一項(xiàng)來自中國的單中心研究：18例原發(fā)性卵巢非霍奇金淋巴瘤的臨床特征、治療及預(yù)后分析

張麗娟，周靜，王林，鄭東明

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 1.婦產(chǎn)科；2.麻醉科；3.急診科，沈陽 110004）

一項(xiàng)來自中國的單中心研究：18例原發(fā)性卵巢非霍奇金淋巴瘤的臨床特征、治療及預(yù)后分析

張麗娟1，周靜2，王林3，鄭東明1

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 1.婦產(chǎn)科；2.麻醉科；3.急診科，沈陽 110004）

目的分析原發(fā)性卵巢非霍奇金淋巴瘤的臨床特征、治療結(jié)果及預(yù)后因素。方法收集中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院1997年1月至2014年1月共18例原發(fā)性卵巢非霍奇金淋巴瘤的完整臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果18例患者中位總體生存時(shí)間（OS）為34.3個(gè)月，61.1%的患者為雙側(cè)卵巢受累，與單側(cè)卵巢受累患者相比，生存時(shí)間更短（P=0.036）。臨床分期為ⅣE的患者與分期為ⅠE和ⅡE的患者相比，總體生存時(shí)間更短（P=0.026）。與術(shù)前LDH正常患者相比，LDH升高患者總體生存時(shí)間更短（P=0.024）。與國際預(yù)后指數(shù)（IPI）評(píng)分≤2的患者相比，IPI評(píng)分＞2的患者總體生存時(shí)間更短（P=0.002）。腫瘤≥10 cm的患者有更差的預(yù)后（P=0.003）。僅有6例患者應(yīng)用的美羅華治療（R-CHOP方案），似乎可以改善預(yù)后，但與CHOP治療相比差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.691）。結(jié)論原發(fā)性卵巢非霍奇金淋巴瘤臨床上容易誤診，應(yīng)認(rèn)識(shí)其臨床特征，盡早采取手術(shù)聯(lián)合化療的綜合治療；腫瘤大小、IPI評(píng)分、術(shù)前LDH水平、Ann Arbor臨床分期可以明顯影響患者的預(yù)后，其中腫瘤大小是最具影響的因素。

卵巢；非霍奇金淋巴瘤；綜合治療；預(yù)后

卵巢淋巴瘤作為系統(tǒng)性疾病的一部分，已被很好地認(rèn)識(shí)，但是沒有卵巢外病變而始發(fā)于卵巢的原發(fā)性卵巢淋巴瘤十分罕見［1］，約占所有非霍奇金淋巴瘤的0.5%，占所有卵巢腫瘤的1.5%［2，3］，僅占女性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin′s lymphoma，NHL）的0.1%～0.2%［4～6］。

目前普遍接受的原發(fā)性卵巢非霍奇金淋巴瘤（primary ovarian non-Hodgkin′s lymphoma，PONHL）的診斷標(biāo)準(zhǔn)是由Vang等［6］制定的女性生殖系統(tǒng)原發(fā)性惡性淋巴瘤（primary female genital system lymphoma，PFGSL）的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）以生殖系統(tǒng)器官病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，且為首發(fā)癥狀；（2）生殖器官是唯一的結(jié)外受累部位；（3）外周血及骨髓無任何異常細(xì)胞；（4）若遠(yuǎn)方部位出現(xiàn)復(fù)發(fā)性淋巴瘤必須與原發(fā)淋巴瘤相隔數(shù)個(gè)月；（5）以往無淋巴瘤病史。根據(jù)這些標(biāo)準(zhǔn)，能確診的PONHL就更為罕見。

由于病例稀少，PONHL的臨床特點(diǎn)及預(yù)后并不十分清楚，且目前在治療上尚無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方案。目前治療趨向以手術(shù)、化療、放療的綜合治療。本研究的目的是分析本院診斷和治療的PONHL的臨床特征、治療結(jié)果及預(yù)后因素。

