核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理

張正偉

核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理

張正偉

現(xiàn)階段，用來治療慢性乙型肝炎疾病的藥物主要是核苷和核苷酸類藥物（NAs），這些藥物在治療慢性乙型肝炎（CHB）患者時也取得了較好的效果，但是經(jīng)常發(fā)生HBV對核苷和核苷酸類藥物產(chǎn)生耐藥性，影響治療效果，本文主要對HBV對核苷和核苷酸類藥物的耐藥原因，以及相關(guān)學(xué)者和專家對于耐藥的管理和預(yù)防知識進(jìn)行綜述。

NAs；CHB；耐藥管理

臨床上在治療慢性乙型肝炎患者的過程中，如果HBV對NAs產(chǎn)生耐藥性，將嚴(yán)重影響治療效果，嚴(yán)重的可能會使患者出現(xiàn)肝功能失代償和肝細(xì)胞癌，而且，目前我國臨床上治療CHB疾病過程中的耐藥性問題較為嚴(yán)重[1]。因此對耐藥進(jìn)行管理和預(yù)防是必須的。

1 核苷和核苷酸類藥物耐藥的機(jī)制和影響因素

1.1 核苷和核苷酸類藥物耐藥的機(jī)制 HBV為了逃逸核苷和核苷酸類藥物的壓力自身所發(fā)生的一系列逐漸適應(yīng)這類藥物的突變，最終HBV對這種治療藥物的敏感度下降，使治療失敗或者患者病情更嚴(yán)重。HBV具有較高的復(fù)制效率，HBV聚合酶錯配率較高，使患者體內(nèi)的病毒構(gòu)成不均一，NAs的作用點(diǎn)是病毒聚合酶基因，HBV聚合酶基因的逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)是耐藥突變的區(qū)域。

1.2 影響因素（1）病毒因素∶HBV具有較高的復(fù)制效率和較低的復(fù)制保真性，使患者在治療中容易發(fā)生耐藥性，同時，患者基線的病毒載量和準(zhǔn)種的復(fù)雜度也會影響耐藥的發(fā)生。Zeuzem S等人經(jīng)過研究，結(jié)果顯示基線HBV DNA較低的患者在兩年內(nèi)發(fā)生耐藥性的幾率較低。Liu F等人經(jīng)過研究顯示，在治療中，患者HBV準(zhǔn)種的復(fù)雜度較高的容易發(fā)生耐藥。（2）宿主因素。其中，患者治療的依從性越差，耐藥性的發(fā)生率越高，根據(jù)調(diào)查，有40%的患者發(fā)生耐藥性與其治療的依從性差相關(guān)[2]。（3）藥物原因。藥物原因包括藥物的耐藥基因屏障，抗病毒的效力，用藥的劑量以及藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)等。藥物耐藥的基因屏障越高，耐藥的發(fā)生率也就越低[3]，LAM（拉米夫定）、ADV（阿德福韋酯）、LdT（替比夫定）這三種藥物的耐藥基因屏障較低，恩替卡韋(ETV)的耐藥基因屏障相對較高。交叉耐藥也會降低藥物的耐藥基因屏障。Reijnders JG等人經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)發(fā)生拉米夫定耐藥的患者再使用單獨(dú)使用恩替卡韋治療五年，發(fā)生耐藥可能性達(dá)到50%。藥物的抑制病毒復(fù)制能力是避免耐藥發(fā)生的重要因素，藥物抗病毒的效力越低，選擇壓力也低，耐藥的發(fā)生率也就相對較低，如果藥物抗病毒的效力較強(qiáng)，而且其耐藥基因屏障較高，耐藥的發(fā)生率也較低。而且，藥物的抗病毒的效率與用藥的劑量也有關(guān)，在使用阿德福韋酯（ADV）和替諾福韋酯（TDF）兩種藥物治療中，由于替諾福韋酯的使用劑量較大，其抗病毒的能力更強(qiáng)[6]。

2 管理和預(yù)防措施

2.1 管理 原發(fā)無應(yīng)答，首先檢查患者的治療依從性，然后檢查患者的HBV聚合酶基因的逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)測序，以判斷藥物存在的藥物突變，并及時更換藥物。

部分病毒學(xué)應(yīng)答。同樣首先觀察患者的治療依從性，然后根據(jù)藥物的效果進(jìn)行調(diào)整。LAM、LdT藥物治療24周出現(xiàn)部分病毒學(xué)應(yīng)答的患者加ADV，或者改換TDF，ADV治療48周后出現(xiàn)部分病毒學(xué)應(yīng)答的患者需要換用一種沒有交叉耐藥的抗病毒效力強(qiáng)的藥物治療。采用LAM和LdT治療的患者，根據(jù)24周治療過程中的乙肝病毒的水平優(yōu)化治療方案。

2.2 耐藥的處理 一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，及時采取有效的措施進(jìn)行處理，可避免患者病情加重。一旦患者乙肝病毒量升高，應(yīng)立即對其依從性進(jìn)行檢查，1個月后復(fù)查，進(jìn)行基因型耐藥檢測，一旦發(fā)現(xiàn)基因型耐藥，立即加用無交叉耐藥的藥物治療。如LAM或LdT耐藥，優(yōu)先選擇加或換用TDF[4]；ADV耐藥，優(yōu)先選擇加或換用ETV；如ETV耐藥，加或換用TDF或者加用ADV；如TDF耐藥，加或換用ETV。在耐藥的治療中，由于是采用加其他的抗病毒藥物或者換抗病毒藥物治療，使多藥耐藥的發(fā)生幾率升高，因此，在開始治療中，就盡量選擇高抗病毒效力、高耐藥基因屏障治療。

2.3 耐藥的預(yù)防 了解患者的治療歷史，第一次治療時，盡量選用抗病毒效力高，耐藥基因屏障高的單一藥物進(jìn)行治療，其中ETV和TDF是首選。加強(qiáng)對醫(yī)護(hù)人員NAs治療的管理和預(yù)防教育；在使用藥物治療時，注意盡可能不用使用低耐藥基因屏障藥物進(jìn)行單藥序貫治療，以降低耐藥的發(fā)生率；醫(yī)護(hù)人員在治療是對不適應(yīng)NAs治療的患者堅決不能使用該類藥物治療[5]。

作者單位：471009鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院

3 結(jié)束語

在使用NAs治療CHB患者時，要根據(jù)患者的實(shí)際情況，制定合適的用藥方案，并根據(jù)患者的治療過程，不斷的優(yōu)化治療方案，在藥物治療過程中，要對患者及時進(jìn)行檢測，一旦發(fā)現(xiàn)發(fā)生耐藥或者有發(fā)生耐藥的趨勢，應(yīng)及時予以處理和救治，防止患者病情加重?？偠灾訌?qiáng)對NAs治療CHB患者時的耐藥管理，盡量避免出現(xiàn)耐藥。

[1]參加乙型肝炎耐藥討論會．核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理[J]．中國病原生物學(xué)雜志．2012,7(12):942-949．

[2]乙型肝炎病毒耐藥專家委員會．乙型肝炎病毒耐藥專家共識[J]．中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志:電子版,2009,3(1):72-79．

[3]耐藥管理討論會專家．核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理[J]．實(shí)用肝臟病雜志,2013,16(1):1-6．

[4]孫秘書,王貴強(qiáng)，張偉．拉米夫定經(jīng)治慢性乙型肝炎患者治療現(xiàn)狀調(diào)查分析[J]．中國預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2012,13(1):18-22．

[5]參加乙型肝炎耐藥討論會專家．核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理[J]．肝臟．2013,18(1):1-10．

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