走進減肥手術（一）—內(nèi)科醫(yī)生視角看減肥手術

陳榕上海長海醫(yī)院內(nèi)分泌科

經(jīng)驗交流/Experience Exchange

走進減肥手術（一）—內(nèi)科醫(yī)生視角看減肥手術

陳榕
上海長海醫(yī)院內(nèi)分泌科

Approaching Bariatric Surgery

自從人們發(fā)現(xiàn)減肥手術在治療病態(tài)肥胖癥時，除了能有效減輕體重外，還能降低血糖，研究者們紛紛開始探討減肥手術治療2型糖尿病的有效性和安全性?，F(xiàn)在，越來越多的國家已批準減肥手術應用于肥胖2型糖尿病的治療，外科手術已成為繼飲食、藥物后治療肥胖2型糖尿病的有效手段。本文就對減肥手術的降糖機制、手術治療糖尿病循證醫(yī)學臨床證據(jù)以及手術除降糖以外的代謝益處進行簡要綜述。

減肥手術的降糖機制

迄今為止，減肥手術治療2型糖尿病的機制未完全明了。隨著臨床和基礎研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)除了術后體重減輕外，參與調(diào)節(jié)機體能量代謝的眾多因素，包括胃腸激素、腸道菌群以及炎癥因子等都可能是減肥手術治療肥胖2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus,T2DM）的潛在機制。

體重減輕和熱量攝入減少

最初人們把手術降糖的機制歸因于術后體重減輕，胰島素敏感性增加。但后來的研究表明肥胖患者術后出現(xiàn)胰島素抵抗的改善遠遠早于體重明顯減輕[1]，可見早期胰島素抵抗和血糖的改善并非主要來自于體重的減輕。有研究者比較了胃旁路（Roux-en-Y gastric bypass,RYGB）手術和僅模擬RYGB術后一周的熱量攝入對胰島素敏感性的影響，發(fā)現(xiàn)1周內(nèi)兩者胰島素敏感性均顯著改善，單純模擬RYGB術后的熱量攝入對胰高血糖素樣肽-1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)分泌無影響，而RYGB手術顯著增加了GLP-1的分泌，但增加的GLP-1并未進一步改善胰島素敏感性，這提示術后1周內(nèi)胰島素敏感性的改善主要與熱量攝入受限有關[2]。而另一項研究比較RYGB手術和單純飲食控制對肥胖T2DM的影響，結果顯示兩組患者體重均在4～8周內(nèi)降低10kg,但胃旁路手術組患者的血糖改善情況優(yōu)于單純飲食控制組，其餐后血糖和血糖曲線下面積明顯低于單純飲食控制組[3]。由此可見，肥胖T2DM患者術后血糖改善與體重減輕和能量攝入減少密切相關,但體重下降并非血糖改善的唯一原因，體重下降和血糖改善也并不平行，減肥手術改善血糖還存在其它一些機制。

胃腸激素的改變

關于胃腸激素在減肥手術降血糖的機制中，最具代表性的理論就是“前腸學說”和“后腸學說”。減肥手術改變了胃腸道的解剖、生理功能,特別是胃腸道激素分泌。前腸假說認為近端腸道(包括十二指腸和近端空腸)在食物的刺激下能分泌某些“抗腸促胰素因子”，從而影響糖代謝。減肥手術后，食物繞過近端腸道，釋放“抗腸促胰素因子”減少，導致胰島素抵抗的消失和胰島素敏感性的提高。但袖狀胃切除術（sleeve gastrectomy,SG）手術后食物并未繞過近端腸道，卻依然能夠明顯改善血糖并增加GLP-1的分泌似乎又不支持“前腸學說”。此外，研究者利用T2DM大鼠模型，發(fā)現(xiàn)空腸回腸改道術(duodenal-jejunal bypass,DJB)能夠改善葡萄糖耐量，但如果給予DJB術后的GK大鼠GLP-1受體的拮抗劑后，上述降糖效應消失[4]，這進一步提示DJB術后葡萄糖代謝的改善與GLP-1直接相關，而并非近端小腸的作用。GLP-1合成分泌增加是“后腸假說”的關鍵因素，其認為胃旁路術后食物迅速進入下段小腸，引起腸道內(nèi)分泌激素如GLP-1的分泌增加，產(chǎn)生抑制食欲和腸促胰素效應，從而改善葡萄糖的代謝[5，6]。研究表明血漿GLP-1水平在RYGB、SG和膽胰十二指腸轉流術(biliopancreatic di-version,BPD)等術后增加，而可調(diào)節(jié)胃束帶術（adjustable gastric banding,AGB）術后并未增加，這可能與AGB術式僅僅只是限制了食物的量，食物未能加速到達回腸末端有關[7]。而AGB術后體重減輕與RYGB、BPD相當，但T2DM的緩解率卻遠低于RYGB和BPD。由此認為，GLP-1可能是T2DM緩解的重要原因，但臨床上使用GLP-1類似物治療糖尿病，卻并未能像減肥手術一樣緩解T2DM，因此人們推測除GLP-1外，減肥手術還存在其它機制緩解T2DM。