1 材料與方法

1.1 一般資料

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院1997年1月至2014年1月共有20例患者被確診為PONHL，有2例患者因?yàn)橹委熯^程和預(yù)后結(jié)果記錄不全被排除，完整收集18例PONHL患者的臨床資料，包括KPS評(píng)分、Ann Arbor臨床分期、腫瘤大小、IPI評(píng)分、腫瘤侵及單雙側(cè)卵巢、術(shù)前LDH水平、治療措施及預(yù)后，用以分析。所有患者均符合Vang提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者術(shù)前均行婦科彩超檢查證實(shí)有盆腔包塊，盆腔CT或MRI檢查示盆腔存在占位性病變，同時(shí)行骨髓活檢及血液學(xué)檢查均未提示淋巴造血系統(tǒng)腫瘤的可能，依據(jù)以上檢查結(jié)果對(duì)所有病例進(jìn)行Ann Arbor分期：一側(cè)卵巢病變者為ⅠE期，一側(cè)卵巢病變同時(shí)伴有同側(cè)一個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者為ⅡE期，彌漫性侵犯雙側(cè)卵巢，或在腹水中找到瘤細(xì)胞，同時(shí)伴有或不伴有淋巴結(jié)的侵犯為ⅣE期。另外，分期還按癥狀分為A、B兩類，即：A，無癥狀；B，無原因的發(fā)熱38℃以上，連續(xù)3 d以上者，盜汗，6個(gè)月內(nèi)無原因的體質(zhì)量下降＞10%者。

1.2 方法

所有手術(shù)切除標(biāo)本均經(jīng)4%甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋，切片，HE染色。按WHO（2008）淋巴瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)每例進(jìn)行詳細(xì)的病理形態(tài)學(xué)觀察、分型并進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色檢查：在形態(tài)學(xué)診斷基礎(chǔ)上，選擇性地應(yīng)用B細(xì)胞標(biāo)記CD20，T細(xì)胞標(biāo)記CD 45RO，以及CD3、CD10、CD19、CD79a、CD45、T dT、Kappa、Lambda、BCL-2、BCL-6、Ki-67、MUMl抗體的免疫組化染色。其中對(duì)所有病例的切片均應(yīng)用了CD79a、CD20、CD45RO和CD3等抗體的免疫組化染色。

對(duì)于所有患者，自出院開始，第1年每月隨訪1次，第2年每3個(gè)月隨訪1次，以后每6個(gè)月隨訪1次直至患者死亡為止。生存時(shí)間我們規(guī)定為從患者確診開始到死亡的時(shí)間，由于所有患者都已死亡，故沒有數(shù)據(jù)被刪除。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，生存率用Kaplan-Meier法計(jì)算，Log-rank檢驗(yàn)對(duì)影響預(yù)后的各臨床參數(shù)進(jìn)行單因素分析，Cox比例回歸模型進(jìn)行多因素預(yù)后分析，將腫瘤大小、IPI評(píng)分、KPS評(píng)分、LDH、Ann Arbor分期、腫瘤侵及單雙側(cè)卵巢、患者年齡等作為影響患者預(yù)后的可能因素，納入Cox比例回歸分析。計(jì)量資料的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用t檢驗(yàn)，以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 18例患者臨床特征（表1）

患者中位年齡為41.5歲（21～73歲），66.7%的患者＜60歲?；颊叩呐R床癥狀主要為盆腔腫塊或腹部疼痛，其次是尿失禁、不規(guī)則陰道出血、惡心、嘔吐、下肢腫脹，27.8%的患者有腹水，病理類型主要為彌漫性大B細(xì)胞性淋巴瘤（diffuse large B cell lymphom，DLBCL，n=16），1例為T細(xì)胞來源的間變性大細(xì)胞淋巴瘤，1例為雙側(cè)卵巢NHL未分類，T細(xì)胞來源。免疫組化顯示彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中CD20和CD79a均（+），CD3和CD45RO均（-），7例CD10（+），4例BCL-6（+），2例MUMl（+），Ki-67指數(shù)30～90%；T細(xì)胞淋巴瘤CD3、CD45RO均（+），CD20、CD79a均（-），1例T細(xì)胞淋巴瘤Ki-67指數(shù)30%～40%，1例間變性大細(xì)胞淋巴瘤Ki-67指數(shù)約為50%～60%（圖1）。11例患者術(shù)前乳酸脫氫酶升高（351～750 U/L）；9例患者有B癥狀出現(xiàn)。根據(jù)Ann Arbor分期標(biāo)準(zhǔn)，有3例患者被診斷為ⅠE期，5例患者被診斷為ⅡE期，其他10例患者被診斷為ⅣE期（10例患者為雙側(cè)卵巢侵及，4例患者腹水中找到瘤細(xì)胞），卡氏（Kamofsky，KPS）評(píng)分中位數(shù)為60%（40%～100%），61.1%的患者KPS評(píng)分＞70%，病變范圍最大32 cm×26 cm×20 cm，最小5 cm×5 cm×4 cm，腫瘤直徑＜10 cm者8例，余10例均≥10 cm；雙側(cè)卵巢累及11例，單側(cè)7例（右側(cè)4例，左側(cè)3例）。

