miR-224與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

劉茂生，張吉翔

miR-224與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

劉茂生1，2，張吉翔1△

miR-224是一類通過種子序列與靶信使RNA（mRNA）的反應(yīng)元件結(jié)合，從而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄后翻譯的小分子非編碼RNA。近期研究表明，miR-224不僅在多種腫瘤（彌漫性大B細(xì)胞瘤、肝癌、胃癌、前列腺癌、大腸癌）中表達(dá)異常，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，還可影響腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。本文就近期國內(nèi)外miR-224與腫瘤發(fā)生發(fā)展及化療敏感性關(guān)系的研究作一綜述。

微RNAs；腫瘤；基因，腫瘤抑制；癌基因；綜述；miR-224

microRNAs（miRNAs）是內(nèi)源性具有調(diào)控功能的小分子非編碼RNA，大約由19～25個(gè)核苷酸組成，到目前為止已發(fā)現(xiàn)超過1 000種miRNAs，其廣泛存在于線蟲、植物、動(dòng)物及人類細(xì)胞中。miRNAs能通過堿基互補(bǔ)配對(duì)的原則識(shí)別、以完全或不完全互補(bǔ)的方式與靶信使RNA（mRNA）的miRNAs反應(yīng)元件結(jié)合，并根據(jù)互補(bǔ)程度的不同降解或阻遏靶mRNA的翻譯，從而參與調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄后翻譯［1-2］。大量研究表明，miRNAs廣泛參與各種生物活動(dòng)，如腫瘤的發(fā)生發(fā)展，細(xì)胞增殖、分化和凋亡。miR-224作為其中一個(gè)亞型，既可表現(xiàn)出癌基因的作用，也可表現(xiàn)出抑癌基因的作用，還可影響腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。近年來，miR-224的功能及作用機(jī)制得到廣泛關(guān)注，本文就當(dāng)前國內(nèi)外miR-224與腫瘤的研究進(jìn)展綜述如下。

1 miR-224 與彌漫性大B細(xì)胞瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）

DLBCL是最常見的非霍奇金淋巴瘤，是侵襲性淋巴瘤，惡性程度高，R-CHOP（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松）為當(dāng)前治療DLBCL最有效的一線用藥，約60%～70%患者經(jīng)多個(gè)周期治療可達(dá)到完全緩解（CR）或部分緩解（PR），但仍有30%～40%患者對(duì)R-CHOP治療不敏感［3］。宋國齊等［4-5］檢測(cè)miR-224在168例DLBCL患者淋巴結(jié)［91例為生發(fā)中心B細(xì)胞（GCB）亞型］、25例正常淋巴結(jié)相對(duì)表達(dá)水平，同時(shí)檢測(cè)4組DLBCL細(xì)胞株（2組為GCB亞型、2組為非GCB）對(duì)比正常CD19+B細(xì)胞的相對(duì)表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)DLBCL組淋巴組織及細(xì)胞株較正常淋巴結(jié)組織及細(xì)胞表達(dá)水平均下調(diào)，GCB亞型與非GCB表達(dá)水平無顯著差異，且發(fā)現(xiàn)miR-224表達(dá)水平與年齡、性別、乳酸脫氫酶（LDH）水平、臨床分期及國際預(yù)后指數(shù)等臨床特征均無相關(guān)性；轉(zhuǎn)染miR-224模擬物或抑制物的DLBCL細(xì)胞株的增殖速度、侵襲性下降，凋亡數(shù)目上升，提示miR-224低表達(dá)可能通過某種機(jī)制在DLBCL發(fā)生發(fā)展中充當(dāng)起始誘發(fā)作用。此研究還通過熒光素酶實(shí)驗(yàn)證實(shí)了CD59是miR-224的直接靶基因，轉(zhuǎn)染miR-224模擬物的4組DLBCL細(xì)胞株中CD59蛋白水平明顯低表達(dá)，但是CD59 mRNA的表達(dá)水平較空白組及miR-224抑制物無明顯差異，提示miR-224是負(fù)調(diào)節(jié)CD59轉(zhuǎn)錄后翻譯。有研究將DLBCL組分成miR-224上調(diào)、CD59蛋白低表達(dá)和miR-224下調(diào)、CD59蛋白過表達(dá)2組，評(píng)估行R-CHOP化療6～8周后療效，結(jié)果顯示miR-224表達(dá)水平上調(diào)、CD59蛋白低表達(dá)組治療后達(dá)到CR、PR的概率更高，通過Kaplan–Meier生存曲線分析發(fā)現(xiàn)miR-224上調(diào)、CD59蛋白低表達(dá)組有較高的5年無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS），提示miR-224下調(diào)及其靶基因蛋白CD59過表達(dá)可作為早期識(shí)別R-CHOP治療失敗的潛在指標(biāo)，為患者早期干預(yù)爭取時(shí)間［5］。

