兒童突發(fā)性聾的研究進(jìn)展

*　國(guó)家重大科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目(2014CB943001)、國(guó)家自然基金重大國(guó)際合作項(xiàng)目(81120108009 )及全軍“十二五”重點(diǎn)項(xiàng)目(BWS11J026)聯(lián)合資助

1中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院解放軍耳鼻咽喉研究所耳內(nèi)科(北京

100853); 2昆明醫(yī)科大學(xué)昆明總醫(yī)院臨床醫(yī)院耳鼻咽喉科

通訊作者:王秋菊(Email: wqcr301@ sina．com; wqcr@263．net)

DOI: 10．3969/j．issn．1006－7299．2015．05．027

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間:2015－8－28 16: 32

網(wǎng)絡(luò)出版地址: http: //www．cnki．net/kcms/detail/42．1391．R．20150828．1632．014．html

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1006－7299(2015)05－0549－05

突發(fā)性聾(sudden sensorineural hearing loss，SSNHL)是指突然發(fā)生的，可在數(shù)分鐘、數(shù)小時(shí)或3天以內(nèi)，原因不明的感音神經(jīng)性聽力損失，至少在相連的2個(gè)頻率聽力下降20 dB以上 ［1］。SSNHL的發(fā)病高峰年齡是46～49歲，其發(fā)病率約為5～20/100 000 ［2，3］。隨著社會(huì)的發(fā)展，SSNHL發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)，并且越來越趨向于年輕化 ［2］;兒童突發(fā)性聾(children SSNHL，CSSNHL)由于發(fā)病年齡小不易早期發(fā)現(xiàn)，就診時(shí)病程較長(zhǎng)，往往病情重，預(yù)后較差，可影響其語言發(fā)育，給家庭和社會(huì)帶來巨大的負(fù)擔(dān)。因此，應(yīng)特別關(guān)注7歲前認(rèn)知功能尚未完全發(fā)育的兒童CSSNHL的發(fā)病特點(diǎn)及轉(zhuǎn)歸過程。CSSNHL較少見，突聾患者中14歲以下的患兒約占3．5% ［4］。目前CSSNHL的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，本文對(duì)近年來有關(guān)CSSNHL的病因、發(fā)病機(jī)制、干預(yù)措施及預(yù)后等綜述如下。

1　關(guān)于兒童的年齡界限

有關(guān)兒童患者的年齡界限沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有些研究認(rèn)為兒童是指0～12歲 ［5］，也有些研究認(rèn)為兒童是指0～14歲 ［6］，0～15歲 ［2］或0～18歲 ［7］，根據(jù)聯(lián)合國(guó)《兒童權(quán)利公約》規(guī)定:兒童系指18歲以下的任何人 ［8］。

2　 CSSNHL病因及發(fā)病機(jī)制

根據(jù)定義，SSNHL是指原因不明的感音神經(jīng)性聾，其實(shí)其發(fā)病是有原因的，只是目前尚未認(rèn)識(shí)到或不明確。有研究認(rèn)為SSNHL病因可達(dá)數(shù)百種 ［9］，但常見的原因主要為病毒感染、遺傳因素、藥物中毒、內(nèi)耳供血障礙、自身免疫性疾病、膜迷路積水、圓窗膜破裂等;此外，也有報(bào)道其與精神心理因素有關(guān) ［6］。CSSNHL雖然有其自身的特點(diǎn)，但它仍屬SSNHL的一種，故其病因及發(fā)病機(jī)制也有許多相同之處。

2．1病毒感染　目前認(rèn)為成人突聾主要與內(nèi)耳微循環(huán)障礙有關(guān)，而CSSNHL主要與病毒感染有關(guān) ［4］。其機(jī)制可能是病毒感染使血管內(nèi)膜發(fā)生水腫，造成血球粘連，形成血栓，使管腔狹窄阻塞，從而影響內(nèi)耳功能 ［10］;其中，巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)、流行性腮腺炎病毒、流感病毒、艾滋病毒等與CSSNHL的發(fā)生有直接或間接的關(guān)系 ［11～13］。