近期，人們在“前腸假說”、“后腸假說”的基礎上又提出 “腸-肝調(diào)節(jié)假說”，胃旁路術后食物通過胃到達遠端小腸能夠激活葡萄糖異生酶，從而升高門靜脈的葡萄糖濃度，刺激門脈葡萄糖感受器，通過某種神經(jīng)環(huán)路使肝臟胰島素敏感性增加。研究者對高脂喂養(yǎng)的小鼠進行胃旁路吻合術后，食物的攝入明顯減少，而胰島素敏感性增加，術后腸內(nèi)糖異生顯著增加，而在GLUT-2敲除小鼠和門靜脈去神經(jīng)小鼠所有的手術后效應均消失[8]。因此認為胃旁路術可能經(jīng)GLUT-2和肝門脈感受器途徑對食物攝取及能量代謝產(chǎn)生調(diào)控作用。但這些關于腸內(nèi)糖異生對葡萄糖和能量代謝的調(diào)控作用的新發(fā)現(xiàn)在人類身上是否也存在，并且它們又是如何與腸道激素相互作用目前還不是特別清楚。

腸道菌群假說

近年的研究證實腸道菌群可能通過影響宿主能量代謝，影響宿主腸壁通透性，增加循環(huán)系統(tǒng)中內(nèi)毒素，誘發(fā)慢性低水平炎癥，成為肥胖、胰島素抵抗及2型糖尿病發(fā)生的一個重要環(huán)節(jié)。Furet等研究了肥胖患者術前、術后的腸道菌群變化，結果發(fā)現(xiàn)肥胖患者擬桿菌屬與變形菌屬的比率明顯低于體重較輕的對照組，術后3個月擬桿菌屬與變形菌屬比率明顯增加[9]。將RYGB術后小鼠腸道菌群移植至無菌小鼠腸道，可顯著減輕無菌小鼠的體重和脂肪，而將假手術組小鼠腸道菌群移植至無菌小鼠腸道，則無此現(xiàn)象[10]。因此，減肥手術后2 型糖尿病迅速緩解，可能部分歸功于手術對腸道菌群成分的影響[11]。

炎癥因子

近年來有學者提出糖尿病屬于慢性炎癥性疾病，脂肪組織的低級別慢性炎癥是全身性胰島素抵抗的重要誘因之一，研究表明術后肥胖患者IL-6、C 反應蛋白、TNF-α水平均有不同程度的降低，脂肪組織內(nèi)巨噬細胞浸潤減少，胰島素抵抗改善[12]。雖然產(chǎn)生這些變化是術后體質(zhì)量下降的作用還是手術后胃腸道的解剖、生理功能改變的作用，目前還不明確，但術后炎癥因子水平降低，無疑也是減肥手術改善胰島素敏感性，降低血糖的因素之一。

減肥手術治療糖尿病的最近數(shù)據(jù)和遠期療效

目前已有大量的臨床研究顯示減肥手術可顯著改善肥胖T2DM的血糖控制。術后絕大多數(shù)患者的體重、空腹血糖、糖化血紅蛋白顯著下降，甚至達到糖尿病的臨床緩解。近期的一項meta分析納入了6,131名患者，中位隨訪時間17.3個月，分析結果顯示：減肥手術無論在降低體重、HbA1c以及空腹血糖還是在糖尿病緩解方面均優(yōu)于藥物治療，2型糖尿病的總緩解率63.5%，而藥物治療僅為15.6%[13]。而另一項meta分析納入7,883名患者，隨訪時間超過2年的結果顯示：減肥手術平均BMI下降13.4kg/m2，糖尿病改善率和緩解率分別為89.2% 和64.7%[14]。瑞士肥胖研究項目的研究結果顯示，減肥術后2年糖尿病緩解率為72.3%，術后10年為36%，術后15年為30.4%。Arterburn等的研究數(shù)據(jù)則顯示，減肥手術后糖尿病的緩解率為68.2%，而這些患者當中有35.1%的人在5年內(nèi)再次發(fā)生糖尿病[15]。