2 miR-224 與肝癌

肝癌是肝臟中最常見的惡性腫瘤，全球致死率第2位，我國原發(fā)性肝癌的發(fā)病率和死亡率約占全球的50%以上［6］，目前對(duì)于肝癌的發(fā)生發(fā)展認(rèn)識(shí)仍有限，在提高肝癌診斷水平和改善預(yù)后方面仍無明顯進(jìn)展。Wang等［7］采用微小RNA熒光定量方法檢測(cè)19例肝癌患者肝癌及其癌旁正常組織中miRNAs表達(dá)譜，癌組織miR-224表達(dá)水平較癌旁正常肝組織顯著上調(diào)；體外實(shí)驗(yàn)HCT116細(xì)胞分別轉(zhuǎn)染miR-224前體、miR-224抑制劑后觀察細(xì)胞的凋亡及增生情況，發(fā)現(xiàn)2組細(xì)胞的生長未受影響，但是miR-224前體組細(xì)胞的存活率下降；通過流式細(xì)胞儀分析后，轉(zhuǎn)染miR-224前體組細(xì)胞凋亡增多，轉(zhuǎn)染miR-224抑制劑后，細(xì)胞凋亡明顯減少，提示miR-224可能是通過促凋亡影響細(xì)胞存活率，但也發(fā)現(xiàn)miR-224明顯促進(jìn)了細(xì)胞的增殖，促增殖的影響抵消了促凋亡作用，從而對(duì)癌細(xì)胞的生長物無顯著影響。通過靶基因預(yù)測(cè)軟件及RT-PCR確認(rèn)凋亡抑制因子-5（apoptosis inhibitor-5，API-5）mRNA是miR-224的一個(gè)直接靶基因，API-5已被證實(shí)是一種抗凋亡基因，永生肝癌細(xì)胞株THLE-3轉(zhuǎn)染miR-224前體及抑制劑，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染miR-224抑制物后API-5表達(dá)上調(diào)、紫外線誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡減少；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)miR-224與API-5 mRNA表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，提示miR-224-API-5途徑參與肝癌促凋亡的角色［7］。Zhang等［8］卻發(fā)現(xiàn)miR-224可通過增強(qiáng)BCL-2蛋白、促分裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）抗凋亡，在轉(zhuǎn)染Hek293細(xì)胞后，觀察到細(xì)胞生長、細(xì)胞活力提高，并且保護(hù)這些細(xì)胞免受依托泊甙抗腫瘤藥物誘導(dǎo)性凋亡。miR-224在肝癌細(xì)胞凋亡中的作用為由一個(gè)miRNA調(diào)控多個(gè)靶基因，進(jìn)一步影響各種信號(hào)通路、機(jī)制等，最終促/抗凋亡的表型是上述機(jī)制平衡的表現(xiàn)。