2.2 治療方案

14例行全子宮+雙附件切除術(shù)，7例同時(shí)行大網(wǎng)膜+闌尾切除，3例同時(shí)行部分腸管切除+吻合術(shù)，3例行單側(cè)附件切除術(shù)，1例行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。術(shù)后12例患者行CHOP方案化療1～8周期，6例患者行R-CHOP方案化療5到10周期，沒有患者接受放射治療。沒有患者接受2線化療。

表1 18例患者的臨床特征Tab.1 Clinical features of 18 patients

2.3 生存時(shí)間及預(yù)后分析

18例患者中位總體生存時(shí)間（overall survival，OS）為34.3個(gè)月（范圍：2.0～80.3個(gè)月，圖2A）?！?0歲患者的預(yù)后與＞60歲患者相比，沒有差別（中位OS：34.85 vs 31.2個(gè)月，圖2B）。KPS評(píng)分與PONHL患者的預(yù)后沒有關(guān)系（中位OS：43.7 vs 37.5個(gè)月，圖2C）。雖然多數(shù)患者出現(xiàn)B癥狀，但是是否出現(xiàn)B癥狀與患者的預(yù)后亦無關(guān)系（中位OS：31.2 vs 37.5個(gè)月，圖2D）。在本項(xiàng)研究中，僅有4例患者術(shù)前檢查出現(xiàn)了腹水，但這一因素與患者的預(yù)后并無明顯關(guān)系（中位OS：16 vs 39個(gè)月，圖2E）。1例患者被診斷為雙側(cè)卵巢NHL未分類、T細(xì)胞來源，術(shù)后患者未接受化放療，術(shù)后2個(gè)月死亡；1例患者診斷為右側(cè)卵巢間變性大細(xì)胞淋巴瘤，T細(xì)胞來源，術(shù)后患者未接受化放療，2.5個(gè)月后死亡，以上2例T細(xì)胞來源的淋巴瘤其生存時(shí)間明顯短于其他16例DLBCL的生存時(shí)間（中位OS：8.55 vs 42.35，圖2F）。

61.1%的患者為雙側(cè)卵巢受累，與單側(cè)卵巢受累患者相比，生存時(shí)間更短（中位OS：17.4 vs 51個(gè)月，圖2G）。與術(shù)前LDH正常患者相比，LDH升高患者總體生存時(shí)間更短（中位OS：17.4 vs 47個(gè)月，圖2H）。與IPI評(píng)分≤2的患者相比，IPI評(píng)分＞2的患者總體生存時(shí)間更短（中位OS：16 vs 47.35個(gè)月，圖2I）。Ann Arbor臨床分期為IVE的患者與分期為IE和IIE的患者相比，總體生存時(shí)間更短（中位OS：18.05 vs 43.5個(gè)月，圖2J）。腫瘤≥10 cm的患者有更短的預(yù)后（中位OS：19.45 vs 47.35個(gè)月，圖2K）。僅有6例患者應(yīng)用的美羅華治療（R-CHOP方案），似乎可以改善OS，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（中位OS：24.1 vs 37.5月，圖2L）。對(duì)以上臨床參數(shù)的單因素分析顯示腫瘤侵及單雙側(cè)卵巢、病理類型、術(shù)前LDH水平、IPI指數(shù)、分期及腫瘤大小對(duì)PONHL的生存預(yù)后有影響，見表1。

采用多因素Cox比例回歸分析腫瘤大小、IPI指數(shù)、術(shù)前LDH水平、分期、腫瘤侵及單雙側(cè)卵巢及病理類型對(duì)PONHL的影響。結(jié)果顯示腫瘤大小、IPI指數(shù)、術(shù)前LDH水平及分期是其術(shù)后生存的獨(dú)立的負(fù)性影響因素，其中腫瘤大小是最具影響的因素，見表3。

3 討論

淋巴瘤是一組起源于淋巴結(jié)或其他淋巴組織的惡性腫瘤，常發(fā)生于淋巴結(jié)，也見于淋巴結(jié)外的組織器官，如扁桃體、咽淋巴環(huán)、胃腸道、乳腺、骨及皮膚等處。原發(fā)于卵巢的淋巴瘤罕見。1997年1月至2014年1月中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院共收治卵巢NHL20例，同期收治惡性淋巴瘤6 250例，卵巢NHL占所有惡性淋巴瘤的0.32%；同期收治NHL 3 704例，卵巢NHL占同期收治NHL的0.5%；同期收治卵巢惡性腫瘤2 198例，卵巢NHL占同期收治卵巢惡性腫瘤的0.91%。與文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)病率相似［2，5，7，9～16］。

