術(shù)修補效果，又避免了PP網(wǎng)片的相關(guān)并發(fā)癥。

5 影響生物補片組織修補療效的因素

由于生物補片種類較多，不同的來源和處理方式所獲得脫細胞生物補片，在三維結(jié)構(gòu)、親水性能、基質(zhì)降解、力學(xué)性能、免疫反應(yīng)及細胞黏附能力等方面有顯著的不同[24]，因而其在臨床應(yīng)用中的療效也會有所差別?？v觀生物補片在盆底重建術(shù)中的臨床療效，客觀治愈率在50%～100%不等[13-23,25-30]。因此為了充分掌握并避免這些不利因素，更好地實現(xiàn)生物補片在盆底重建術(shù)中的臨床應(yīng)用價值，現(xiàn)將生物補片的主要影響因素分述如下。

5.1 脫細胞技術(shù) 由于異體細胞產(chǎn)物（如Gal抗原決定基和殘留DNA）會引發(fā)一種促炎性反應(yīng)[8]，因此去細胞程度在很大程度上決定著宿主的免疫反應(yīng)。有文獻對同種來源但去細胞程度不同的ECM支架所引發(fā)的宿主免疫反應(yīng)進行了比較，結(jié)果表明細胞殘留物越多，引發(fā)的促炎性反應(yīng)越強烈，越不利于組織結(jié)構(gòu)的重塑[31]。而完全去除組織中所有的細胞成分目前是不可能的，且過分的去細胞試劑在去除細胞的同時也會破壞細胞基質(zhì)成分及其結(jié)構(gòu)的完整性，因此在保留完整的ECM基礎(chǔ)上盡可能多地去除細胞殘留物對宿主組織結(jié)構(gòu)重塑有著重要的意義。

5.2 交聯(lián)處理 很多文獻指出交聯(lián)處理能夠延緩生物補片在體內(nèi)的降解過程，并能提高其抗張強度，但因其改變了生物補片的拓撲結(jié)構(gòu)，使鄰近的細胞不能很好地滲透，加之生物補片降解緩慢，細胞因子不能有效釋放，反而阻礙了宿主組織結(jié)構(gòu)的重塑。有文獻對交聯(lián)與非交聯(lián)的豬生物補片進行了比較，結(jié)果顯示交聯(lián)的生物補片能引起一種持久的慢性炎癥反應(yīng)，最終形成纖維包裹，即瘢痕形成[32]。

5.3 材料來源 目前生物補片的來源較多，包括不同物種、同種不同組織或器官甚至不同年齡段的動物，而不同來源的生物補片所含的基質(zhì)成分及含量也不盡相同，生物學(xué)特性也不完全一致，以致所誘導(dǎo)形成的新生組織強弱程度也會有差別。Vandevord等[33]對豬SIS、尸體闊筋膜、尸體真皮和豬真皮4種不同來源的生物補片進行了比較，包括膠原沉積、細胞量、細胞形態(tài)及血管形成等，最終數(shù)據(jù)表明SIS的生物學(xué)特性總體優(yōu)于其余3種組織。Liu等[24]則對Bama小型豬中所獲取的SIS、膀胱基質(zhì)、脫細胞真皮、膽囊派生的ECM及脫細胞心包膜等5種脫細胞補片進行了比較研究，結(jié)果表明豬膀胱基質(zhì)在親水性、抗感染及促細胞增殖等方面有更優(yōu)越的生物學(xué)特性，在將來可能成為盆底重建材料中的理想生物補片。Sicari等[34]比較了獲得的不同年齡段豬的SIS-ECM在活體內(nèi)所產(chǎn)生的宿主免疫反應(yīng)及新生組織結(jié)構(gòu)重塑的效果，結(jié)果表明不同年齡段的動物所誘導(dǎo)的組織重塑的特點有顯著的差異，豬越年輕其SIS-ECM結(jié)構(gòu)重塑效果越好，原因在于偏年輕的動物ECM中內(nèi)部的交聯(lián)結(jié)構(gòu)未完全形成，利于補片的降解，進而促進組織結(jié)構(gòu)的重塑。

作為一種新興材料，生物補片在盆底重建術(shù)中的應(yīng)用尚處于探索階段。近年來對生物補片的性質(zhì)和功能逐漸有所了解，其應(yīng)用范圍日益拓展。生物補片要想在盆底重建術(shù)中得到更好的推廣及應(yīng)用，需進一步解決如下問題：①在制作過程中，盡可能多去除細胞及其殘余物，盡可能保留ECM成分維持其結(jié)構(gòu)的完整性，取消交聯(lián)處理。②對不同的生物補片進行更多的體外對照實驗及臨床研究，進一步了解各種生物材料的強度及其在體內(nèi)完全降解所需的時間，明確其中的免疫調(diào)節(jié)機制及新生組織成分及強弱，以獲得最佳的補片材料。③生物補片供應(yīng)量有限，價格較貴，近20000元，保存、運輸和消毒均較復(fù)雜，有待進一步解決。相信隨著盆底器官脫垂患者的年輕化，生物補片在女性盆底重建術(shù)中仍有較大的發(fā)展空間。

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