Li等［9］研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)正常肝組織、正常肝細(xì)胞株LO2，肝癌組織及肝癌細(xì)胞株HepG2、QGY-7701均高表達(dá)miR-224；體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，向HepG2細(xì)胞轉(zhuǎn)染miR-224前體后細(xì)胞增生、侵襲性增加、易轉(zhuǎn)移性，但是對(duì)細(xì)胞周期無影響。通過生物信息學(xué)分析，人基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metallopro?teinase-9，MMP-9）和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶4（p21-activat?ed kinases 4，PAK4）是miR-224的間接靶基因，MMP-9可有效地降解Ⅳ型膠原和層粘連蛋白5；PAK4可調(diào)控肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架與整合素信號(hào)促細(xì)胞遷移，還可作為肝細(xì)胞生長因子誘導(dǎo)性肝細(xì)胞遷移的中介體；通過Western blot發(fā)現(xiàn)兩者在HepG2細(xì)胞中表達(dá)呈正相關(guān)［9］。故Li等［9］認(rèn)為miR-224是通過某種機(jī)制來正調(diào)控PAK4/MMP-9，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的侵襲性及易移轉(zhuǎn)性。Li等［10］進(jìn)一步采用熒光素酶實(shí)驗(yàn)證實(shí)同源異型盒基因D10（homeobox D10，HOXD10）mRNA是miR-224的直接靶基因；體外實(shí)驗(yàn)中肝癌細(xì)胞株轉(zhuǎn)染siRNAHOXD10（siHOXD10）后，細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移特性顯著增強(qiáng)；轉(zhuǎn)染siHOXD10、miR-224模擬物、miR-224模擬物＋siHOXD10后，siHOXD10組、miR-224模擬物組p-PAK4/MMP-9均升高，miR-224模擬物＋siHOXD10組卻無明顯變化，提示miR-224是通過負(fù)調(diào)控HOXD10mRNA表達(dá)，進(jìn)一步調(diào)控p-PAK4/MMP-9，從而促進(jìn)肝癌的侵襲轉(zhuǎn)移。Ma等［11］也推測(cè)miR-224可以通過結(jié)合靶基因PPP2R1B來激活A(yù)KT信號(hào)途徑，從而影響Hep G2細(xì)胞的增殖、侵襲性和易轉(zhuǎn)移性，miR-224-HOXD10-p-PAK4/MMP-9、miR-224-PPP2R1BAKT兩條途徑揭示了肝癌發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移的新機(jī)制。

Yu等［12］研究miR-224高表達(dá)、絲-蘇氨酸激酶（serinethreonine kinase，AKT）活化與肝癌的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)miR-224、AKT活化能明顯降低OS和PFS，預(yù)后極差；高表達(dá)miR-224、AKT活化與腫瘤晚期、高分級(jí)、高血清甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）及不良預(yù)后呈正相關(guān)。由此推測(cè)，肝癌組織miR-224高表達(dá)、AKT活化可以作為肝癌危險(xiǎn)分層、不良預(yù)后的標(biāo)志之一。

郭曉東等［13］檢測(cè)miR-224在原發(fā)性肝細(xì)胞癌、慢性肝硬化、慢性肝炎及正常人血清中的表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者較其余3組血清miR-224水平顯著升高，原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者miR-224表達(dá)與AFP、MMP-9呈正相關(guān)；通過隨訪發(fā)現(xiàn)血清高表達(dá)組復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率高于低表達(dá)組，提示血清miR-224既可作為無創(chuàng)原發(fā)性肝癌潛在診斷標(biāo)志物，也可作為原發(fā)性肝細(xì)胞癌預(yù)后的標(biāo)志物。

3 miR-224 與胃癌

盡管在世界范圍內(nèi)，胃癌的發(fā)病率和死亡率有所下降，但最新全球癌癥流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫（GLOBOCAN）數(shù)據(jù)顯示，仍分別居惡性腫瘤第5位和第3位，每年新發(fā)病例將近100萬，一半發(fā)生在東亞，主要是在我國［6］。毛盛勛等［14］檢測(cè)miR-224在120例胃癌及癌旁正常組織中表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，癌組織miR-224表達(dá)水平較癌旁正常組織明顯上調(diào)，通過了解miR-224序列，設(shè)計(jì)反義miR-224（miR-224 ASO），并通過轉(zhuǎn)染選擇最佳miR-224 ASO濃度，最佳濃度可顯著降低miR-224 mRNA表達(dá)水平；體外實(shí)驗(yàn)，將SGC7901胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)染miR-224 ASO，發(fā)現(xiàn)與ASO對(duì)照組相比，轉(zhuǎn)染miR-224 ASO后癌細(xì)胞的細(xì)胞存活率顯著降低，細(xì)胞克隆形成率顯著減少，凋亡顯著增多；體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，取對(duì)數(shù)生長期的miR-224 ASO組及ASO對(duì)照組細(xì)胞，分別接種裸鼠左側(cè)大腿背部內(nèi)側(cè)皮下，成瘤后測(cè)定期測(cè)量腫瘤大小，發(fā)現(xiàn)與ASO對(duì)照組相比，miR-224 ASO組平均腫瘤體積明顯較小，BCL-2 mRNA及蛋白明顯下降，提示miR-224可能通過調(diào)節(jié)BCL-2的表達(dá)影響細(xì)胞凋亡，但尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

