運動減肥機制研究進展

劉紹生

1 運動減肥的神經(jīng)內(nèi)分泌機制

機體的能量平衡是由體內(nèi)復(fù)雜的神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)的，并在能量攝入和輸出兩方面發(fā)揮作用。運動減肥的神經(jīng)內(nèi)分泌機制是目前運動減肥機制中研究最多也是最復(fù)雜的領(lǐng)域，其主要研究內(nèi)容包括瘦素(Leptin)、神經(jīng)肽Y(Neuropeptide Y, NPY)、腦腸肽(Ghrelin)和肥胖抑制素(Obestation)等。

1.1 Leptin

Leptin是體內(nèi)能量代謝的信號，具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，其中較重要的是通過抑制食物攝入量和促進能量消耗共同調(diào)節(jié)能量平衡[1]。Leptin作用于下丘腦的代謝調(diào)節(jié)中樞，發(fā)揮了抑制食欲、減少能量攝取、增加肌肉對糖的利用、促進脂肪分解和增加能量消耗的作用[2]。Leptin的發(fā)現(xiàn)在揭示肥胖的發(fā)生機理方面具有重要的意義，并猜測增加體內(nèi)Leptin水平可以有效地對抗肥胖的形成并應(yīng)用于肥胖癥患者的臨床治療。研究表明，增加瘦素水平能有效使低熱量膳食大鼠體重下降，但對高脂喂養(yǎng)大鼠不起作用，且肥胖個體在用Leptin 進行治療時效果不佳并出現(xiàn)瘦素抵抗。運動能顯著降低血液中的Leptin水平，并顯著改善瘦素抵抗現(xiàn)象[3—6]。研究還發(fā)現(xiàn)，Leptin水平的變化與總脂量和皮下脂肪量密切相關(guān)，但與內(nèi)臟脂肪量無關(guān)，并認為運動減脂后能相應(yīng)地降低循環(huán)Leptin 水平，但并不影響Leptin的分泌[6]。上述研究表明，運動改善瘦素敏感性對預(yù)防肥胖形成和治療肥胖具有積極的作用，然而Leptin在能量調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的各種作用還有待于進一步地闡明。

1.2 NPY

NPY主要由下丘腦分泌并廣泛存在于中樞和外周，能夠促進食欲，強烈刺激機體攝食和體重增加，是調(diào)控攝食的神經(jīng)內(nèi)分泌物質(zhì)，因此成為節(jié)食藥物的靶點。嚙齒類動物實驗表明，NPY能引起顯著而持久的攝食量增加，同時還能下調(diào)脂肪組織中交感神經(jīng)的活性，降低基礎(chǔ)代謝率。利用抗體或藥物阻斷劑能減少其攝食量，尤其是在某些特定環(huán)境下，如禁食、糖尿病和一些肥胖實驗?zāi)Ｐ蚚7]。在研究應(yīng)激與肥胖的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激刺激能使交感神經(jīng)系統(tǒng)NPY釋放，并導(dǎo)致腹部脂肪組織中NPY和Y2受體(NPY2R)的上調(diào)，NPY和激活的NPY2R能刺激血管形成、巨噬細胞浸潤、新脂肪細胞的增殖分化，從而促進脂肪增多并形成腹部型肥胖[8]。人體研究表明，女性馬拉松游泳選手在大強度長時間運動之后，血液中NPY顯著升高而Leptin水平卻下降[9]。動物研究也表明，大鼠室旁核、腹外側(cè)核和腹內(nèi)側(cè)核部位的NPY表達量在急性跑臺運動(坡度為0，速度從15m/min逐漸增加至35m/min，持續(xù)20min—25min)后即刻、30min和180min持續(xù)升高[10]。上述研究提示，運動導(dǎo)致NPY升高能部分地代償運動引起的能量過度消耗，從而減少機體的總耗能。然而，長期運動對NPY的影響如何，目前這方面的數(shù)據(jù)尚不多見。

