治療特發(fā)性肺纖維化藥物的藥理研究及臨床應(yīng)用進展

杜 毅

(天津市環(huán)湖醫(yī)院，天津 300060)

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治療特發(fā)性肺纖維化藥物的藥理研究及臨床應(yīng)用進展

杜 毅

(天津市環(huán)湖醫(yī)院，天津 300060)

特發(fā)性肺纖維化是以普通型間質(zhì)性肺炎為特征性病理改變的一種慢性炎癥性間質(zhì)性肺疾病，肺泡單位結(jié)構(gòu)紊亂、肺纖維化和彌漫性肺泡炎為其主要表現(xiàn)，目前尚無有效的治療手段。藥理實驗證明，采用抗炎治療和抗纖維化治療及細(xì)胞因子及其特異性抑制劑治療藥物可以抑制肺纖維化進程。臨床常采用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制、抗氧化治療和抗纖維化治療減緩特發(fā)性肺纖維化進程，現(xiàn)就治療特發(fā)性肺纖維化藥物的藥理研究及臨床應(yīng)用進展做一綜述。

特發(fā)性肺纖維化，藥理研究，臨床應(yīng)用

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是指原因不明并以普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)為特征性病理改變的一種慢性炎癥性間質(zhì)性肺疾病，肺泡單位結(jié)構(gòu)紊亂、肺纖維化和彌漫性肺泡炎為其主要表現(xiàn)。與其他特發(fā)性間質(zhì)性肺炎相似，該病系損傷、炎癥和修復(fù)過程的失常所致，過度修復(fù)和纖維化為本病的特點。IPF的預(yù)后很差，一般確診后平均存活時間只有3～5年。由于其發(fā)病機制較復(fù)雜，尚無有效治療手段，且預(yù)后較差，成為國內(nèi)外研究的熱點。本文就現(xiàn)今治療IPF藥物的藥理研究進展及臨床應(yīng)用做一綜述。

1 藥理研究

1.1 大環(huán)內(nèi)酯類藥物抗炎治療 長期以來大環(huán)內(nèi)酯類藥物(MA)作為抗生素臨床應(yīng)用廣泛。該類藥物分子結(jié)構(gòu)都具有一個12-16 碳內(nèi)酯環(huán)，屬于快速抑菌劑，其抗菌機制是通過阻斷細(xì)菌50s 核糖體中肽酰轉(zhuǎn)移酶的活性來抑制其蛋白質(zhì)合成。近些年，除了大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抑菌作用，其抗炎作用也被廣泛關(guān)注。大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗炎機制是通過減少IL-17分泌，逆轉(zhuǎn)Th17/Treg 失衡，從而減輕肺纖維化患者的免疫炎癥。阿奇霉素改善肺功能、減輕肺纖維化的作用是通過減輕博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化模型鼠肺組織梭形細(xì)胞增殖和Ⅰ型膠原沉積，抑制Th17 表達，逆轉(zhuǎn)Th17/Treg失衡達到的[1]。紅霉素則通過抑制多形核白細(xì)胞(polymorphonuclear，PMN)功能來減輕炎癥反應(yīng)，發(fā)揮對肺纖維化的治療作用，其用藥劑量主張小劑量(0.25 g/d)長期口服。長期服用華法林的老年患者在合用紅霉素時，由于凝血酶原時間延長，增加出血的風(fēng)險，如必須合用，應(yīng)調(diào)整華法林的劑量，并觀察凝血酶原時間。