2．1．1巨細(xì)胞病毒感染　CMV感染的機(jī)制目前尚未明確，有學(xué)者研究認(rèn)為病毒可經(jīng)血管紋進(jìn)入內(nèi)耳直接作用于毛細(xì)胞，引起急性和延遲性毛細(xì)胞損傷 ［14］，已經(jīng)成為導(dǎo)致CSSNHL最常見的原因。目前全世界范圍內(nèi)存活新生兒的CMV感染率為0．2% ～2．5% ［15］。巨細(xì)胞病毒感染包括癥狀性感染和無癥狀性感染，癥狀性感染大多為雙側(cè)聽力損失，無癥狀性感染以單側(cè)聽力損失為主;其聽力損失以重度和極重度感音神經(jīng)性聽力損失為主，具有遲發(fā)性、隱匿性、進(jìn)行性、波動(dòng)性的特點(diǎn) ［16］。CMV感染大多數(shù)呈無癥狀感染或潛伏感染，可以通過血、尿等體液中檢測(cè)出CMV DNA或者從血液中檢測(cè)出CMV抗體早期診斷CMV感染。此外，劉世琳等 ［17］特別強(qiáng)調(diào)指出了CMV感染率與居住衛(wèi)生環(huán)境及經(jīng)濟(jì)狀況有關(guān)，對(duì)有癥狀的CMV感染患兒應(yīng)用抗病毒藥物治療療效較好。

2．1．2腮腺炎病毒感染　腮腺炎病毒具有強(qiáng)嗜神經(jīng)性，對(duì)內(nèi)耳的內(nèi)外淋巴液也有較大的親和力，進(jìn)入內(nèi)耳后，可致耳蝸血管紋、Corti器萎縮變性，螺旋神經(jīng)纖維及神經(jīng)節(jié)細(xì)胞減少，產(chǎn)生不可逆的病理變化。兒童對(duì)腮腺炎病毒具有明顯的易感性，大多無癥狀或僅有輕度感染癥狀，但該病毒常常侵犯同側(cè)聽神經(jīng)，一般在腮腺炎感染的第3～7天患兒可出現(xiàn)不可逆的單耳聽力損失，以極重度聾和全聾為主 ［18］。流行性腮腺炎患者聽力損失的發(fā)生率為5/10 000，自從麻疹、腮腺炎和風(fēng)疹三聯(lián)疫苗接種普遍應(yīng)用以來，流行性腮腺炎引起的CSSNHL越來越少 ［4］。

2．1．3流感病毒感染　甲型H1N1流感病毒感染可以導(dǎo)致CSSNHL，且多為雙側(cè)重度、極重度不可逆的聽力損失 ［13］。

2．2耳毒性藥物　耳毒性藥物主要有氨基糖苷類抗生素、抗腫瘤藥物、抗瘧藥等。氨基糖苷類抗生素中的氨基苷能與鐵螯合形成復(fù)合物，后者與不飽和脂肪酸反應(yīng)形成超氧游離基和脂質(zhì)過氧化物，在超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的作用下產(chǎn)生大量活性氧簇，導(dǎo)致耳蝸細(xì)胞氧化損傷、觸發(fā)線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使毛細(xì)胞受損，導(dǎo)致CSSNHL ［19］。氨基糖苷類抗生素廣泛用于兒童感染性疾病的治療，如果有氨基糖苷類抗生素耳毒性家族史、腎功能障礙以及攜帶線粒體DNA l2S rRNA 1555A＞G基因突變者，應(yīng)用氨基糖苷類抗生素易引起CSSNHL，常表現(xiàn)為突然發(fā)生的、雙側(cè)對(duì)稱性的、永久性的CSSNHL。因此，在用氨基苷類抗生素治療期間，應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，仔細(xì)詢問疾病史、家族史、用藥史，定期進(jìn)行聽力檢測(cè) ［20］。

2．3自身免疫性因素　自身免疫病如Cogan綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及多發(fā)性結(jié)節(jié)動(dòng)脈炎者多伴有耳聾。兒童期免疫功能發(fā)育不完善者，更易發(fā)生免疫相關(guān)的耳聾，常表現(xiàn)為突然發(fā)生的雙側(cè)聽力下降，使用皮質(zhì)類固醇激素能改善患兒的免疫狀態(tài)，并可顯著提高療效，但是目前也沒有特別的檢測(cè)方法或明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)證實(shí)自身免疫因素與CSSNHL有關(guān) ［4］。

2．4血管因素　有文獻(xiàn)報(bào)道血管因素與CSSNHL有密切的關(guān)系，其發(fā)病機(jī)制與成人類似，但不如成人多見 ［4］。內(nèi)耳的血供主要來自基底動(dòng)脈或小腦前下動(dòng)脈分出的迷路動(dòng)脈，迷路動(dòng)脈分為前庭動(dòng)脈、耳蝸固有動(dòng)脈和前庭耳蝸動(dòng)脈三個(gè)分支，其分支均為終末支，因此，當(dāng)發(fā)生血管痙攣、血液凝固性增高、血栓形成、栓塞、動(dòng)脈硬化等時(shí)，很難由其他動(dòng)脈血補(bǔ)償，從而出現(xiàn)內(nèi)耳供血障礙，導(dǎo)致SSNHL ［21］。

