經(jīng)導管肝動脈化療栓塞術在肝細胞癌中的治療進展

李仕來(綜述)，黎樂群(審校)

(1．廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院肝膽外科，南寧 530021； 2.廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院肝膽外科，南寧 530021)

經(jīng)導管肝動脈化療栓塞術在肝細胞癌中的治療進展

李仕來1(綜述)，黎樂群2※(審校)

(1．廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院肝膽外科，南寧 530021； 2.廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院肝膽外科，南寧 530021)

摘要：肝細胞癌(HCC)最有效的治療手段是手術切除，而臨床上HCC患者手術切除率低，復發(fā)率高，單純手術切除不能滿足臨床治療要求。經(jīng)導管肝動脈化療栓塞術(TACE)是一種目前廣泛應用于HCC治療的手段，是非手術治療的主要措施。隨著技術的發(fā)展，TACE的應用范圍不斷擴大，治療效果不斷改善。該文就TACE在HCC治療中的技術原理、治療現(xiàn)狀、適應證、禁忌證、HCC綜合治療中的作用、并發(fā)癥及其存在的問題與展望進行綜述。

關鍵詞：肝細胞癌；經(jīng)導管肝動脈化療栓塞術；治療

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)主要的治療措施是根治性切除手術，但臨床上由于HCC發(fā)病隱匿、發(fā)展迅速、發(fā)生轉(zhuǎn)移早，因此臨床病例確診時大部分已不適宜行手術切除，適合手術切除的病例僅約為1/3[1]，且術后有較高的復發(fā)率。對于這些不能手術切除的HCC患者，只能采取非手術療法，主要包括全身化療、放療、射頻消融術(radiofrequency ablation，RFA)、經(jīng)皮無水乙醇注射術、微波凝固、激光療法、冷凍治療以及經(jīng)導管肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)等。而TACE通過栓塞腫瘤供血動脈、局部灌注化療藥物，使得腫瘤壞死或使腫瘤生長得到抑制，是目前臨床上應用較廣泛、且療效較好的一種方法，現(xiàn)就TACE在HCC中的治療進展予以綜述。

1TACE的技術原理

肝臟有獨特的雙重血液供應，包括肝動脈和門靜脈。正常肝臟大概2/3的血供由門靜脈提供，而剩下的1/3由肝動脈供給。但是對于血運非常豐富的HCC來說，絕大部分的血供則來自于肝動脈[2-3]。這種特殊的血供方式，不僅給應用增強CT或增強磁共振成像診斷提供幫助，還提供了一個依靠肝動脈介入治療HCC的理論依據(jù)[4]。

盡管多種治療技術和藥物已經(jīng)被應用于經(jīng)動脈治療HCC中，但TACE和肝動脈灌注栓塞術仍是最廣泛應用的技術。TACE包括肝動脈灌注栓塞術和區(qū)域化療。選擇性動脈栓塞能在盡量避免損害正常肝臟的情況下使腫瘤組織缺血壞死。正常肝臟的血供因為仍然主要由門靜脈提供，TACE對肝臟的損傷影響是比較小的。此外，化療藥物注入肝動脈后，能夠高濃度、較長時間地直接針對腫瘤細胞，從而提高治療效果。栓塞治療阻斷了腫瘤的血供，同時也避免了注入的化療藥物被血流沖刷出腫瘤組織。因此，這種聯(lián)合栓塞和區(qū)域化療的方法能夠起到協(xié)同高效的抗腫瘤作用。同時，聯(lián)合應用栓塞治療和區(qū)域化療可以減少化療藥物的用量，降低藥物的不良反應。

2TACE的現(xiàn)狀

目前，TACE是HCC的一種重要的治療手段，并且是中晚期HCC的首選治療方法[5]。單獨應用TACE作為局部治療的HCC，能使25%～35%的患者的腫瘤得到有效控制，并且能延長巴塞羅那臨床肝癌分期為中期的患者生存時間[6]。目前TACE被廣泛應用于不能手術切除的HCC患者，但是越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，TACE也是早期可切除HCC的可供選擇方案之一[7]。TACE也適用于HCC術后復發(fā)的患者[8]。對于那些超越了肝移植“米蘭標準”的HCC患者，經(jīng)過TACE治療可以讓腫瘤縮小以降低腫瘤分期，達到“米蘭標準”的要求。經(jīng)嚴格篩選的Ⅲ/Ⅳ期HCC患者經(jīng)TACE治療后可降期達到“米蘭標準”，而對TACE治療完全緩解的患者，經(jīng)肝移植治療后可以獲得非常好的無瘤生存期和總生存期[9]。