1.2 抗纖維化治療藥物

1.2.1 秋水仙堿 秋水仙堿是從百合科植物秋水仙中提取的一種生物堿，代謝產(chǎn)物為去甲秋水仙堿(colehiceine)，為抗痛風(fēng)治療的一線藥物。近些年，還發(fā)現(xiàn)秋水仙堿可以減少膠原纖維形成,原因為抑制成纖維細(xì)胞的膠原合成和分泌,同時刺激特異性膠原酶的合成，并提高其在體內(nèi)的活性，促進膠原的溶解和降解[2]。該藥還可以破壞細(xì)胞骨架的完整性，減弱致纖維化因素，通過抑制炎癥細(xì)胞浸潤從而抵制致纖維化細(xì)胞的生物學(xué)行為。石宇紅等[3]將秋水仙堿給予使用博來霉素致肺纖維化的大鼠，與對照組比較顯示早期肺泡炎減輕，晚期肺纖維化程度減輕，血清及BALF中TNF-α及IL-8水平明顯下降(P<0.01)，膠原退化,膠原形成減少。

1.2.2 吡非尼酮(PFD) 由美國InterMune 公司研發(fā)的吡非尼酮用于治療輕至中度特發(fā)性肺纖維化，其抗肺纖維化的機制為調(diào)節(jié)TGF-β和PDGF等致纖維化細(xì)胞因子的形成，降低成纖維細(xì)胞的生物學(xué)活性，使細(xì)胞增殖減少，使膠原纖維Ⅰ和Ⅲ表達下降[4],抑制基質(zhì)膠原合成。目前已在日本、印度和歐盟等地上市，吡非尼酮可以抑制肺臟、肝臟、心臟和腎臟等多個器官的纖維化形成。吡非尼酮通過靜脈給藥后在包括肺、肝、腎等多臟器均能形成較高的組織濃度，最終由腎臟從肌體代謝。Schaefer等[5]報道稱,PFD可以使大鼠的細(xì)胞因子的生成減少，延緩肺纖維化進程，并且使TGF-β引起的膠原合成受到抑制。

1.2.3 γ型干擾素(IFN-γ) 有研究表明，干擾素γ對人和動物的肺纖維化有一定的防治作用，其機制可能與減少轉(zhuǎn)錄因子GATA3的表達有關(guān)。有研究表明，轉(zhuǎn)錄因子GATA3在肺纖維化的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[6]。涂軍偉等[7]通過檢測博來霉素誘導(dǎo)肺纖維化大鼠模型外周血單個核細(xì)胞(PMBC)GATA3 mRNA 的表達，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，IFN-γ干預(yù)后，GATA3 基因表達減少，從而逆轉(zhuǎn)Th2 的激活，恢復(fù)Th1/Th2的平衡，減緩肺纖維化的發(fā)展。

1.3 細(xì)胞因子及其特異性抑制劑治療藥物 隨著人們對肺纖維化病理機制的研究，發(fā)現(xiàn)了很多與肺纖維化進程相關(guān)的細(xì)胞因子。通過對免疫學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)在肺纖維化發(fā)生時，多種細(xì)胞因子被肌體產(chǎn)生及釋放，其中較重要的細(xì)胞因子包括轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、腫瘤壞死因子α( TNF-α)和血小板衍生因子(PDGF)。通過對這幾種細(xì)胞因子進行深入分析，研發(fā)出了很多特異性強且藥理作用明顯的新藥物，雖然很多藥物仍處于藥理研究階段，但已為肺纖維化的治療帶來了新的靶點及方向。

1.3.1 TGF-β單克隆抗體 TGF-β可以對膠原合成產(chǎn)生直接和有效的刺激，在肺纖維化的發(fā)展中起重要作用，通過增強結(jié)締組織生長因子(CTGF)的活性、促進成肌纖維細(xì)胞的形成，以及膠原和蛋白聚糖的產(chǎn)生[8]，其作用機制與激活Smads 蛋白通路有關(guān)。Bergeron A等[9]以半定量逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)測定信使核糖核酸(mRNA)編碼的細(xì)胞因子表達，通過比較IPF組和對照組的17個肺組織樣本，發(fā)現(xiàn)TGF-β的mRNA含量有所增加，其蛋白水平也通過免疫組化結(jié)果得到證實。同時動物實驗也證實，將TGF-β單克隆抗體TB21給予使用博來霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化模型2周，對肺組織進行生化分析。與對照組比較，發(fā)現(xiàn)單克隆抗體組的肺間質(zhì)炎癥細(xì)胞明顯減少，肺纖維化程度減輕[10]。