2．5遺傳因素　有文獻(xiàn)報(bào)道，遺傳因素導(dǎo)致的聽力損失在兒童聽力損失患者中高達(dá)50%～60%以上 ［22］，每年全球有大約798 000例新生兒出現(xiàn)先天性或早期永久性的雙側(cè)聽力下降，其中至少90%發(fā)生于發(fā)展中國(guó)家，也意味著在發(fā)展中國(guó)家每天約有2 000個(gè)聽力損失嬰兒出生 ［23］。先天性的血管因素異常，如亞甲基四氫葉酸還原酶C677T和A1298C基因突變、凝血酶原G20210A基因突變和血小板GlyIIIaA1/A2基因突變等被視為CSSNHL的致病易感因素 ［24］;此外，氧化應(yīng)激反應(yīng)、熱休克蛋白以及腫瘤壞死因子等相關(guān)基因的異常也很可能是CSSNHL的致病易感因素 ［21］;并不是所有的聽力損失均會(huì)在出生后立即表現(xiàn)出來，如Pendred綜合征、非綜合征型常染色體顯性遺傳性聽力損失、隱性遺傳的前庭水管擴(kuò)大以及線粒體12SrRNA基因1555G和1494T突變等均可表現(xiàn)為出生時(shí)無明顯聽力損失，而出生后出現(xiàn)聽力損失 ［22］。近年來，王秋菊等提出新生兒聽力與聾病易感基因聯(lián)合篩查的理念，為早期發(fā)現(xiàn)小兒聽力損失及可能的致聾基因提供了更大的可能 ［25，26］，目前已鑒定出120多個(gè)與耳聾相關(guān)的致病基因，其中線粒體DNA l2S rRNA、GJB2基因和SLC26A4基因?yàn)槲覈?guó)最常見的致聾基因 ［27］，這些致聾基因引起的小兒耳聾有時(shí)候也表現(xiàn)為CSSNHL。

2．5．1 GJB2基因　GJB2基因突變與遲發(fā)性或進(jìn)行性聽力損失相關(guān)，有時(shí)表現(xiàn)為CSSNHL，是非綜合征型常染色體隱性遺傳性語前聾的主要原因;在不同的種族和人群中GJB2基因突變的頻率和位點(diǎn)是不同的，如高加索人和猶太人的35delG和167delT突變率較高;日本人的235delC突變率為73%，35del G突變率很低;中國(guó)人的235delC的突變率約為74．14% ［23，28］。與GJB2基因突變相關(guān)的CSSNHL患兒發(fā)病年齡主要集中在嬰兒及幼兒期，以極重度聽力損失為主，且發(fā)病年齡越小，極重度聽力損失比例越高 ［25，29］。

2．5．2 SLC26A4基因　是大前庭水管綜合征的致病基因，由其導(dǎo)致的大前庭水管綜合征是一種獨(dú)立性疾病，除了前庭水管擴(kuò)大外，不合并其它畸形，屬于非綜合征型聾。表現(xiàn)為出生時(shí)有較好的殘余聽力或接近正常的聽力，受外傷或感冒后可表現(xiàn)為CSSNHL ［30］。

2．5．3線粒體DNA l2S rRNA線粒體基因表現(xiàn)為母系遺傳方式，其突變可以增加個(gè)體對(duì)致聾環(huán)境因素的易感性，導(dǎo)致CSSNHL;攜帶線粒體DNA l2S rRNA 1555A＞G基因者對(duì)氨基糖苷類抗生素易感，在出生時(shí)可不表現(xiàn)聽力損失，而在使用耳毒性藥物后可表現(xiàn)為遲發(fā)性CSSNHL ［31］;但也有研究發(fā)現(xiàn)，在沒有使用氨基糖苷類抗生素的情況下，攜帶該基因突變者也可以導(dǎo)致CSSNHL，其表現(xiàn)一般為雙側(cè)對(duì)稱性、高頻聽力下降為主的CSSNHL ［32］。