圖1 卵巢NHL組織HE及免疫組織化學(xué)染色Fig.1 HE and immunohistochemical staining of the tissue of ovarian NHL

圖2 各個(gè)臨床特征與生存時(shí)間的關(guān)系Fig.2 Relationship between various clinical characteristics and survival time

表2 18例原發(fā)性卵巢非霍奇金淋巴瘤單因素預(yù)后分析Tab.2 single factor analysis of the prognosis of 18 cases primary ovarian non?Hodgkin's lymphoma

卵巢淋巴瘤作為系統(tǒng)性疾病的一部分已被很好地認(rèn)識(shí)，但是沒有卵巢外病變而始發(fā)于卵巢的淋巴瘤十分罕見，關(guān)于卵巢是否存在原發(fā)性淋巴瘤一直有爭(zhēng)論，早期的研究認(rèn)為，正常卵巢不存在任何淋巴細(xì)胞，但現(xiàn)已證實(shí)正常卵巢存在集合淋巴結(jié)，并且卵巢間質(zhì)、卵泡以及黃體內(nèi)散在少量淋巴細(xì)胞。另有人提出，卵巢慢性炎癥如慢性盆腔炎有誘發(fā)淋巴瘤的可能。這個(gè)假設(shè)與感染幽門螺桿菌引起的慢性胃炎，其中部分患者最終可能導(dǎo)致胃黏膜相關(guān)淋巴瘤以及膿胸相關(guān)淋巴瘤的發(fā)生機(jī)制相似。但是許多卵巢淋巴瘤沒有臨床或組織學(xué)證據(jù)證明炎癥的存在，慢性炎癥的發(fā)病機(jī)制仍不明確。

在最近報(bào)道的病例中，PONHL的中位年齡為40～45歲，大多為B細(xì)胞來源，單雙側(cè)卵巢受累的比例相當(dāng)，主要有盆腔淋巴結(jié)及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，橫隔以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見，但在本組患者中，有一例T細(xì)胞來源的間變性大細(xì)胞淋巴瘤患者，出現(xiàn)了左側(cè)頸前淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。本組18例患者的中位年齡，病理類型均與文獻(xiàn)報(bào)道類似［23～25］；但本組患者中雙側(cè)卵巢受累的比例要高于單側(cè)卵巢受累的比例；由于原發(fā)性卵巢NHL的癥狀與卵巢癌難以區(qū)分，兩者的鑒別主要依靠病理學(xué)及免疫組織化學(xué)的檢查，本組16例DLBCL病理學(xué)及免疫組織化學(xué)檢查與以往文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果相似，但本組中1例T細(xì)胞來源的間變性大細(xì)胞淋巴瘤Ki-67指數(shù)約為50%～60%，不同于以往文獻(xiàn)報(bào)道的T細(xì)胞淋巴瘤Ki-67指數(shù)30%～50%；本組患者臨床癥狀與以往文獻(xiàn)報(bào)道類似［2～5］，術(shù)前多被診斷為卵巢癌，手術(shù)處理也多按卵巢癌進(jìn)行。

表3 18例原發(fā)性卵巢非霍奇金淋巴瘤多因素Cox回歸分析Tab.3 multiariable Cox regression analysis of 18 cases of primary ovarian non?Hodgkin's lymphoma

多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為PONHL的惡性程度高，期別晚，預(yù)后差，通過對(duì)本組患者資料的分析，我們認(rèn)為年齡＞60歲、KPS評(píng)分＜70、術(shù)前出現(xiàn)腹水，可能提示患者預(yù)后較差，但不能作為影響患者預(yù)后的因素。LDH代表NHL的腫瘤增殖活性，Komoto等［26］檢測(cè)了1例PONHL患者的LDH為1 852 IU/L（正常參考值為180～460 IU/L）。我們對(duì)本組患者資料分析認(rèn)為，與術(shù)前LDH正?；颊呦啾?，術(shù)前LDH升高患者總體生存時(shí)間更差（中位OS：17.4 vs 47個(gè)月，P= 0.022）。國際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）可以作為NHL患者預(yù)后的1個(gè)有價(jià)值的指標(biāo)，在我們的分析中，與IPI評(píng)分≤2的患者相比，IPI評(píng)分＞2的患者總體生存時(shí)間更短（中位OS 16 vs 47.35個(gè)月，P=0.047）。Cox回歸分析認(rèn)為腫瘤大小、IPI指數(shù)、術(shù)前LDH水平及分期是其術(shù)后生存的獨(dú)立的負(fù)性影響因素，其中腫瘤大小是最具影響的因素。