1.3.2 TNF-α 抑制劑 TNF-α通過誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞的吸附，促進炎癥反應(yīng)的發(fā)生；還可以調(diào)節(jié)其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生，使膠原蛋白沉積，并促進纖維細(xì)胞增殖，在IPF的發(fā)生過程中起到重要作用。Liu 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α在促進纖維化的發(fā)生的同時，還可以使纖維蛋白溶酶原抑制物Ⅰ的產(chǎn)生增多，抑制ECM 降解。肺纖維化大鼠通過TNF-α 拮抗劑治療，發(fā)現(xiàn)TNF-α在大鼠肺部的表達量明顯降低，減輕了肺纖維化程度?，F(xiàn)今，TNF-α抑制劑有依那西普(etanercept)、英夫利西單抗(infliximab)和阿達木單抗(adalimumab) 。

1.3.3 血小板衍生因子( PDGF)抑制劑 在正常生理狀態(tài)下，PDGF 通過自分泌和旁分泌的方式發(fā)揮作用并儲存在血小板中，但在疾病狀態(tài)下，其可以促進成纖維細(xì)胞的增殖，趨化炎癥細(xì)胞，使炎癥反應(yīng)加重，加快纖維化進程[12]。PDGF抑制劑減弱PDGF促進肺纖維化的作用是通過阻斷PDGF與酪氨酸激酶受體的結(jié)合實現(xiàn)的。目前正在試驗的伊馬替尼和尼羅替尼，是PDGFR-TKI類抗肺纖維化藥物，EGFR-TKI類抗肺纖維化藥物吉非替尼和尼羅替尼能緩解肺纖維化程度的結(jié)果通過動物實驗得到證實[13]。Rhee 等[14]研究表明，在由博來霉素引發(fā)的肺損傷和肺纖維化大鼠模型中，尼羅替尼的治療作用優(yōu)于伊馬替尼。

1.4 中藥 肺纖維化在中醫(yī)理論中可以歸于“肺痿”。在治療肺纖維化的動物模型實驗中很多具有補肺益氣、活血化瘀功效的中藥單體、中藥有效成分及復(fù)方制劑被充分發(fā)掘。蓼科植物虎杖可以抑制肺纖維化進程。通過設(shè)立對照組、模型組、地塞米松組和虎杖預(yù)防組，夏永良等[15]利用酶聯(lián)免疫法，發(fā)現(xiàn)虎杖可以通過降低肺纖維化大鼠模型BALF 中的PDGF和TNF-α 的水平，使肺纖維化得到控制。清金益肺湯是在清金化痰湯的基礎(chǔ)上治療特發(fā)性肺纖維化方劑，張偉等[16]將健康SD大鼠利用博來霉素加脂多糖建立IPF模型，用ELISA 法檢測大鼠肺組織TNF-α的表達水平，經(jīng)研究證實，清金益肺湯可以通過抑制TNF-α 的表達來延緩特發(fā)性肺纖維化的進程。辛絳等[17]將博來霉素建型的IPF大鼠，使用清益合劑治療后，按Weidner方法進行微血管計數(shù)，證實清益合劑影響肺纖維化過程中血管新生及相關(guān)因子，從而對特發(fā)性肺纖維化起到有益作用。柴立民等[18]研究證實，補腎益肺消癥方通過調(diào)控以博來霉素誘導(dǎo)肺纖維化大鼠的TGF-β信號傳導(dǎo)通路，起到緩解炎癥反應(yīng)并抑制肺組織纖維化進展的作用。

