重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療主觀(guān)性耳鳴的研究進(jìn)展

林偉楊海弟綜述 鄭億慶審校

·綜述·

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療主觀(guān)性耳鳴的研究進(jìn)展

林偉1楊海弟1綜述 鄭億慶1審校

主觀(guān)性耳鳴是指在沒(méi)有任何內(nèi)部或外部聲刺激的情況下產(chǎn)生的一種耳內(nèi)或顱內(nèi)的聽(tīng)錯(cuò)覺(jué)［1］。流行病學(xué)資料顯示，耳鳴的發(fā)病率約占總?cè)丝诘?0%～15%，其中1%～2%的患者深受耳鳴影響［2］。由于耳鳴機(jī)制的復(fù)雜性及確定病因的困難，目前臨床上沒(méi)有統(tǒng)一有效的藥物或手段治療耳鳴。傳統(tǒng)的治療耳鳴的方法包括習(xí)服療法和認(rèn)知行為治療等，但這些方法并非是從神經(jīng)學(xué)機(jī)制上治療耳鳴，而是在于增強(qiáng)個(gè)體對(duì)耳鳴的適應(yīng)性，以減輕其對(duì)生活的影響；研究認(rèn)為，這些治療方法可以使耳鳴部分減輕，但程度往往不夠［3］。近年來(lái)，隨著對(duì)耳鳴的病理生理學(xué)研究和功能性成像技術(shù)的發(fā)展及學(xué)科間交流增多，治療耳鳴的方法也越來(lái)越多，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive trnscramial magnetic stimulation，r TMS）作為治療耳鳴的新方法取得了一定的效果，有著廣泛的應(yīng)用前景。本文對(duì)r TMS治療主觀(guān)性耳鳴的背景及研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

經(jīng)顱磁刺激（TMS）于1985年由Barker等首先創(chuàng)立，是基于電磁感應(yīng)原理使皮層神經(jīng)元去極化的一種非侵入性方法。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（r TMS）是1992年在TMS基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的［4］，研究發(fā)現(xiàn)，高頻r TMS（≥5 Hz）可能誘導(dǎo)長(zhǎng)期突觸強(qiáng)化（longterm synaptic potentiation，LTP），增強(qiáng)皮質(zhì)活動(dòng)；而低頻r TMS（≤1 Hz）可能誘導(dǎo)長(zhǎng)期突觸抑制（long-term synaptic depression，LTD），抑制皮質(zhì)活動(dòng)［5］。由于r TMS是一種無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛、安全可靠的技術(shù)，可影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動(dòng)，因此，神經(jīng)科醫(yī)生通過(guò)高頻r TMS刺激左前額葉背外側(cè)區(qū)或者低頻r TMS刺激右前額葉背外側(cè)區(qū)來(lái)治療抑郁癥，取得了良好的效果，對(duì)于焦慮癥等疾病也可用該方法治療［6］。

隨著對(duì)耳鳴研究的不斷深入，學(xué)者們已不再認(rèn)為耳鳴僅僅是外周病變引起。Thomas等［7］發(fā)現(xiàn)中樞γ氨基丁酸（GABA）的變化引起神經(jīng)沖動(dòng)的不恰當(dāng)改變可表現(xiàn)為感覺(jué)性耳鳴，而γ-乙烯氨基丁酸能通過(guò)增加中樞GABA的有效利用而減少耳鳴。

臨床上可見(jiàn)到，耳鳴可存在于外周聽(tīng)覺(jué)完全正常的人群中，而某些外周聽(tīng)覺(jué)已被完全破壞的患者（如聽(tīng)神經(jīng)瘤術(shù)后的患者）可無(wú)耳鳴。因此，越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為，耳鳴可能是外周聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)如耳蝸毛細(xì)胞或聽(tīng)神經(jīng)的某些損傷出現(xiàn)“病理性聲音信號(hào)＂，隨后聽(tīng)覺(jué)中樞機(jī)制參與對(duì)這種初始生成的耳鳴信號(hào)的處理，將其誤解為一個(gè)潛在的聲音而表現(xiàn)為耳鳴；初始信號(hào)生成時(shí)可稱(chēng)之為“耳鳴觸發(fā)點(diǎn)”，隨后由聽(tīng)覺(jué)中樞機(jī)制發(fā)展和維持耳鳴現(xiàn)象，即外周聽(tīng)覺(jué)器官觸發(fā)耳鳴，但發(fā)展和維持必須有中樞參與。該理論說(shuō)明如果是由中樞聽(tīng)覺(jué)通路發(fā)展和維持耳鳴，那么僅僅糾正外周聽(tīng)覺(jué)病理達(dá)到治療耳鳴困擾的治療措施可能都是徒勞的，因此，耳鳴的中樞治療被提出并受到越來(lái)越多的重視。