2．6精神心理因素　精神心理相關(guān)性耳聾也叫非器質(zhì)性耳聾或偽聾，是指客觀聽力檢查結(jié)果與主觀感覺的聽力損失不一致。在兒童時(shí)期，由于小兒的心理發(fā)育不成熟，青春期前后也會(huì)有逆反心理，常常會(huì)出現(xiàn)偽聾，多發(fā)生于10～14歲兒童 ［4］。偽聾患兒常常表現(xiàn)為CSSNHL，一般也是突然發(fā)生的，“聽力損失”程度由輕度到極重度不等，有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生可以很容易通過一些客觀聽力學(xué)檢查鑒別之，但是，由于大部分兒童表述不清癥狀，常常會(huì)誤診為CSSNHL ［33］。值得注意的是，偽聾的患兒大部分都與學(xué)習(xí)成績(jī)差、被家庭和社會(huì)關(guān)注少而引起的精神心理因素有關(guān) ［6］，當(dāng)懷疑患兒為偽聾時(shí)，一方面要向患兒及家屬咨詢相關(guān)的情況，如學(xué)習(xí)成績(jī)、家庭情況以及周圍的生活環(huán)境等，告訴家長(zhǎng)有關(guān)其客觀聽力檢查結(jié)果以緩解他們的緊張情緒，另一方面對(duì)患兒應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的心理咨詢和指導(dǎo) ［6］。

3　干預(yù)措施

3．1藥物治療　目前對(duì)于CSSNHL的治療主要采用綜合治療方案，即抗病毒藥物、皮質(zhì)類固醇激素、血管擴(kuò)張劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物輔以高壓氧等進(jìn)行綜合治療 ［34～36］。激素類藥物治療CSSNHL的療效爭(zhēng)議較大，有些學(xué)者認(rèn)為激素類藥物是治療CSSNHL的最主要的藥物，而有些學(xué)者認(rèn)為大劑量激素沖擊治療CSSNHL無明顯效果 ［37～39］;在美國(guó)，98%的耳鼻喉專家及71%的全科醫(yī)生推薦使用糖皮質(zhì)激素作為SSNHL的初始治療藥物，兒童患者則根據(jù)年齡及體重差異用藥量有所減少，有些學(xué)者建議初始治療時(shí)機(jī)最好在發(fā)病兩周內(nèi)，推薦口服強(qiáng)的松的首次劑量是1 mg·kg －1·d －1，然后在10～15天內(nèi)逐步減量，經(jīng)治療后，完全恢復(fù)率為57%，部分恢復(fù)率為36% ［3］。林仁家 ［34］將突聾患者按年齡分為兒童組、中青年組和老年組，采用綜合治療方案治療，總有效率為81．5%;兒童組、中青年組和老年組的治療總有效率分別為75．1%、86．2%和59．1%。此外，也應(yīng)注意個(gè)體化用藥，對(duì)于CSSNHL患者，應(yīng)針對(duì)病因采取個(gè)體化的治療方案，賀勇等對(duì)40例CSSNHL患者進(jìn)行了血清病毒檢測(cè)，發(fā)病前45%患兒有病毒感染，而采用抗病毒藥物治療后，病毒感染率為20%，總有效率為87．5% ［10］。劉世琳等 ［17］研究認(rèn)為CMV感染的治療原則是對(duì)有癥狀的患兒應(yīng)用抗病毒治療，更昔洛韋療效較好，劑量為每天每公斤體重5～6毫克，每12小時(shí)靜脈滴注一次，療程為6周，經(jīng)治療后患兒的聽力均有不同程度的改善。

3．2人工聽覺技術(shù)干預(yù)CSSNHL的聽力損失以重度和極重度聽力損失為主，多為永久性的，藥物治療有效率較低，尤其是對(duì)于語前聾患兒，可能嚴(yán)重影響其言語發(fā)育，故早期佩戴助聽器或行人工耳蝸植入對(duì)于藥物治療效果不佳、永久性聽力損失的CSSNHL患兒的言語感知功能恢復(fù)至關(guān)重要 ［18］。

3．2．1助聽器　助聽器適用于輕度到重度的聽力損失者，佩戴后患兒可進(jìn)行正常的交流、學(xué)習(xí)。聽力障礙患兒及早佩戴助聽器，可以保護(hù)殘余聽力，有利于促進(jìn)外周及中樞各級(jí)聽覺系統(tǒng)的發(fā)育，尤其對(duì)語前聾兒童的聽覺言語發(fā)育有明顯的效果;其中，聽力損失范圍在25～79 dB HL的CSSNHL患兒，佩戴助聽器比植入人工耳蝸獲益大 ［40］。由于兒童對(duì)助聽器的反應(yīng)、配合度較差以及對(duì)設(shè)定的目標(biāo)和輔助可聽度的擬合結(jié)果范圍廣泛，助聽器的最佳放大率有待進(jìn)一步討論 ［41］。此外，漢語普通話是一種聲調(diào)語言，聲調(diào)感知障礙可以直接導(dǎo)致言語感知功能異常，佩戴助聽器的極重度聽力損失患兒的音調(diào)鑒別能力較差，佩戴助聽器后，應(yīng)注意患兒的聽力及語言康復(fù)訓(xùn)練 ［42，43］。