大多數(shù)NHL起源于B淋巴細(xì)胞，95%以上的B細(xì)胞性NHL表達(dá)CD20抗原，因此，針對(duì)靶抗原CD20的單克隆抗體治療是理想的選擇［27～29］。目前，抗CD20單克隆抗體有利妥昔單抗（美羅華）。美羅華可以直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，還可以增強(qiáng)化療的療效，有效地縮小病灶。有研究表明美羅華聯(lián)合CHOP（R-CHOP）化療方案治療CD20陽性的NHL取得了良好的效果。成年患者的美羅華推薦劑量為375 mg/m2靜脈點(diǎn)滴，每3周1次，共用6～8個(gè)療程。將美羅華聯(lián)合CHOP方案應(yīng)用于CD20陽性的POL患者正逐漸地被更多的臨床醫(yī)師所接受。在本組患者中僅有6例患者應(yīng)用的美羅華治療（R-CHOP方案），似乎可以改善OS，但沒有顯著性差異（中位OS：24.1 vs 37.5個(gè)月，P=0.765），可能與病例數(shù)過少有關(guān)。

本組18例患者中位OS為34.3個(gè)月，與文獻(xiàn)報(bào)道類似，但我們發(fā)現(xiàn)，本組患者中有4例術(shù)后10個(gè)月內(nèi)死亡，其中2例術(shù)后存活不到3個(gè)月，明顯短于中位OS為34.3個(gè)月，可能與其T細(xì)胞來源、臨床分期均為ⅣE期有關(guān)，并且這2例患者術(shù)后均未行放化療。

我們得出的結(jié)論是，中國患者的PONHL以B細(xì)胞來源的DLBCL為主，對(duì)于DLBCL的治療應(yīng)采用以手術(shù)為主輔以化療的綜合治療。CHOP方案可以作為DLBCL術(shù)后化療的首選方案。R-CHOP方案可用于治療CD20陽性的DLBCL。腫瘤侵及單雙側(cè)卵巢、分期、IPI指數(shù)、術(shù)前LDH水平、腫瘤大小是其生存預(yù)后獨(dú)立的負(fù)性影響因素，其中腫瘤大小是最具影響的因素。

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（編輯 于 溪）

ASingle Center Study from China：Clinical Characteristics，Treatment and Prognosis Analysis of 18 Cases Patients with Ovarian Non-Hodgkin's Lymphoma

ZHANGLi-juan1，ZHOUJing2，WANGLin3，ZHENGDong-ming1

（1.Department of Obstetrics and Gynecology，Shengjing Hospital，China Medical University，Shenyang 110004，China；2.Department of Anesthesiology，Shengjing Hospital，China Medical University，Shenyang 110004，China；3.Department of Emergency，Shengjing Hospital，China Medical University，Shenyang 110004，China）

Objective To analyze the clinical features，therapeutic outcomes and prognostic factors of primary ovarian non-Hodgkin's lymphoma.MethodsThe complete clinical data of 18 cases of primary ovarian non-Hodgkin's lymphoma from shengjing hospital affiliated to China Medical University were collected，and the treatment and prognosis was retrospectively analyzed.ResultsThe age of patients with a median overall survival（OS）was34.3 months，61.1%patients with bilateral ovaries involvement had shorter survival time compared with patients with unilateral ovarian involvement（P=0.036）.Patients with clinical stage asⅣE had shorter OS compared with patients with stage asⅠE andⅡE，（P=0.026）.Compared with the preoperative patients with normal LDH，elevated LDH patients' OS were shorter（P=0.024）.Compared with patients with IPI score of 2 or less，patients with IPI score higher than 2 had shorter OS（P=0.002）.Patients with tumor 10 cm or bigger had worse prognosis（P=0.003）. Only 6 cases received mabthera treatment（R-CHOP plan），which seems to improve the prognosis，but there was no significant difference compared with CHOP treatment（P=0.691）.ConclusionIt is easy to misdiagnose the primary ovarian NHL in clinic，awareness of their clinical features as soon possible to adopt a multimodality therapy，which prolong survival time of patients；tumor size，IPI score，preoperative level of LDH，Ann Arbor clinical stage can significantly affect the prognosis of patients with，and the tumor size is one of the most influential factor among them.

ovary；non-Hodgkin's lymphoma；multimodality therapy；prognosis

R713.6

A

0258-4646（2015）11-1024-07

張麗娟（1980-），女，主治醫(yī)師，博士. E-mail：zlj200427555@126.com

2015-05-13

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