近10年來(lái)，學(xué)者們將TMS用于治療耳鳴，取得了不錯(cuò)的效果。2003年，Plewnia等［8］最先報(bào)道了應(yīng)用經(jīng)顱磁刺激治療耳鳴，他在患者頭皮的不同位置應(yīng)用強(qiáng)度為120%運(yùn)動(dòng)閾值（motor threshold，MT）的高頻r TMS（10 Hz）進(jìn)行試驗(yàn)后，結(jié)果顯示左顳部的刺激使耳鳴緩解的效果最顯著；因此，他認(rèn)為人類(lèi)皮層聽(tīng)覺(jué)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)功能是不對(duì)稱(chēng)的，左側(cè)半球的次級(jí)聽(tīng)覺(jué)區(qū)域在耳鳴感知產(chǎn)生中有著重要作用；這也是早期研究TMS治療耳鳴學(xué)者的普遍觀(guān)點(diǎn)。Frank［9］通過(guò)刺激左顳部的方式（頻率1 Hz）研究了194例耳鳴患者，發(fā)現(xiàn)左側(cè)及雙側(cè)耳鳴的患者經(jīng)TMS治療后得到了有效的緩解，但是右側(cè)耳鳴的患者治療效果有限，因此，F(xiàn)rank認(rèn)為采取同側(cè)TMS的方法治療耳鳴效果較好。但是后續(xù)的很多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)側(cè)顳頂葉的刺激治療效果更佳，如Khedr［10］研究了62例耳鳴患者，他將患者分為耳鳴同側(cè)刺激組與耳鳴對(duì)側(cè)刺激組，每個(gè)組里再分為高頻刺激組與低頻刺激組；結(jié)果顯示，無(wú)論是高頻還是低頻的TMS，對(duì)側(cè)刺激組的耳鳴殘疾量表（tinnitus handicap inventory，THI）、視覺(jué)模擬標(biāo)尺（visual analogue score，VAS）改變均比同側(cè)刺激組高，長(zhǎng)期隨訪(fǎng)（10個(gè)月）顯示，對(duì)側(cè)刺激組的耳鳴好轉(zhuǎn)率（THI降低＞80%）達(dá)到64.5%，而同側(cè)刺激組耳鳴好轉(zhuǎn)率只有29%，因此，Khedr認(rèn)為對(duì)側(cè)TMS治療耳鳴的效果較好。因此，現(xiàn)在用r TMS治療耳鳴時(shí)普遍選擇對(duì)側(cè)的顳頂葉作為刺激位點(diǎn)。