Liu等［15］檢測(cè)Raf激酶抑制蛋白（Raf kinase inhibitor pro?tein，RKIP）在胃癌細(xì)胞株（SGC-7901、MGC80-3、MKN45）中的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于正常胃黏膜上皮細(xì)胞，胃癌細(xì)胞RKIP表達(dá)水平顯著下調(diào)；通過熒光素酶實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證RKIP是miR-224的直接靶基因；體外實(shí)驗(yàn)，構(gòu)建真核生物RKIP結(jié)合質(zhì)粒（pcDNA3.1-RKIP），將SGC-7901轉(zhuǎn)染pcDNA3.1-RKIP和空白質(zhì)粒，通過流式細(xì)胞儀、Transwell實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)相對(duì)于空白質(zhì)粒組和對(duì)照組（未做任何處理），pcDNA3.1-RKIP組RKIP表達(dá)水平明顯上調(diào)，細(xì)胞增殖低，處于S期比例低，細(xì)胞凋亡率高，侵襲細(xì)胞數(shù)目少，提示miR-224可通過負(fù)調(diào)控RKIP表達(dá)，從而調(diào)控胃癌細(xì)胞的增殖、細(xì)胞周期S期，促進(jìn)胃癌的發(fā)生和發(fā)展。

4 miR-224 與前列腺癌

前列腺癌（Cap）是全球發(fā)病率第4的惡性腫瘤，致死率第5，其中澳大利亞、北美發(fā)病率最高，約110/10萬；我國發(fā)病率較低，約10/10萬［6］。隨著我國人均壽命的增長、飲食結(jié)果的改變，Cap發(fā)病率、死亡率也在上升［16］。Mavridis等［17］采用RT-PCR檢測(cè)分析139例前列腺腫瘤組織miR-224的表達(dá)水平，其中前列腺增生（BPH）組66例，CaP組73例，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于BPH組，CaP組miR-224表達(dá)水平下調(diào)；miR-224低表達(dá)水平者有許多臨床病理特征，如腫瘤侵襲性大，腫瘤分期較高、高血清前列腺特異性抗原（PSA）濃度、更短PFS等；Kaplan-Meier PFS和單因素COX回歸分析顯示，高表達(dá)miR-224與良好預(yù)后相關(guān)，miR-224可作為獨(dú)立的區(qū)分BPH、CaP標(biāo)志物，也可作為獨(dú)立的預(yù)后因子；但是采用多因素分析和常規(guī)Cap發(fā)生指標(biāo)即病理分期、PSA、Gleason評(píng)分時(shí)，miR-224不宜作為獨(dú)立的判斷預(yù)后標(biāo)志物。

Lin等［18］檢測(cè)114例Cap組織及癌旁正常組織的miR-224的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于癌旁組織正常組織，癌組織miR-224水平明顯下調(diào)，Cap所有細(xì)胞株（LNCaP、DU145和PC-3）和前列腺正常細(xì)胞株中miR-224的表達(dá)水平顯示，相對(duì)于前列腺正常細(xì)胞株，Cap細(xì)胞株miR-224表達(dá)水平均下調(diào)；通過質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染和熒光素酶活性證明了TRIB1是其直接靶基因，進(jìn)一步通過原位雜交、免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)癌組織和癌旁正常組織中miR-224表達(dá)水平和TRIB1表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)miR-224表達(dá)與TRIB1呈負(fù)相關(guān)；轉(zhuǎn)染siTRIB1后發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增殖，侵襲、轉(zhuǎn)移明顯受抑制、凋亡增多，提示miR-224通過負(fù)調(diào)控靶基因TRIB1發(fā)揮抑癌作用，抑制細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，并促進(jìn)Cap細(xì)胞凋亡。Mashima等［19］發(fā)現(xiàn)在TRIB1可通過調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶（Endoplasmic Reticulum Chaperone，ER Chaperone）促進(jìn)Cap的發(fā)生和腫瘤細(xì)胞的增殖，miR-224-TRBI1-ER Chaperone途徑讓人們對(duì)Cap的發(fā)生發(fā)展有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，同時(shí)也提示miR-224可以作為Cap治療的潛在靶點(diǎn)。