3適應證

TACE的適應證主要是針對富含血管的肝臟腫瘤。栓塞通常主要針對HCC、膽管細胞癌和肝轉(zhuǎn)移瘤[1,10-11]。TACE也被應用于緩解那些頑固性腹痛或高鈣血癥的患者[12-13]。TACE 也適用于肝臟的良性腫瘤，如巨大血管瘤和癥狀性上皮樣血管內(nèi)皮瘤[14-15]。TACE術前評估肝功能是一項非常必要而重要的工作。評估肝功能的標準主要包括Child-Pugh分級、Okuda分期和意大利肝癌計劃評分，但是沒有一個評估系統(tǒng)能很好地預測哪些患者能從TACE中獲益[11,16-17]。在巴塞羅納HCC分期系統(tǒng)中，TACE被推薦給中期患者(Okuda1～2，表現(xiàn)分0，巨大或者多結(jié)節(jié)性HCC)以及一些晚期患者(Okuda1-2，表現(xiàn)分1，無肝外轉(zhuǎn)移的HCC)[11,17]。

4禁忌證

雖然沒有絕對的TACE禁忌證，但是一些不良預后的高危因素常被列為TACE的禁忌證。這些因素包括巨大的或者彌漫性腫瘤超過50%肝臟，肝功能不全或者失代償，門靜脈侵犯，高膽紅素血癥(>51.3 μmol/L)，甲胎蛋白>1000 μg/L，乳酸脫氫酶升高(>425 U/L)和氨基轉(zhuǎn)移酶升高(>100 U/L)等[11,16-19]。此外，對化療藥物有禁忌證的患者以及對造影劑過敏者也是TACE的禁忌證。但是即使在一些肝功能代償很差的患者，如果采用超選TACE，危險性也將大大降低，當然也就不是絕對的禁忌證。以前認為門靜脈閉塞或有癌栓的患者施行TACE，容易造成肝功能不全和肝臟梗死，但是隨著技術的發(fā)展，門靜脈閉塞或癌栓已不是絕對的禁忌證[19]。Fan等[20]研究發(fā)現(xiàn)，只要門靜脈的向肝性側(cè)支循環(huán)仍然暢通，TACE就能很安全地在門靜脈主干閉塞的患者中施行。在這些患者中，化療藥物及栓塞劑應減量，并且應該超選進腫瘤血管動脈中[20]。

5TACE在HCC綜合治療中的作用

5.1TACE的療效TACE是HCC的姑息性或治療性手段[8]。重復TACE可以提高總生存期，但是最佳的治療間隔周期目前無統(tǒng)一標準。有學者認為，TACE治療應該2～3個月重復1次[21]。目前對于患者的選擇、化療藥物的劑量、濃度、化療藥物的注入速率以及最佳的重復治療周期等均未有一個統(tǒng)一的標準；同樣栓塞劑的選擇及其劑量也沒有統(tǒng)一的標準[22]。治療的次數(shù)主要看腫瘤的治療反應以及是否有嚴重的并發(fā)癥[22]。大約有50%的腫瘤對這種治療起反應(15%～85%)[23-24]。血清白蛋白、Child-Pugh分級、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小、甲胎蛋白、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶以及谷氨酰轉(zhuǎn)酞酶等與治療的預后有關[25]。腫瘤數(shù)目較少，腫瘤直徑越小，肝功能越好，則預示著較好的腫瘤反應和較佳的生存率。治療后腫瘤完全消失非常罕見，但是對于一開始診斷HCC而無手術機會的患者，介入治療后腫瘤得到有效的控制使腫瘤降期而獲得手術切除的機會[26]。TACE不同的適應證意味著不同的治療效果。對于巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)，適應證是多結(jié)節(jié)性腫瘤。最近，日本提出了不同的適應證，他們推薦TACE治療的HCC患者是2個或者3個腫瘤直徑>3 cm或者多于3個腫瘤[27]。一項遵循此建議的研究報道，總中位生存時間為3.3年,5年生存率為34%；同時該研究發(fā)現(xiàn)，具有2個或者3個腫瘤直徑>3 cm并且Child-Pugh A級的患者，3年生存率為55%[28]。