減肥手術治療2型糖尿病的療效受很多因素影響，除了醫(yī)生經(jīng)驗、術后生活方式調(diào)整外，最重要的因素是手術方式和患者術前臨床狀況。研究認為術后體重恢復及術前已使用胰島素的這部分人群2型糖尿病再發(fā)率較高[16]?？梢?，減肥手術術后短期內(nèi)糖尿病的緩解率較高，而減肥手術的遠期療效如何，迄今還缺乏長期、大規(guī)模、多中心隨機對照研究，手術治療糖尿病的遠期療效有待于更多的研究來證實。

減肥手術對糖尿病以外的其它益處

研究顯示減肥手術除了能夠減輕體重、降低血糖，還能夠帶來更多其它益處。瑞士肥胖研究項目是一項前瞻性隊列研究，該研究對接受減肥手術的2型糖尿病患者進行長期的跟蹤隨訪，中位隨訪18.1年的數(shù)據(jù)顯示：減肥手術顯著降低了糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥的發(fā)生[17]。減肥手術能夠顯著改善高血壓以及心功能[18,19]，術后的冠心病、周圍血管疾病風險明顯降低，心血管事件以及心肌梗死相關的死亡率也大大降低[20]。血脂代謝異常也得到顯著改善[21]。減肥手術帶來的體重減輕能明顯緩解呼吸睡眠暫停綜合征癥狀，改善肺功能，治愈或者部分緩解呼吸睡眠暫停綜合征[22]。非酒精性脂肪肝存在于大部分的病態(tài)肥胖者中，其中部分患者還存在非酒精性脂肪性肝炎，減肥手術能緩解甚至治愈這些肝臟疾病[23]。此外，心理疾病、骨關節(jié)病都能在減肥手術之后得到不同程度的緩解。衛(wèi)生經(jīng)濟學分析還發(fā)現(xiàn)，糖尿病手術治療的投入產(chǎn)出比明顯優(yōu)于常規(guī)治療[24]。

眾多研究表明減肥手術在減輕體重、2型糖尿病緩解方面較藥物治療或生活方式干預更有效，其除了能夠有效減輕體重、降低血糖，還能夠帶來更多代謝益處，顯著降低了肥胖T2DM患者大血管、微血管并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率、有效改善肥胖相關伴隨疾病，提高了肥胖T2DM患者的長期生存率?？梢哉f，減肥手術已成為治療肥胖T2DM的有效手段，但目前，我國接受這一手術治療的患者并不多，如何讓更多的適合手術的人群接受手術治療，如何選擇恰當?shù)氖中g方式和手術時機，術后如何有效的隨訪和管理患者，提高糖尿病的緩解率、降低再發(fā)率將成為日后減肥手術治療2型糖尿病面臨的重要問題。

1 Wickremesekera K,Miller G,Naotunne TD,Knowles G,et al. Loss of insulin resistance after Roux-en-Y gastric bypass surgery:a time course study.Obes Surg,2005,15:474-481.

2 Lingvay I,Guth E,Islam A,et al. Rapid improvement in diabetes after gastric bypass surgery: is it the diet or surgery? Diabetes Care,2013,36:2741-2747.

3 Laferrère B, Teixeira J, McGinty J,et al. Effect of weight loss by gastric bypass surgery versus hypocaloric diet on glucose and incretin levels in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab,2008,93:2479-2485.

4 Kindel TL, Yoder SM, Seeley RJ,et al. Duodenal-jejunal exclusion improves glucose tolerance in the diabetic, Goto-Kakizaki rat by a GLP-1 receptor-mediated mechanism. J Gastrointest Surg,2009,13:1762-1772.