1.3 Ghrelin

Ghrelin是1999年由Kojimaetal等發(fā)現(xiàn)的。Ghrelin具有啟動攝食、增進食欲、增加脂類吸收和促進脂肪形成等多方面的作用，分泌過多可導(dǎo)致代謝紊亂和肥胖。因此，Ghrelin系統(tǒng)被認為是能量代謝紊亂和肥胖形成的分子生物學(xué)靶點之一。Ghrelin具有兩種形式：循環(huán)(約占10%—20%)和非循環(huán)Ghrelin，其中前者對食欲的影響更顯著，表現(xiàn)為促進作用，而后者則表現(xiàn)為抑制[11]。人體研究也表明，急性的或短時間有氧運動降低循環(huán)Ghrelin但不影響總Ghrelin；長期運動干預(yù)可能增加非循環(huán)Ghrelin，對循環(huán)Ghrelin的影響卻不大[11]。上述研究表明，急性和慢性運動均能在一定程度上抑制攝食量，從而減少能量的攝入，但其機制可能不同。動物研究表明，急性運動對高脂飲食肥胖大鼠血Ghrelin和Obestatin均沒有顯著影響，但使下丘腦Ghrelin和Obestatin降低，12h—24h后恢復(fù)[12]；抗阻運動研究發(fā)現(xiàn)，離心收縮對總Ghrelin的影響不顯著，但向心收縮卻使之下降[11]。由于檢測的指標(biāo)(循環(huán)Ghrelin，非循環(huán)Ghrelin、中樞Ghrelin、血Ghrelin或總Ghrelin)并不完全相同，運動對Ghrelin的影響結(jié)果尚難統(tǒng)一。但多數(shù)研究認為，運動能抑制中樞部位Ghrelin的表達，并減少攝食量。

1.4 Obestatin

Obestatin是由美國科學(xué)家zhang JV等在2005年發(fā)現(xiàn)的。Obestatin和Ghrelin是同一種前原Ghrelin(preproghrelin)基因編碼的生物活性多肽，但Obestatin表現(xiàn)出與Ghrelin截然相反的生物學(xué)作用，即拮抗Ghrelin的食欲刺激作用。腹腔和腦室注射外源性O(shè)bestatin后可以明顯抑制小鼠的攝食量，并拮抗Ghrelin提高食欲的作用，從而引起中樞的飽食感。大鼠在體實驗表明，Obestatin能減少食物攝入量，抑制胃排空和體重增加[13]。但也有研究表明，運動引起肥胖大鼠食欲和體重的下降主要是由于下調(diào)了下丘腦Ghrelin的表達所致，Obestatin在其中并不起作用[12]。運動能在一定程度上影響Obestatin水平，但結(jié)果并不一致。研究表明，不同強度重復(fù)循環(huán)的抗阻運動和短時間無氧運動對女性大學(xué)生血Obestatin均不產(chǎn)生影響[14,15]。對肥胖兒童(平均12歲)進行為期1年生活方式(高糖低脂膳食并增加體力活動)干預(yù)后，血Obestatin水平升高，Ghrelin水平下降，從而引起體重下降[16]。動物研究發(fā)現(xiàn)，六周中等強度的跑臺運動(25m/min，0% grade，60min/day, 5 days/week)能顯著降低成年(12—14周)Wistar大鼠小腸總Obestatin 濃度[17]。上述研究提示，運動對食欲的抑制作用可能是通過Ghrelin來實現(xiàn)的，與Obestatin的關(guān)系可能不大。因此，Obestatin是否具有抑制攝食、拮抗Ghrelin的功能，目前仍然存在著較大的爭議。

綜上所述，由Leptin、NPY、Ghrelin和Obestation與大腦皮質(zhì)攝食中樞組成能量調(diào)節(jié)的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，主要作用于下丘腦的內(nèi)側(cè)基底部和弓狀核及附近腦區(qū)，通過調(diào)節(jié)攝食與能量輸出，共同維持能量和體重平衡。此外，動物研究還提示，大鼠早期(孕期或斷乳期)運動干預(yù)在能量平衡的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中還能產(chǎn)生“印痕效應(yīng)”[18—21]。不僅在運動減肥中發(fā)揮著重要的作用，對預(yù)防成年后的肥胖形成也具有重要的意義。然而，由于Leptin、NPY、Ghrelin和Obestation等因子本身就相互交織，互為影響，從任何單一的方面來闡述該調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在運動減肥的作用機制均存有較大的局限性。盡管如此，神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)在闡明肥胖產(chǎn)生機制和運動減肥機制方面仍具有重要的作用。