5.2TACE的技術改進近年來，化療藥物輸送系統(tǒng)得到很大改進，同時放射性治療物質(zhì)也被應用于TACE[7,29]。藥物洗脫粒子能夠把藥物靶向定位于腫瘤組織中，進而減少其余機體器官接觸藥物的機會，同時也減少后期手術時術者接觸碘油而引發(fā)不良反應的機會。目前有兩種類型的藥物洗脫粒子：聚乙烯醇微球和高吸水性樹脂聚合物微球。這些粒子能通過緩慢而持續(xù)的方式釋放所攜帶的藥物，通過栓塞作用使得腫瘤缺血壞死達到治療目的[30]。所攜帶的藥物通常有阿霉素以及其他附有順鉑的明膠海綿膠粒[24]。應用于TACE中的放射性物質(zhì)包括釔-90微粒球、碘-131碘化油、錸-181碘化油、磷-32玻璃微粒球以及鈥-166殼聚糖復合物[31]。但是，目前這些物質(zhì)的療效并不確定。一些研究總結(jié)認為對不能手術的HCC患者，TACE合并使用這些物質(zhì)可提高致腫瘤壞死的能力，提高總生存率。但是也有學者發(fā)現(xiàn)，TACE中使用碘油和使用攜帶阿霉素的藥物洗脫珠子有相似的腫瘤反應；而使用碘油和使用放射性栓塞劑釔-90微粒球有相似的中位生存期[22]。此外，一項單中心的研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤反應率上，使用碘油的TACE并不比使用藥物洗脫珠的TACE效果差，而前者比后者在操作的時間上具有優(yōu)越性；此外該研究還發(fā)現(xiàn)，碘油TACE的中位生存時間為46個月，而藥物洗脫珠的TACE 為19個月[30]。

5.3TACE與手術治療經(jīng)過臨床實踐，外科醫(yī)師已經(jīng)意識到，HCC的單獨外科治療對延長患者的生命是不夠的，多學科的聯(lián)合治療是必需的。從1983年開始，一些外科醫(yī)師開始使用導管治療來預防腫瘤的復發(fā)，主要使用碘油和阿霉素混合劑，并使用明膠海綿來栓塞。治療的標準是術后1個月第1次，然后是每隔3個月1次，持續(xù)1年[32]。研究發(fā)現(xiàn)，術后TACE對減少術后肝內(nèi)復發(fā)和提高無瘤生存時間和生存時間上有明顯作用[33]。但是也有研究提出質(zhì)疑，術前TACE已經(jīng)被證實對延長生存無益，但是對于那些開始診斷不能手術切除的HCC患者，多次TACE治療可以降低腫瘤分期以獲得手術[34]。反復多次TACE被認為是非手術治療的選擇，因為TACE后切除可以延長患者的生存時間，在等待肝移植的患者中能明顯提高HCC患者的生存率。目前來說，對于可切除的HCC患者，TACE的應用時機仍有爭議，但是多傾向于術后TACE而不是術前TACE。

亦有學者認為，TACE可用作可手術切除的HCC的備選治療方案[7]。一項來自中國臺灣的研究比較了TACE和肝切除的長期結(jié)果，入選患者均是可切除的早期HCC和Child-Pugh A級，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組的中位生存時間相似；TACE組和手術切除組1、3、5年生存率分別為91%、66%、52%和93%、71%、57%。研究表明，TACE對早期可切除的HCC患者是安全有效的，只要選擇合適的患者，就是TACE的一個適應證[7]。另外，相較于手術切除，TACE還有很多優(yōu)點，如預期減少發(fā)病率和病死率，減少創(chuàng)傷和痛苦，住院時間短，恢復快，費用低，實時監(jiān)控引導和創(chuàng)面美容等[35]。