5 ournaras DJ,Osborne A,Hawkins SC,et al: Remission of type 2 diabetes after gastric bypass and banding: Mechanisms and 2 year outcomes. Ann Surg,2010,252:966-971.

6 alverde I,Puente J,Martín-Duce A,et al.Changes in glucagonlike peptide-1 (GLP-1) secretion after biliopancreatic diversion or vertical banded gastroplasty in obese subjects. Obes Surg,2005,15:387-397.

7 Kashyap SR, Daud S, Kelly KR,et al. Acute effects of gastric bypass versus gastric restrictive surgery on beta-cell function and insulinotropic hormones in severely obese patients with type 2 diabetes. Int J Obes (Lond),2010,34:462-471.

8 Troy S.Soty M,Ribeiro L,et a1.Intestinal gluconeogenesis is a key factor for early metabolic changes after gastric bypass but notafter gastric lap-band in mice.cell Metab,2008,8:201-211.

9 Furet JP, Kong LC, Tap J,et al. Differential adaptation of human gut microbiota to bariatric surgery-induced weight loss: links with metabolic and low-grade inflammation markers. Diabetes,2010, 59:3049-3057.

10 Liou AP, Paziuk M, Luevano JM Jr, Machineni S, Turnbaugh PJ, Kaplan LM. Conserved shifts in the gut microbiota due to gastric bypass reduce host weight and adiposity. Sci Transl Med,2013,5:178ra41.

11 Li JV,Ashrafian H,Bueter M.Metabolic surgery profoundly influences gut microbial-host metabolic cross-talk. Gut,2011,60:1214-1223.

12 Viana EC,Araujo-Dasilio KL,Miguel GP,et al.Gastric bypass and sleeve gastrectomy:the same impact on IL-6 and TNF-αProspective clinical trial.Obes Surg,2013,23:1252-1261.

13 Ribaric G,Buchwald Jn,McGlennon TW,et al.Diabetes and weight in comparative studies of bariatric surgery vs conventional medical therapy: A systematic review and meta-analysis. Obes Surg, 2014,24:437-455.

14 Yu J, Zhou X, Li L, et al. The long-term effects of bariatricsurgery for type 2 diabetes: systematic review and metaanalysis of randomized and non-randomized evidence. Obes Surg,2015,25:143-151.

15 Arterburn DE1, Bogart A, Sherwood NE,et al. A multisite study of long-term remission and relapse of type 2 diabetes mellitus following gastric bypass.Obes Surg,2013,23:93-102.

16 Chikunguwo SM,Wolfe LG,Dodson p,et al.Analysis of factors associated with durable remission of diabetes after Roux-en-y gastric bypass.Surg obes Relat Dis,2010,6:254-259.

17 Sj?str?m L,Peltonen M,Jacobson P,et al.Association of bariatric surgery with long-term remission of type 2 diabetes and with microvascular and macrovascular complications.JAMA, 2014,311(22):2297-2304.

18 Sjostrom L,Narbro K,Sjostrom CD,et al.Effects of bariatric surgery on mortality in Swedish obese subjects. N Engl J Med, 2007,357:741-752.

19 Adams TD,Gress RE,Smith SC,et al.Long-term mortality after gastric bypass surgery.N Engl J Med,2007,357:753-761.

20 Romeo S,Maglio C,Burza MA,et al.Cardiovascular events after bariatric surgery in obese subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care,2012,35:2613-2617.

21 Mechanick JI,Kushner RF,Sugerman HJ,et al.American Association of Clinical Endocrinologists, The Obesity Society, and American Society for Metabolic & Bariatric Surgery Medical Guidelines for Clinical Practice for the perioperative nutritional, metabolic, and nonsurgical support of the bariatric surgery patient. Surg Obes Relat Dis,2008,4:109-184.

22 Dixon JB, Schachter LM, O'Brien PE. Polysomnography before and after weight loss in obese patients with severe sleep apnea. Int J Obes (Lond),2005,29:1048-1054.

23 Gholam PM, Kotler DP, Flancbaum LJ,et al. Liver pathology in morbidly obese patients undergoing Roux-en-Y gastric bypass surgery. Obes Surg,2002,12:49-51.

24 Hoerger TJ,Zhang P,Segel JE,et al.Cost-effectiveness of bariatric surgery for severely obese adults with diabetes.Diabetes Care,2010,33:1933-1939.

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.03.013