2 EPOC在運動減肥中的作用

運動本身動員大量肌肉參與，增加能量消耗，從而減少脂肪在體內(nèi)的積累，是運動減肥最基本的原理之一。此外，由于運動干預(yù)引起機體內(nèi)環(huán)境的改變，如乳酸堆積和相關(guān)激素水平升高等，會使機體在運動后仍會在較長時間內(nèi)處在高代謝水平狀態(tài)，從而大大提高人體的靜息代謝率, 增加安靜時的能量消耗。運動后消耗的更多的氧稱為運動后過量氧耗(Excess Post-exercise Oxygen Consumption，EPOC)。這也可能是運動減肥的另一原理。運動后的高靜息代謝率可持續(xù) 1h—2h甚至更長時間，中等和高強度的抗阻訓(xùn)練能使靜息代謝率在運動后48h中均高于安靜狀態(tài)下[22]。與運動總能量消耗相比，EPOC占有較大的比例，且這些氧主要用于脂肪的氧化。運動對EPOC的影響與運動方案密切相關(guān)。有研究表明，如果運動總量相同，持續(xù)運動與間歇運動后EPOC產(chǎn)生的總量與持續(xù)的時間均沒有顯著性差異[23]。但也有研究表明，高強度的間歇性沖刺跑后產(chǎn)生的EPOC顯著高于中等強度的持續(xù)跑運動，且恢復(fù)的時間更長[24]。因此，通過系統(tǒng)地比較研究并篩選出對EPOC影響最敏感的運動方式，對制定高效的運動減肥處方，具有重要的實踐意義。

3 前脂肪細胞增殖分化與脂肪細胞數(shù)目在體脂變化中的作用

前脂肪細胞增殖分化是成熟脂肪細胞的唯一來源，然而，關(guān)于運動對前脂肪細胞增殖分化能力和脂肪細胞數(shù)目影響的研究并不多見。用14C測定人類脂肪細胞更新時發(fā)現(xiàn)，脂肪細胞終生均在進行不斷地更新，但其總數(shù)目在成年之后將維持在某一恒定范圍，并持續(xù)終身[25]。提示人體脂肪細胞數(shù)目的變化主要發(fā)生在成年前，成年后脂肪細胞總數(shù)保持不變并持續(xù)終身。然而，這一結(jié)論卻一直被人們所質(zhì)疑。研究發(fā)現(xiàn)，普通喂養(yǎng)大鼠脂肪細胞總數(shù)目在18周齡后基本穩(wěn)定，而高脂喂養(yǎng)大鼠到52周齡時仍可觀察到脂肪細胞總數(shù)目的增多，且腎周、附睪、皮下和子宮旁脂肪細胞數(shù)目的變化并不一致[26]。Gollisch KS等研究發(fā)現(xiàn)，四周高脂喂養(yǎng)雌性SD大鼠(體重約125g)皮下與內(nèi)臟脂肪細胞數(shù)目分別增加了36%和65%，但同時配合轉(zhuǎn)輪運動卻能完全阻止上述變化[27]。另有研究也發(fā)現(xiàn)，對4周齡OLETF大鼠進行16周轉(zhuǎn)輪運動后，附睪脂肪墊脂肪細胞數(shù)目比安靜對照組少47%[28]。人體研究也發(fā)現(xiàn)，中度肥胖只需增大脂肪細胞的體積即能適應(yīng)體脂的增多，而重度肥胖則需要募集更多的前脂肪細胞分化為成熟脂肪細胞[29]。用數(shù)學(xué)模型[30]研究脂肪細胞動力學(xué)變化表明，長期體重增加將伴隨有新脂肪細胞不斷地被募集，且不同部位脂肪細胞數(shù)目的變化也存在差異[30,31]。上述研究說明，成年后脂肪細胞數(shù)目可能也會發(fā)生變化，且不同部位脂肪細胞數(shù)目的變化規(guī)律存在差異。因此，通過運動影響不同部位來源前脂肪細胞增殖分化能力，使其數(shù)目發(fā)生特定的變化，即能影響全身的體脂總量，還能改善不同部位脂肪的分布比例，促進健康。因此，以前脂肪細胞增殖分化為切入點來探討脂肪細胞數(shù)目與體脂變化的關(guān)系，將拓寬我們的研究視野。