2 臨床藥物治療

2.1 糖皮質(zhì)激素抗炎治療 糖皮質(zhì)激素長期以來作為治療的基本手段一直應(yīng)用于特發(fā)性肺纖維化患者。糖皮質(zhì)激素的抗炎作用是通過抑制淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞向肺組織遷移，使免疫反應(yīng)降低、肺泡巨噬細(xì)胞的功能得到改變，抑制IL-12表達，阻斷Thl型(輔助T細(xì)胞1型)細(xì)胞因子的極化達到的[19]。但是由于糖皮質(zhì)激素還顯著上調(diào)Th2型(輔助T細(xì)胞2型)細(xì)胞因子的表達，故而導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素抗肺纖維化效果不佳。

IPF并非肯定由炎癥引起，所以治療IPF并不推薦單用糖皮質(zhì)激素。而且糖皮質(zhì)激素也不是對每一種IPF分型都有效,如對非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)有效，而對IPF效果不確切，而且由于作用時間短，不良反應(yīng)大等原因不建議長期應(yīng)用?！?011特發(fā)性肺纖維化(IPF)指南》不推薦治療IPF時單用糖皮質(zhì)激素，但對于IPF 急性加重患者(由細(xì)菌感染誘發(fā))，在抗感染治療的前提下，建議使用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療[20]。對穩(wěn)定期的IPF患者不應(yīng)單獨使用糖皮質(zhì)激素，如病患要求使用，也應(yīng)向患者及家屬說明糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)及禁忌，在使用糖皮質(zhì)激素時也應(yīng)采取聯(lián)合治療，制定個體化給藥方案。

現(xiàn)今臨床廣泛應(yīng)用N- 乙酰半胱氨酸、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療IPF。但沒有明確結(jié)論表明相關(guān)治療具有安全性及有效性。有部分研究支持三藥聯(lián)合應(yīng)用[21]，特發(fā)性肺纖維化患者單獨使用潑尼松或硫唑嘌呤的治療效果不及在使用硫唑嘌呤及潑尼松的同時加用N-乙酰半胱氨酸。另外，也有部分研究并不支持聯(lián)合用藥，如Raghu 等[22]的PANTHER-IPF 研究顯示，在治療IPF過程中聯(lián)合應(yīng)用潑尼松、硫唑嘌呤和N- 乙酰半胱氨酸25周，潑尼松用量由大劑量(0.5 mg/kg )開始，逐漸減量至0.15 mg/kg；硫唑嘌呤維持日最大劑量(150 mg)；N- 乙酰半胱氨酸3次/d，200 mg/次。聯(lián)合治療組與安慰劑相比,住院率和治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件及病死率更多。吸入型糖皮質(zhì)激素制劑可以在肺內(nèi)局部形成高濃度，直接作用于靶器官，替代聯(lián)合治療方案中的全身用糖皮質(zhì)激素所帶來的如電解質(zhì)紊亂、骨質(zhì)疏松、免疫功能低下和感染等不良反應(yīng)。樓翰健等[23]將患者分為治療組(吸入布地奈德)和對照組(口服強的松)，治療6個月后，兩組患者的療效、細(xì)胞因子水平、肺功能指標(biāo)、血氣PaO2水平、γ干擾素下降程度、白細(xì)胞介素-4(IL-4)升高程度，治療組都明顯優(yōu)于對照組(P<0.05) 。