Lin等［18］發(fā)現(xiàn)miR-224下調(diào)聯(lián)合TRIB1上調(diào)具有許多類似臨床病理特征，miR-224下調(diào)聯(lián)合TRIB1上調(diào)和CaP轉(zhuǎn)移、高PSA、高Gleason評(píng)分常相關(guān)；同時(shí)通過Kaplan–Meier分析miR-224聯(lián)合TRIB1預(yù)測(cè)CaP預(yù)后，均發(fā)現(xiàn)低表達(dá)miR-224、TRIB1之間的有無生化復(fù)發(fā)生存率有顯著差別，多元變量分析顯示，低表達(dá)miR-224和高表達(dá)TRBI1可以作為獨(dú)立的預(yù)示更短無生化復(fù)發(fā)生存率指標(biāo)；提示miR-224通過負(fù)調(diào)控TRBI1參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，miR-224、TRBI1可作為前列腺癌的臨床病理特征、危險(xiǎn)分層潛在標(biāo)志物，也可作為判斷預(yù)后的生物標(biāo)志物。

5 miR-224 與大腸癌

大腸癌是常見的消化道腫瘤，我國發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，南方沿海城市發(fā)病率高于北方。研究表明大腸癌為多基因疾病，且有證據(jù)提示miRNAs參與了大腸癌的發(fā)生發(fā)展［20］。miR-224作為其中一員，不僅參與疾病進(jìn)展，還影響對(duì)化療藥物的敏感性。

Wang等［21］發(fā)現(xiàn)無淋巴結(jié)侵犯結(jié)腸癌患者結(jié)腸癌組織miR-224表達(dá)水平較癌旁正常組織上調(diào)。Yuan等［22］發(fā)現(xiàn)已發(fā)生淋巴結(jié)侵犯轉(zhuǎn)移大腸癌患者大腸癌組織miR-224、miR-221表達(dá)水平較正常大腸組織下調(diào)，且已侵犯淋巴組織miR-224、miR-221*表達(dá)水平較大腸癌組織、正常大腸組織均明顯下調(diào)；高轉(zhuǎn)移性大腸癌細(xì)胞株SW620（KM12L4a、DLD1、LoVo）miR-224、miR-221*表達(dá)水平較非轉(zhuǎn)移性細(xì)胞株SW480（KM12C、HCT116、HT29）明顯下調(diào)；miR-224、miR-221*與大腸癌TNM分期有關(guān)，低水平的miR-224或miR-221*和低分化、疾病晚期、腫瘤體積大、高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相關(guān)；與年齡、性別、部位無關(guān)；體外實(shí)驗(yàn)，將SW620、SW480細(xì)胞轉(zhuǎn)染miR-224、miR-221*模擬物及抑制物，通過基質(zhì)膠侵襲和遷移Transwell實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染miR-224、miR-221模擬物組能明顯抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲性和轉(zhuǎn)移特性，對(duì)細(xì)胞周期及腫瘤生長的速度卻無顯著影響。將SW480細(xì)胞分別轉(zhuǎn)染miR-224、miR-221抑制物后接種裸鼠皮下，發(fā)現(xiàn)較對(duì)照組腫瘤體積變大和生存時(shí)間縮短，將SW620細(xì)胞分別轉(zhuǎn)染miR-224、miR-221*模擬物后接種裸鼠皮下，與陰性對(duì)照組比較，腫瘤的體積縮小及生存時(shí)間延長。隨后分別將轉(zhuǎn)染了miR-224、miR-221*模擬物的SW480及轉(zhuǎn)染了miR-224、miR-221*抑制劑的SW620接種于原位皮下后，同樣觀察到miR-224、miR-221*對(duì)腫瘤生長和生存期的影響。為了檢測(cè)miR-224、miR-221*對(duì)大腸癌轉(zhuǎn)移的影響，檢測(cè)了原位注射裸鼠中血清大腸癌細(xì)胞的數(shù)目以及常見轉(zhuǎn)移部位（肺、腎、肝、脾），發(fā)現(xiàn)miR-224、miR-221*抑制物能顯著增加血清中大腸癌細(xì)胞的數(shù)目及常見轉(zhuǎn)移部位的轉(zhuǎn)移數(shù)目，為了進(jìn)一步驗(yàn)證miR-224、miR-221*與晚期大腸癌轉(zhuǎn)移特性的關(guān)系，在尾部血管注入miR-224、miR-221*的抑制物、模擬物，發(fā)現(xiàn)注射了miR-224、miR-221*抑制物裸鼠組較模擬物組肺轉(zhuǎn)移數(shù)目增高、生存率降低。Yuan等［22］通過生物信息學(xué)、熒光素酶實(shí)驗(yàn)證實(shí)，甲基結(jié)合結(jié)構(gòu)域蛋白2（methyl-CpG binding domain protein 2，MBD2）是miR-224、miR-221*共同靶基因；MBD2使乳腺絲氨酸蛋白酶抑制劑（Maspin）啟動(dòng)子甲基化，從而調(diào)控Maspin蛋白的表達(dá)，Maspin已被證實(shí)是一種作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)移抑制因子，故認(rèn)為低表達(dá)miR-224、miR-221*提高了MBD2，從而進(jìn)一步抑制了Maspin表達(dá)，促進(jìn)大腸癌的生長和轉(zhuǎn)移。