4 棕色脂肪在運動減肥中的作用

哺乳動物脂肪組織分為白色脂肪和棕色脂肪，近年來還發(fā)現(xiàn)存在介于二者之間的米色脂肪[32]。過去研究認為，BAT主要存在于人類新生兒早期，幾乎沒有證據(jù)表明存在于成年人[33]。近年的研究表明，成年人體內(nèi)仍殘存有棕色脂肪[34—36]，但BAT量與BAT活性隨年齡呈負相關(guān)，且隨肥胖加劇顯著下降，尤其是病態(tài)的肥胖患者[37]。與白色脂肪不同，棕色脂肪并不貯存能量，而是通過非顫栗產(chǎn)熱維持動物的體溫及能量平衡。然而大量研究表明，棕色脂肪的產(chǎn)熱活性似乎均需要寒冷激發(fā)[34—36]。此外，人體BAT活性具有季節(jié)周期性，冬天最高而夏天最低[38]。運動對BAT的影響主要表現(xiàn)在兩個方面：即 BAT總量和BAT活性。由于運動方式、實驗動物以及測量手段的不同，運動對BAT總量和活性的影響結(jié)果并不一致[39]。目前，人體BAT總量和活性還缺乏有效的測量方法，因此人體研究方面的數(shù)據(jù)十分有限。然而近年來的研究發(fā)現(xiàn)，運動能刺激肌肉分泌Irisin并作用于皮下白色脂肪，促進白色脂肪棕色化轉(zhuǎn)變，從而增加棕色脂肪總量[32,40,41]。因此，通過生物學(xué)、運動和環(huán)境因素來刺激BAT總量或活性的升高，從而增加機體總的能量消耗可能仍是對抗肥胖的有效措施[38,42]。

5 肌細胞因子irisin在運動減肥中的作用

Irisin是由Bostr?m等在2012年發(fā)現(xiàn)的，是運動誘導(dǎo)的肌肉因子，能刺激嚙齒類動物皮下白色脂肪UCP1的表達，并促使白色脂肪發(fā)生棕色脂肪樣產(chǎn)熱作用，從而增加機體的總能量消耗并能有效對抗肥胖相關(guān)的胰島素抵抗[40]。細胞培養(yǎng)證實納摩爾水平的Irisin能使原代培養(yǎng)的白色脂肪細胞的UCP1表達水平上升50倍或更高。研究表明，適當(dāng)提高小鼠血液中Irisin的含量水平，即使不運動，其能量消耗也會增加，從而達到減肥及維持血糖穩(wěn)定的作用[40]。運動或肌肉收縮能誘導(dǎo)Irisin分泌，并促進白色脂肪棕色化的產(chǎn)熱效應(yīng)[41]， 但外科手術(shù)減脂引起的體重減少則使肌肉FNDC5 mRNA和循環(huán)irisin水平下降[43]。此外，冷暴露可提高人體白色脂肪中Irisin和FGF21的含量，并促進白色脂肪棕色化[44]。研究數(shù)據(jù)提示，Irisin在體內(nèi)或體外均能顯著促進白色脂肪產(chǎn)生棕色脂肪樣產(chǎn)熱效應(yīng)，且運動及冷暴露均能上調(diào)脂肪Irisin含量。

雖然Irisin的產(chǎn)熱效應(yīng)在嚙齒類動物研究中已明確證實，然而在人體研究中還存有爭論。由于研究對象及其所處生理狀態(tài)的不同，運動對Irisin的影響結(jié)果也并不一致[45,46]。此外，盡管外源性的irisin也引起皮下脂肪棕色化并產(chǎn)熱，Irisin的產(chǎn)熱作用應(yīng)用于人體臨床治療還有待于進一步的探索[46,47]。目前的資料表明，進行短時間的irisin治療能使肥胖小鼠的糖耐量得到改善，并導(dǎo)致小幅度的體重下降；然而長時間或/和高劑量的irisin是否能導(dǎo)致更顯著的體重下降還不明確[40]。因此，通過人體研究來闡明人類irisin的生理效應(yīng)及其調(diào)節(jié)機制就顯得很有必要。

6 展望

超重與肥胖已成為威脅發(fā)達國家人們健康的主要因素之一，其發(fā)病率逐年升高并呈年輕化的趨勢[48—51]。在我國，超重和肥胖也在呈快速上升的趨勢[52]。 為了更全面地理解和有效地控制肥胖，科學(xué)界對肥胖形成及運動減肥機制研究從未停止過，并且已取得一些成績。然而，運動作為一種特殊的刺激形式，對人體產(chǎn)生的影響十分復(fù)雜，而肥胖癥的發(fā)病機制至今仍不明確。因此，對運動減肥機制的研究更是極具挑戰(zhàn)性。近年來的研究表明，肥胖機制研究不僅僅局限于能量代謝的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，外周能量代謝器官的功能變化也不容忽視，例如肌肉對能量的利用及脂肪細胞對能量代謝的調(diào)節(jié)作用。此外，在離體環(huán)境中對脂肪細胞功能進行研究也是近幾年的研究熱點，如通過前脂肪細胞原代或傳代培養(yǎng)，研究脂肪細胞的性狀與功能的變化。因此，肥胖相關(guān)研究已逐步在“人體-組織-細胞”水平形成了一個較完整的理論雛形，并為肥胖及肥胖相關(guān)疾病的研究提供更廣闊的前景。

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