胰島素抵抗的臨床診斷與治療

柴尚玉 曲伸上海市第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

CME Course/繼教課堂

胰島素抵抗的臨床診斷與治療

柴尚玉 曲伸
上海市第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

Diagnosis and Treatment of Insulin Resistance

胰島素抵抗(Insulin resistance）是指各種原因引起的胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體代償性的分泌過多的胰島素（即產(chǎn)生高胰島素血癥）以維持血糖的穩(wěn)定。當(dāng)胰島功能的代償能力下降或喪失，或者在胰島素抵抗進(jìn)一步加重的情況下，會(huì)導(dǎo)致糖代謝異常，甚至發(fā)生糖尿病。

糖尿病發(fā)生的主要原因是胰島細(xì)胞分泌胰島素的功能缺陷或喪失，或者是胰島素作用效率異常，也有可能是兩者共同作用所致。而胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病的主要原因之一。

胰島素抵抗除了引起糖代謝異常，還會(huì)導(dǎo)致其他的代謝異常，如高脂血癥、非酒精性脂肪肝、肥胖和器官功能異常。胰島素抵抗時(shí)臟器及細(xì)胞對正常濃度的胰島素反應(yīng)不足，從而影響人體的血糖血脂代謝，例如：在脂肪細(xì)胞內(nèi)，胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致其儲(chǔ)存的甘油三酯水解，進(jìn)而提高血漿內(nèi)游離脂肪酸（FFA）的含量，同時(shí)會(huì)引起脂肪分泌的瘦素抵抗和脂聯(lián)素水平的降低或活性減弱；在肌肉細(xì)胞內(nèi)，胰島素抵抗降低其葡萄糖的吸收與利用；而在肝臟細(xì)胞內(nèi)，胰島素抵抗會(huì)影響肝糖原的生成和糖異生的抑制作用。

目前認(rèn)為，胰島素抵抗引起高胰島素血癥和高血糖，是導(dǎo)致代謝綜合征、痛風(fēng)、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、肥胖等代謝性疾病的核心致病因素和共同的病理基礎(chǔ)。而高胰島素血癥、高血糖、高血脂、肥胖會(huì)進(jìn)一步加重胰島素抵抗，形成惡性循環(huán)。

臨床如何判定胰島素抵抗？

盡管臨床醫(yī)生對胰島素抵抗已達(dá)成共識，但對于胰島素抵抗的定義和診斷仍未找到一個(gè)很好的判斷方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)，所以臨床上對高胰島素血癥和胰島素抵抗的判斷仍有偏差。

1、空腹胰島素水平

臨床上往往以空腹胰島素水平的測定來初略判斷有無胰島素抵抗。而空腹胰島素測得的是血漿總胰島素水平，個(gè)體差異較大，且往往不能反映內(nèi)源性胰島素的真實(shí)水平，藥物和外源性胰島素對其結(jié)果的影響都會(huì)干擾臨床醫(yī)生的正確判斷，所以臨床上有時(shí)要測定真胰島素水平和胰島素原水平，并可結(jié)合C肽水平來判斷胰島素抵抗的程度。

2、餐后胰島素水平

正常人的胰島素分泌能力在性別、年齡和種族間相差較大，所以沒有一個(gè)明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，一般情況下，國人的空腹胰島素的正常值介于5～25之間，餐后胰島素的正常值介于25～150之間，如果超過了正常值的2～5倍，多認(rèn)為患者具有胰島素抵抗。

3、葡萄糖耐量胰島素釋放曲線

葡萄糖耐量胰島素釋放曲線是判斷胰島素抵抗的一種較為準(zhǔn)確的方法，并可以根據(jù)患者的胰島素分泌特征來判斷其胰島素分泌相的改變，在臨床上常用于糖尿病患者的篩查和胰島素分泌的鑒別診斷。

4、其他測定方法

臨床上常用HOMA-IR指數(shù)來判斷胰島素抵抗的程度，但也存在著一定的局限性，只能作為參考。胰島素鉗夾技術(shù)及微小模型法是目前公認(rèn)的檢測胰島素抵抗的方法，并被認(rèn)為是檢測胰島素敏感性的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于過于復(fù)雜和昂貴難以在臨床推廣。

臨床上一些特殊的胰島素抵抗：

A型胰島素抵抗綜合征：是一種由于基因突變導(dǎo)致細(xì)胞膜上的胰島素受體變異，進(jìn)而導(dǎo)致極度胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)?；颊弑憩F(xiàn)為嚴(yán)重的高胰島素血癥、可伴高雄激素血癥。多數(shù)患者合并黑棘皮病及多毛癥，女性可伴有閉經(jīng)、陰蒂及陰唇肥大、多囊卵巢等，目前尚缺乏明確有效的治療方法。

B型胰島素抵抗綜合征：是多克隆IgG抗體作用于胰島素受體而導(dǎo)致的，這些抗體阻斷胰島素與受體的結(jié)合，引起血糖升高和高胰島素血癥，是糖尿病合并嚴(yán)重胰島素抵抗的一種罕見病因，常與其他自身免疫性疾病合并存在。值得注意的是，這一疾病常出現(xiàn)低血糖，尤其是在空腹情況下，目前尚缺乏明確有效的治療方法。

胰島素自身免疫綜合征（IAS）：被認(rèn)為繼胰島素瘤和胰腺外巨大腫瘤后引起自發(fā)性低血糖的第三大原因，目前認(rèn)為IAS是在遺傳免疫缺陷基礎(chǔ)上加某種誘因而起病。IAS的臨床特征：（1）典型或較嚴(yán)重自發(fā)性低血糖臨床表現(xiàn)。（2）發(fā)作時(shí)血糖明顯低下。（3）常合并有Graves病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、黑棘皮病等自身免疫性疾病。（4）從未使用外源性胰島素，但血中存在高滴度胰島素抗體(IAA)。（5）血中胰島素及C-肽水平顯著升高。