Mencia等［23］研究發(fā)現(xiàn)，與甲氨蝶呤（MTX）敏感型大腸癌細(xì)胞相比，耐MTX型大腸癌細(xì)胞中miR-224是其中一個(gè)下調(diào)最明顯的基因；通過使用anti-miR-224降低HT29細(xì)胞miR-224表達(dá)水平至少10倍，以MTX處理轉(zhuǎn)染后細(xì)胞作為對(duì)照，轉(zhuǎn)染后細(xì)胞存活率、細(xì)胞活力較對(duì)照組升高；另外miR-224下調(diào)耐MTX HT29細(xì)胞還出現(xiàn)了CDS2、HSPC159、MYST3和SLC4A4靶基因上調(diào)，通過轉(zhuǎn)染siRNA干擾mRNA水平后，能明顯恢復(fù)HT29細(xì)胞的MTX敏感性，提示miR-224可通過多個(gè)靶基因（CDS2、HSPC159、MYST3和SLC4A4）來影響大腸癌細(xì)胞對(duì)MTX的敏感性。

綜上所述，miR-224在肝癌、胃癌、大腸癌早期上調(diào)，在DLBCL、前列腺癌、大腸癌晚期下調(diào)，miR-224既可作為致癌基因，也可作為抑癌基因。miR-224在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演者重要角色，有望成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)及腫瘤診斷、預(yù)測(cè)預(yù)后的新的生物標(biāo)志物。但目前的研究主要集中在表達(dá)水平及其靶基因方面，miR-224可以調(diào)控多個(gè)靶基因參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，但是有關(guān)其具體關(guān)系網(wǎng)絡(luò)及調(diào)控機(jī)制尚需進(jìn)一步的研究。

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（2014-12-26收稿 2015-01-05修回）

（本文編輯 陳麗潔）

Research progress of miR-224 and tumor

LIU Maosheng1，2，ZHANG Jixiang1△
1 Department of Gastroenterology，the Second Affiliated Hospital，Nanchang 330000，China；2 Graduate School of Medicine，Nanchang University，Nanchang 330000，China△

miR-224 is a small noncoding RNA that usually binds to response element of target mRNA through the seed sequences，leading to the suppression of translation or mRNA degradation.Recent researches indicate that miR-224 not on?ly aberrantly expresses in multiple tumors（hepatocellular carcinoma，gastric carcinoma，diffuse large B-cell lymphoma，prostatecancer，colorectal cancer，etc），playing an important role in tumor suppressor or oncognen，but also has an effect on the chemosensitivity of tumor.In this article，we review recent studies about the mechanism of miR-224 in the tumor develop?ment，progression and chemosensitivity.

microRNAs；neoplasms；genes，tumor suppressor；oncogenes；review；miR-224

R730

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.07.034

1南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科（郵編330000）；2南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究生院

劉茂生（1990），男，碩士在讀，主要從事原發(fā)性肝癌基因方面的研究

△通訊作者E-mail：jixiangz@tom.com