2.2 免疫抑制藥物

2.2.1 環(huán)磷酰胺 環(huán)磷酰胺是一種烷化劑類免疫抑制劑,其抑制肌體免疫功能的機制是殺傷多種免疫細(xì)胞,可以抑制初次和再次的體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答和遲發(fā)型超敏反應(yīng)。雖然環(huán)磷酰胺有包括骨髓抑制和膀胱癌等嚴(yán)重的副作用，但對于易出現(xiàn)激素不良反應(yīng)以及對激素治療效果不佳的病人而言，如其聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物，效果利大于弊。環(huán)磷酰胺的常規(guī)服用方法為2 mg/kg·d-1，起始劑量可為口服25～50 mg/d，每1～2周增加25 mg，直至最大量150 mg/d。也可采用200 mg/次，隔日1次或1周3次持續(xù)服用。在大劑量應(yīng)用環(huán)磷酰胺時應(yīng)水化、利尿，同時給予美司鈉等尿路保護劑，并提示患者大量飲水，因為環(huán)磷酰胺的代謝產(chǎn)物對尿路有刺激性。

2.2.2 硫唑嘌呤 硝基咪唑硫嘌呤是巰嘌呤的衍生物，為嘌呤類抗代謝物，用于治療特發(fā)性肺纖維化已有20多年的歷史，其在體內(nèi)迅速分解為巰嘌呤而發(fā)揮抗代謝作用。其抗肺纖維化機制為在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為硫代肌苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA合成，從而抑制淋巴細(xì)胞增殖，阻止抗原敏感淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為免疫母細(xì)胞，抑制細(xì)胞和體液免疫。Waiter等[19]綜合分析大量臨床實驗結(jié)果，認(rèn)為與安慰劑組相比，硝基咪唑硫嘌呤和強的松龍聯(lián)合應(yīng)用對患者肺功能的改善沒有顯著性差異。Selman等[24]研究認(rèn)為，雖然不能確定硫唑嘌呤的有效性，但以2 mg/kg·d-1的劑量口服0.5年對IPF患者有益。

2.3 抗氧化治療(N- 乙酰半胱氨酸) 由于特發(fā)性肺纖維化患者自身炎性細(xì)胞釋放大量氧化物質(zhì)，導(dǎo)致氧化物質(zhì)與抗氧化物質(zhì)比失衡，造成肺部組織氧化損傷，進一步誘導(dǎo)了肺纖維化的發(fā)生。N-乙酰半胱氨酸(NAC)是半胱氨酸的前藥，也是谷胱甘肽(GSH)的前體物質(zhì)，可以大大提高肺組織中谷胱甘肽含量。谷胱甘肽可以與氧自由基結(jié)合，使細(xì)胞膜內(nèi)外結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，使患者肺部功能得以改觀。NAC可有效抑制IPF患者肺部組織中肺泡上皮細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變[25，26]。Bando等[27]在2010年進行了一項為期1年的標(biāo)簽開放性研究，研究顯示，以NAC單藥氣霧吸入的治療組與使用安慰劑的對照組的特發(fā)性肺纖維化患者的一氧化碳彌散量(DLCO)、 用力肺活量(FVC) 和生存曲線等指標(biāo)并無顯著差異。但Homma等[28]在2012年進行的一項前瞻性療效評價中顯示，以NAC霧化吸入2次/d的治療組，和使用安慰劑對照組比較，顯示治療組與對照組IPF患者的用力肺活量值變化無顯著差異，但治療組部分患者對用力肺活量<95% 預(yù)計值有一定的保護作用，治療組一氧化碳彌散量的改善較對照組為佳。另外，有臨床試驗顯示[29]，IPF患者在接受免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素，同時接受NAC持續(xù)治療1年，對患者有益。

2.4 抗纖維化治療藥物

2.4.1 秋水仙堿 在博來霉素所致肺纖維化動物模型中已經(jīng)證實，秋水仙堿具有潛在抗纖維化作用，但用于IPF的治療，其有效性仍需要大量的臨床研究證實。Addrizzo-Harris 等[30]給予10名患者口服秋水仙堿0.6 mg/d，3個月后，對CT掃描、肺功能檢查和支氣管肺泡灌洗等參數(shù)進行分析，發(fā)現(xiàn)患者CT掃描結(jié)果顯示改善，呼吸困難指數(shù)下降。秋水仙堿也可與其他藥物聯(lián)用。Fiorucci E等[31]觀察了潑尼松聯(lián)合秋水仙堿、潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺和單獨給予潑尼松治療肺纖維化，通過比較療效和副作用及3年存活率，證明聯(lián)合治療方案是有效的，而且副作用比單獨使用糖皮質(zhì)激素要小。