雖然近年來(lái)有關(guān)TMS治療耳鳴的報(bào)道越來(lái)越多，但是由于該技術(shù)用于治療耳鳴的時(shí)間尚短，不同的研究中心沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，使得文獻(xiàn)結(jié)果的異質(zhì)性很高，并且很多學(xué)者報(bào)道的都是小樣本，因此無(wú)法對(duì)現(xiàn)有的文獻(xiàn)進(jìn)行有效的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)［11］。但是總體來(lái)說(shuō)，r TMS治療耳鳴在以下方面已達(dá)成共識(shí)：①耳鳴持續(xù)時(shí)間：耳鳴持續(xù)時(shí)間與治療效果成反比，即耳鳴發(fā)生的時(shí)間越短，TMS的治療效果越好［12，13］；②刺激強(qiáng)度：一般選擇80%～110%運(yùn)動(dòng)閾值（motor hreshold，MT），有文獻(xiàn)報(bào)道低于80%MT則顯示無(wú)效果或效果不明顯，高于110%MT患者可能會(huì)有頭痛等不良反應(yīng)，但一般無(wú)需特殊處理，治療結(jié)束后患者癥狀會(huì)自行緩解［14～16］；③刺激時(shí)間：一般選擇1 000～2 000刺激／天，高頻r TMS每次治療時(shí)間為3～5分鐘，低頻r TMS每次治療時(shí)間為15～20分鐘，療程為5天或10天，也可視情況延長(zhǎng)治療時(shí)間。而在以下方面還存在一些分歧：①刺激部位：現(xiàn)在研究認(rèn)為位于顳頂葉部位的次級(jí)聽(tīng)覺(jué)中樞的興奮性提高與耳鳴的產(chǎn)生有著密切的關(guān)系，因此，刺激的部位一般選擇顳頂葉，而對(duì)于哪一側(cè)的顳頂葉作為刺激位點(diǎn)各位學(xué)者有著不同的觀(guān)點(diǎn)；Kleinjung等［17］研究了低頻刺激顳頂葉以及高頻刺激前額葉聯(lián)合低頻刺激顳頂葉這兩種方案的治療效果，通過(guò)比較患者治療前后THI的變化，發(fā)現(xiàn)兩種方法近期效果無(wú)明顯差異，而遠(yuǎn)期效果則是聯(lián)合刺激組更好。②刺激頻率：分為低頻刺激與高頻刺激，頻率≤1 Hz的刺激為低頻刺激，治療上一般選用1 Hz；頻率≥5 Hz的刺激為高頻刺激，治療上選用10、25 Hz的較多。Chen等［18］在r TMS治療抑郁癥的研究中發(fā)現(xiàn)，用低頻r TMS刺激患者的運(yùn)動(dòng)皮層，可以有效減少該區(qū)域以及結(jié)構(gòu)相連的遠(yuǎn)程腦區(qū)的活躍度。因此，早期研究耳鳴的學(xué)者們大多選擇以低頻r TMS的方法來(lái)治療耳鳴，也取得了一定的療效［19～21］。少數(shù)學(xué)者認(rèn)為高頻刺激治療耳鳴僅顯示短期有效［8，15］，但是Khedr等研究了兩種頻率的r TMS治療耳鳴前后THI的變化，結(jié)果顯示在治療后的4個(gè)月內(nèi)，兩種方法的治療效果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨訪(fǎng)一年后，結(jié)果顯示低頻治療組長(zhǎng)期的好轉(zhuǎn)率（THI降低百分比＞80%）為7.14%，而高頻組為29.03%。因此，認(rèn)為在長(zhǎng)期效果上，高頻刺激治療耳鳴更有優(yōu)勢(shì)［13，22］。

對(duì)于r TMS治療耳鳴的后效抑制方面，Khedr等［22］研究將刺激耳鳴患者左側(cè)顳葉作為治療組，刺激枕部作為對(duì)照組，觀(guān)察結(jié)果表明治療組治療后1個(gè)月、4個(gè)月、1年的THI下降百分比分別為45. 4%、49.1%、60.9%，而對(duì)照組僅為13.6%、9%、9%；治療組1年后無(wú)效（THI降低百分比＜20%）人數(shù)的百分比為40%，對(duì)照組為87.5%；說(shuō)明r TMS治療耳鳴有一定的療效，并且可以維持比較長(zhǎng)的時(shí)間。

一般來(lái)說(shuō)，近期無(wú)顱腦外傷、癲癇發(fā)作等病史的主觀(guān)性耳鳴患者均可進(jìn)行r TMS治療，與聽(tīng)力損失

程度無(wú)關(guān)，這意味著伴重度甚至極重度感音神經(jīng)性聾的耳鳴患者也可用該方法進(jìn)行耳鳴的治療，打破了其他耳鳴治療方法的局限性。r TMS治療過(guò)程中患者可能有頭痛、臉部肌肉抽搐等癥狀，一般不用進(jìn)行特殊處理，治療結(jié)束后癥狀會(huì)自然消失。用該治療方法費(fèi)用也不會(huì)很高昂，平均一個(gè)療程（5天）只需200～300元。因此，r TMS已越來(lái)越多地應(yīng)用于耳鳴的治療。