3．2．2人工耳蝸植入　人工耳蝸可以繞過受損的耳蝸聽覺毛細(xì)胞，將聲音轉(zhuǎn)化成電信號(hào)直接刺激聽神經(jīng)，有研究表明對(duì)于極重度以上的CSSNHL患兒，人工耳蝸植入者聽覺言語康復(fù)效果優(yōu)于助聽器選配者 ［44］，早期植入人工耳蝸，可顯著提高其言語識(shí)別率，獲得與正常兒童相當(dāng)?shù)穆犛X言語發(fā)育 ［45，46］。5歲前為兒童語言發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，而且耳聾時(shí)間的長(zhǎng)短也會(huì)影響到術(shù)后的效果，一般認(rèn)為2歲以前植入人工耳蝸對(duì)于小兒的言語發(fā)育和理解能力的提高較好 ［47］;人工耳蝸植入的年齡下限標(biāo)準(zhǔn)不一，一般建議是出生后12～18個(gè)月 ［48］。除此之外語前聾兒童人工耳蝸植入術(shù)后的聽覺言語康復(fù)教育應(yīng)持續(xù)2年以上 ［49］。

4　影響預(yù)后的相關(guān)因素

CSSNHL患者認(rèn)知能力較差，能否早期發(fā)現(xiàn)耳聾、及早就診對(duì)其預(yù)后至關(guān)重要。一般認(rèn)為，發(fā)病至初診時(shí)間越短，療效也越好，急性發(fā)病2周內(nèi)都屬于治療的最佳時(shí)機(jī) ［50］。聽力損失程度輕、上升型或平坦型聽閾曲線者預(yù)后較好;聽力損失較重、下降型聽閾曲線的患兒預(yù)后不佳 ［2］; CSSNHL患者年齡越小，預(yù)后越差;有耳聾家族史者預(yù)后較差 ［51］;耳鳴與預(yù)后相關(guān)性不大 ［4］;伴有眩暈者預(yù)后不佳，但也有研究表明，眩暈并不直接引起CSSNHL，而最初的聽力水平和眩暈可相互影響 ［52～54］。此外，也有研究表明畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射(distortion product otoacoustic emission DPOAE)的高頻是否引出也可作為判斷SSNHL患者預(yù)后的一項(xiàng)重要指標(biāo)，但DPOAE和CSSNHL患者預(yù)后是否有關(guān)有待進(jìn)一步研究 ［55］。

5　展望

CSSNHL是一種多病因的疾病，在診斷方面，應(yīng)與大前庭水管綜合征及聽神經(jīng)病等患兒相鑒別;治療方面，應(yīng)采取針對(duì)病因的個(gè)體化治療方案; CSSNHL發(fā)病年齡低，患者不能準(zhǔn)確表述癥狀，聽力損失程度不重的雙側(cè)耳聾患兒及單側(cè)耳聾者更易被忽視，從而導(dǎo)致就診時(shí)間延長(zhǎng)，貽誤最佳治療時(shí)機(jī)，故治療有效率較成人低;此外，CSSNHL多為重度、極重度聽力損失者，預(yù)后也較成人差 ［8］。早期發(fā)現(xiàn)，并給予適當(dāng)?shù)慕o予干預(yù)，如早期藥物治療、配戴助聽器、人工耳蝸植入、視聽訓(xùn)練等，可以讓患兒正確客觀的對(duì)待耳聾，消除心理顧慮，積極的配合治療，減輕社會(huì)和家庭負(fù)擔(dān)，提高患兒生活質(zhì)量 ［56］。

目前有關(guān)CSSNHL的研究較少，已經(jīng)開展的研究樣本量較小(10～40例左右)，缺乏代表性。由于各年齡段兒童的生長(zhǎng)發(fā)育特點(diǎn)不同，因此，不應(yīng)籠統(tǒng)的分析，應(yīng)分年齡段，如: 0～6歲、6～12歲、12～18歲，進(jìn)行更深入、更大樣本的研究;聽性腦干反應(yīng)(ABR)、DPOAE等檢測(cè)對(duì)于CSSNHL的發(fā)病機(jī)制、損傷部位可提供一定的依據(jù)，并可用于動(dòng)態(tài)觀察療效及預(yù)后的評(píng)估;預(yù)防、早期診斷及干預(yù)CSSNHL是包括家庭、學(xué)校及醫(yī)院為一體的社會(huì)系統(tǒng)工程，未來應(yīng)該深入探索，研究制定專門針對(duì)CSSNHL的診斷和治療指南。