胰島素抵抗的治療

臨床上治療胰島素抵抗的目的是提高胰島素敏感性從而降低血糖水平，治療的最佳結(jié)果是血糖降低而胰島素作用增強(qiáng)，從而最大限度的保護(hù)β細(xì)胞功能。一般原發(fā)性或遺傳性胰島素抵抗尚無行之有效的治療方法,而對于由代謝異常引起的胰島素抵抗，如肥胖、非酒精性脂肪肝等，控制代謝紊亂和減重會(huì)明顯改善胰島素抵抗的程度；對于胰島素抵抗引起的代謝異常，如糖尿病、高血壓、高血脂、出生低體重兒或存在宮內(nèi)營養(yǎng)不良史的人群，改善胰島素抵抗是行之有效的治療方法之一。

胰島素抵抗是一個(gè)非常復(fù)雜的概念，原因眾多、表現(xiàn)各異，有特異性（如遺傳因素和先天因素等）和非特異性（胰島素原的及胰島素抗體的產(chǎn)生），有受體前和受體后的因素，所以對已表現(xiàn)為胰島素抵抗的人群，在臨床上的處理也要因人而異，因病而異，應(yīng)根據(jù)不同的類型采取不同的方法減輕導(dǎo)致或加重胰島素抵抗的因素，同時(shí)對個(gè)體所具有的代謝綜合征不同組分進(jìn)行個(gè)體化治療，而不是單一不變的治療。

1、改變生活方式，控制飲食，加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)，減重

減重和合理運(yùn)動(dòng)是最有效、最安全的提高胰島素敏感性的方法。減重要做到持之以恒，循序漸進(jìn)，避免暴減暴增。雖然體重和胰島素抵抗程度不成正比，但對于超重和肥胖患者，減重5%～7%就會(huì)達(dá)到很好的改善胰島素抵抗的效果。適當(dāng)?shù)挠醒踹\(yùn)動(dòng)、樂觀的生活態(tài)度、良好的生活方式也是改善胰島素抵抗的有效手段。即使對于先天和遺傳因素引起的胰島素抵抗，減重和運(yùn)動(dòng)也具有良好的改善作用。

飲食調(diào)整強(qiáng)調(diào)合理的營養(yǎng)搭配和充足的營養(yǎng)支持。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明飲食中適當(dāng)補(bǔ)充三價(jià)鉻及含鉻的化合物和微量元素釩可改善糖耐量、降血脂、改善組織對胰島素的敏感性，但機(jī)制尚有爭論。同時(shí)國外研究發(fā)現(xiàn)，咖啡、茶葉和高纖維素飲食均有助于增進(jìn)胰島素敏感性，而飽和脂肪酸、反式脂肪酸、添加劑、高碳酸飲料、濃縮果汁及精蛋白飲食均可加重胰島素抵抗的發(fā)生和發(fā)展。

2、改善胰島素抵抗的藥物

噻唑烷二酮類是目前機(jī)制明確的改善胰島素抵抗的藥物；二甲雙胍、DPP-4等藥物也有一定的提高胰島素敏感性的作用，是以胰島素抵抗為主的尤其是肥胖患者的首選藥物，同時(shí)對于伴有脂肪肝的患者也有一定的改善作用；傳統(tǒng)藥物黃連素及水飛薊素等也有研究證實(shí)有良好的提高胰島素敏感性的作用，可在臨床適當(dāng)選用；而 GLP-1類似物具有降糖、減重的雙重作用，可從多個(gè)靶點(diǎn)增加胰島素敏感性。但臨床糖尿病的治療強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療，要根據(jù)患者的年齡、病程、心腦血管及器官功能情況合理選用藥物，以期達(dá)到最佳的治療效果，同時(shí)應(yīng)注意用藥安全。

3、控制代謝紊亂

糖脂代謝紊亂、高血壓和胰島素抵抗明顯相關(guān)、互為因果、互相影響，若不加以控制，會(huì)導(dǎo)致惡性循環(huán)，進(jìn)一步加重胰島素抵抗。因此糾正糖脂代謝紊亂、控制血壓也是改善胰島素抵抗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

脂代謝紊亂如高甘油三酯和高游離脂肪酸血癥等可進(jìn)一步加重胰島素抵抗。應(yīng)用調(diào)脂藥物如煙酸類、腺苷A1受體激動(dòng)劑、貝特類等改善脂代謝的藥物可以減輕胰島素抵抗，他汀類降脂藥可降低血脂，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，改善心腦血管結(jié)局，但對糖代謝及胰島素抵抗的影響仍存爭議。

高血壓患者常伴有胰島素抵抗，所以在選擇降壓藥物時(shí)要有所側(cè)重。常見的降壓藥物如利尿劑和β受體阻滯劑會(huì)加重胰島素抵抗，對糖代謝有不良影響，應(yīng)避免長期大劑量應(yīng)用。鈣拮抗劑只有持續(xù)作用的緩釋劑型才有胰島素增敏作用，速效類因能迅速擴(kuò)張血管引起反射性交感神經(jīng)興奮，大量釋放兒茶酚胺，導(dǎo)致胰島素敏感性下降，所以不宜使用。α受體阻滯劑（如哌唑嗪）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(如卡托普利)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑可在降血壓同時(shí)輕度改善胰島素抵抗，可做為糖尿病高血壓患者的首選藥物。

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.03.007