近年來(lái)，隨著功能性磁共振成像（functional magneticresonance imaging，f MRI）、腦磁波描記術(shù)（magnetoencephalography，MEG）、正電子發(fā)射體層攝影（positron emission tomography，PET）和單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)體層攝影（single-photon emission computed tomography，SPECT）等被廣泛用于耳鳴的相關(guān)研究，使得研究者可以檢測(cè)r TMS的治療效果，并探討其治療機(jī)制。Langguth等［20］最先將影像學(xué)技術(shù)用于觀(guān)察耳鳴的治療效果，他們運(yùn)用PET觀(guān)察TMS對(duì)耳鳴的治療效果，發(fā)現(xiàn)耳鳴患者存在中樞聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)活動(dòng)度不對(duì)稱(chēng)，其中大部分為左側(cè)活躍度較高，經(jīng)r TMS治療后，這些區(qū)域的活動(dòng)度可以顯著降低；隨后，Plewnia等［21］也有類(lèi)似報(bào)道。Haller等［23］、Simon等［24］、Lefaucheur等［25］用f MRI觀(guān)察r TMS治療耳鳴的效果也取得了類(lèi)似結(jié)果，發(fā)現(xiàn)治療后聽(tīng)覺(jué)皮層的活動(dòng)度可以顯著降低，部分耳鳴患者的THI也顯示治療有效。國(guó)內(nèi)學(xué)者Yang等［26］將事件相關(guān)電位（event-related potentials，ERP）用于觀(guān)察TMS治療耳鳴的效果，他們將耳鳴患者治療前后的ERP分別與正常對(duì)照組比較，發(fā)現(xiàn)耳鳴患者腦電活動(dòng)存在左右側(cè)大腦半球不對(duì)稱(chēng)性，而經(jīng)r TMS治療后，隨著耳鳴主觀(guān)癥狀的減輕其腦電活動(dòng)也隨之改變，ERP的結(jié)果與對(duì)照組比較無(wú)顯著差異。上述研究說(shuō)明，r TMS是通過(guò)改變中樞聽(tīng)覺(jué)通路、降低聽(tīng)覺(jué)中樞神經(jīng)元異常放電治療耳鳴的，是一種從根本上治療耳鳴的方法。

綜上所述，r TMS用于治療耳鳴有著很好的發(fā)展前景。首先，r TMS是一種安全、無(wú)創(chuàng)、有效的治療方法，雖然治療過(guò)程中部分患者可能產(chǎn)生短暫性的頭痛、舌感覺(jué)異常、頭部肌肉震動(dòng)等不適，但是目前尚無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥的報(bào)道［14～16］；并且，隨著神經(jīng)導(dǎo)航TMS儀的出現(xiàn)，可以很好的定位靶位點(diǎn)，并能做到每次刺激都在同一個(gè)位置，這使得該治療方法更精確、安全、有效，并且可能做到個(gè)體化耳鳴治療的目的。其次，r TMS最初被用于神經(jīng)科治療抑郁癥、精神分裂癥等精神性疾病，因此，對(duì)于耳鳴合并抑郁癥的患者，r TMS比其他治療方法更加適合［27，28］。最后，r TMS還可用于進(jìn)行術(shù)前評(píng)估，如預(yù)測(cè)耳鳴患者植入皮層電極的效果等［29］。從r TMS治療耳鳴的發(fā)展歷程來(lái)看，r TMS有希望成為將來(lái)治療耳鳴的重要方法之一，當(dāng)然，在成為耳鳴的常規(guī)治療前，還需要進(jìn)一步的臨床和神經(jīng)生物學(xué)研究、大宗病例的多中心臨床試驗(yàn)及更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪(fǎng)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證，以評(píng)估r TMS治療耳鳴的效果，明確r TMS在耳鳴治療中的地位。

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（2014-01-22收稿）

（本文編輯 李翠娥）

10.3969／j.issn.1006-7299.2015.03.027

時(shí)間：2015-3-3 14：39

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1006-7299（2015）03-0319-04

1 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院耳鼻咽喉科（廣州 510120）

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