5.4TACE與局部治療技術聯(lián)合TACE和其他局部消融的治療措施治療HCC已經(jīng)獲得了非常好的療效。如TACE聯(lián)合經(jīng)皮無水乙醇注射術或者RFA可以延長總的生存期，這種聯(lián)合治療可作為手術切除前新的輔助治療措施，或者作為肝移植前的過渡治療[6]。單獨TACE治療很難讓巨大腫瘤完全壞死，而單純經(jīng)皮無水乙醇注射術無水酒精通常很難均勻的在腫瘤組織中擴散。TACE能造成腫瘤的內(nèi)部分隔破壞分解，以及降低腫瘤內(nèi)部的癌細胞密度，并引起纖維腫瘤前期反應。這種改變非常有利于TACE后緊隨的經(jīng)皮無水乙醇注射術治療，酒精注射后能在腫瘤內(nèi)較好的擴散和局限在腫瘤內(nèi)。巨大或者多結(jié)節(jié)HCC患者聯(lián)合TACE和經(jīng)皮無水乙醇注射術治療已經(jīng)取得了良好的效果，1、3、5年生存率均得到明顯改善[36]。

HCC具有多發(fā)性的可能，RFA的應用受限于腫瘤的大小和數(shù)目。并且有些部位的腫瘤在影像學引導下很難接近。研究表明，聯(lián)合TACE和RFA治療比單純RFA治療可以更好地控制腫瘤和降低腫瘤的復發(fā)率[37]。此外，在RFA施行前，TACE的治療所留下的碘油沉積可以為RFA提供腫瘤的多發(fā)性信息和定位信息。

常規(guī)的放射治療對HCC患者療效有限，并且患者很難耐受這種治療，尤其是合并肝硬化患者。立體定向放射治療可以在短時間內(nèi)投放高劑量的能量到特定的區(qū)域，而快速下降劑量梯度能減少肝臟的毒性作用。它被用作HCC患者等待肝移植治療前的過渡治療，并且能夠提高治療的有效性[38]。研究表明，TACE聯(lián)合三維適形放射治療伴有門靜脈癌栓的HCC患者與手術治療相比，1、2年的生存率相同[39]。

6并發(fā)癥

TACE可以引起很多并發(fā)癥。操作過程的并發(fā)癥往往是由一些潛在的誘發(fā)因素或者應用一些無意義的技術而造成的。誘發(fā)因素包括受損的肝功能、門靜脈主干堵塞、膽管堵塞、膽管手術損傷史、碘油過量以及肝動脈閉塞(因反復多次的TACE或者非選擇性的TACE)等[19]。因此，在施行TACE前，這些因素應該得到辨認，并且藥物的劑量調(diào)整和細致的技術操作應該嚴格執(zhí)行。

最常見的TACE并發(fā)癥是栓塞后綜合征，包括暫時性的疼痛、發(fā)熱(發(fā)生率為60%～80%)以及顯著的轉(zhuǎn)氨酶升高[40]。栓塞后綜合征是由正常肝實質(zhì)的損傷引起還是腫瘤壞死造成的目前還沒得到確認。

TACE后肝功能衰竭與TACE引起的非腫瘤肝實質(zhì)的缺血損傷以及多個危險因素有關，包括門靜脈堵塞、抗腫瘤藥物或碘油劑量過大、基礎膽紅素過高、凝血酶原時間延長和失代償?shù)母喂δ艿萚41]。不同的研究對TACE引起的肝功能衰竭定義不一，發(fā)生率報道也不同，平均發(fā)生率為8%(0%～49%)[42]。

其他TACE相關的并發(fā)癥發(fā)生率<10%，包括缺血性膽囊炎、肝膿腫和膽管狹窄等[16]。膽囊炎或者膽囊梗死是因為碘油混合物或栓塞劑誤入膽囊動脈所致[43]。肝膿腫的發(fā)生率為0.2%，相關因素主要是既往有膽管系統(tǒng)的治療史所引發(fā)的膽道感染高危因素[44]。膽管損傷包括包膜下膽汁瘤、膽管狹窄以及因此而發(fā)生的肝內(nèi)彌漫性膽管擴張，發(fā)生率為2%，與碘油或者明膠海綿微粒的應用有關[45]。

TACE術后上消化道并發(fā)癥，如胃炎、胃潰瘍和上消化道出血等可能是栓塞劑因解剖變異而反流進胃動脈所致(如胃左動脈起源于肝左動脈)或者是應激性潰瘍所致[42]。