2.4.2 吡非尼酮 吡非尼酮(PFD)，作為一種全新的抗纖維化小分子藥物，已經(jīng)獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)，是第一個通過重復(fù)、隨機、安慰劑對照的三期臨床試驗的藥物。研究證明[32]，吡非尼酮口服 9～13個月，能夠明顯改變IPF患者的第1秒末呼氣容積占FVC的百分率，具有顯著性差異，且比糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑安全性高。

Azuma等[33]報道一項在日本的Ⅲ期臨床試驗，PFD可以使細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的產(chǎn)生變少，減少IPF 患者肺成纖維細(xì)胞增殖,從而使患者的肺通氣功能得到改善，使IPF患者的肺陰影面積減少。Capacity為了評價不同劑量吡非尼酮的療效,進行了兩項為期72 周的研究[34]。第一項研究結(jié)果顯示,吡非尼酮組與安慰劑組比較,平均用力肺活量的改善程度吡非尼酮組優(yōu)于安慰劑組。但在第二項研究中，用力肺活量變化的組間差異并無顯著性差異，僅6 min 步行距離增加吡非尼酮組高于安慰劑組。雖然吡非尼酮療效確切，但也有光敏性皮疹、乏力及惡心、嘔吐、消化不良、腹瀉等不良反應(yīng)。口服吡非尼酮的t1/2非常短，必須高劑量和高頻率用藥才能維持體內(nèi)有效的血藥濃度，人們寄希望于改造吡非尼酮的結(jié)構(gòu)以獲得更好的療效和更少的副作用。

2.4.3 γ型干擾素(IFN-γ) 目前在人類共發(fā)現(xiàn)α、β、γ三種類型的干擾素。IFN-γ是由免疫系統(tǒng)中的自然殺傷細(xì)胞及T 細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子。IFN-γ控制肺纖維化的機理是抑制膠原合成，同時加速ECM的降解。有研究顯示，IFN-γ具有較強的抗成纖維細(xì)胞增殖作用，能使博萊霉素引起的TGF-β1及結(jié)締組織生長因子的增長降低，調(diào)節(jié)失衡的T 細(xì)胞亞群，使博萊霉素導(dǎo)致的肺纖維化進程變慢。IFN-γ可能作為一種生理調(diào)節(jié)因子來終止纖維化過程。

Diaz 等[35]對10名IPF 患者(平均年齡68 歲)進行一項為期80周的IFN-γ的吸入治療( 100 μg/次，每周3次)，分析BALF 和血漿中細(xì)胞因子和趨化因子水平，并監(jiān)測一氧化碳肺彌散量、用力肺活量、肺總量(TLC) 和6 min 行走試驗。結(jié)果顯示，噴霧治療的平均依從率為(96.7±4.81) %， IFN-γ和促纖維化細(xì)胞因子( FGP-2，F(xiàn)lt-3 ligand，IL-5)在BALF中明顯下降，而在血漿IFN-γ沒有變化。用力肺活量改善不明顯，6 min行走試驗無變化。提示IFN-γ通過輸送到肺實質(zhì)起治療作用,對IPF患者有益。

特發(fā)性肺纖維化的發(fā)病機制時至今日仍沒有完全闡明，而且很難逆轉(zhuǎn)病程進展，早期診斷和治療尤為重要。至今也沒有特效藥物，但隨著對該病的病理生理和發(fā)生機制不斷深入研究，以及現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，基因治療及不同通路的多靶點協(xié)同治療將成為肺纖維化治療研究的新趨勢，希望在不久的將來，能給IPF患者帶來新的治療手段。

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