7問題

目前為止，TACE是除手術外治療HCC的應用最廣泛的治療手段，尤其是那些不能手術的HCC患者，TACE能明顯延長生存期，甚至在一些選擇性的患者中，TACE也是治愈性治療方案之一。然而，仍有很多問題仍未解決，如哪些化療藥物是最佳選擇？哪些栓塞劑是最適合使用的？最佳的再次治療療程是什么？哪些患者最適合做而獲益最大？此外，有部分HCC患者在接受TACE治療后，出現(xiàn)肝功能迅速惡化，腫瘤進展加速或出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，其機制如何？同時尚有部分患者接受TACE治療后，腫瘤生長并未出現(xiàn)明顯變化，其機制又如何？這些問題都有待進一步深入的研究和探討。

8展望

關于TACE的應用，目前又有了很多新的嘗試。索拉非尼是多靶向血管內(nèi)皮生長因子和Raf激酶抑制劑，可以延長晚期腫瘤的生存期[46]。聯(lián)合索拉非尼和TACE治療可以取得非常好的療效。Sansonno等[47]研究TACE后服用索拉非尼的療效時發(fā)現(xiàn)，在中期丙型肝炎相關性HCC患者中能明顯延緩腫瘤的進展而無明顯不良反應。

生物反應調(diào)節(jié)劑，包括重組人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、白細胞介素2和腫瘤壞死因子α等，有直接針對腫瘤細胞的細胞毒性和抑制細胞活性的作用，因此增強了抗腫瘤藥物的抗腫瘤作用[48]。它們也可以抑制腫瘤細胞的DNA和RNA的合成[48]。這些物質(zhì)應用于栓塞腫瘤，被叫作“經(jīng)肝動脈免疫栓塞術”。術前的經(jīng)肝動脈免疫栓塞術已經(jīng)被證實可以抑制HCC術后復發(fā)的風險[48]。

“基因灌注栓塞”是一項新的嘗試，主要是通過腺病毒、巨細胞病毒、EB病毒作為載體攜帶細胞因子(腫瘤壞死因子α、白細胞介素2、干擾素γ等)或p53基因作為栓塞劑，進入腫瘤后去轉(zhuǎn)染癌細胞[48-49]。這項治療已在小鼠的HCC動物模型上取得了可喜成效[49]。而中國的學者嘗試使用中藥白芨作為栓塞材料治療HCC時，取得了較好的療效[50]。還有學者嘗試在TACE前先注入“骨髓干細胞”以幫助增加HCC患者的肝臟體積，進而改善肝功能儲備[51]。

總之，TACE已經(jīng)從最初的作為診斷手段的影像學造影發(fā)展成為現(xiàn)在的廣泛應用于HCC栓塞灌注治療的有效手段。TACE是HCC非手術治療的重要手段，尤其是中晚期、失去手術機會的患者，能明顯改善預后，延長生存；同時也是肝移植等待期HCC過渡性治療的重要手段；再者TACE還起到“降階梯”治療的作用，使原本無手術機會的患者獲得手術機會，改善預后。隨著技術的發(fā)展和改進，TACE的應用范圍也不斷擴展，雖然還有很多問題還在探討，但是隨著技術的進步，它的應用一定會更加廣泛，療效會更好。

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Progress of Transcatheter Arterial Chemoembolization Treatment for Hepatocellular CarcinomaLIShi-lai1,LILe-qun2.(1.DepartmentofHepatobiliarySurgery,theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity,Nanning530021,China; 2.DepartmentofHepatobiliarySurgery,TumorHospitalAffiliatedtoGuangxiMedicalUniversity,Nanning530021,China)

Abstract:Operation resection is the most effective therapy for hepatocellular carcinoma(HCC).But in clinical practice,operation resection alone could not satisfy the requirement due to the low operation resection rate and high recurrence rate.Transcatheter arterial chemoembolization(TACE) is widely used in the treatment for HCC as a main non-operation therapy.As the development of the technique,the application of the TACE is being expanded,and the therapeutic effect is being constantly improved.Here is to make a review of the basic principles,current status of treatment,indications,contraindications,effects of combination with other treatments,complications,problems and prospects for TACE on HCC.

Key words:Hepatocellular carcinoma; Transcatheter arterial chemoembolization; Therapy

收稿日期：2014-11-10修回日期：2015-01-17編輯：伊姍

基金項目：國家自然科學基金(30960021，81160262)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.020

中圖分類號：R657.3; R735.7

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)17-3126-04