雙歧桿菌與2型糖尿病的關(guān)系

朱寅榮(綜述),李鄭芳(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，昆明 650000)

雙歧桿菌與2型糖尿病的關(guān)系

朱寅榮△(綜述),李鄭芳※(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，昆明 650000)

摘要：2型糖尿病已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人類健康的全球性疾病，但這并不能完全歸因于人類基因組及飲食習(xí)慣、生活方式的改變，腸道菌群在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮著重要作用。腸道菌群與宿主代謝及免疫之間有著復(fù)雜的雙向作用，腸道菌群的改變可以導(dǎo)致肥胖、胰島素抵抗、代謝性內(nèi)毒素血癥、腸道滲透壓改變，從而促進(jìn)糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。而雙歧桿菌屬作為腸道菌群中一種主要的益生菌，在2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中所起的作用不容小視。

關(guān)鍵詞：2型糖尿?。浑p歧桿菌；代謝性內(nèi)毒素血癥

2型糖尿病是一種與基因及環(huán)境相關(guān)的受多因素影響的內(nèi)分泌代謝性疾病。研究顯示，腸道菌群能影響機(jī)體能量平衡及代謝、脂質(zhì)代謝、免疫及內(nèi)分泌，與肥胖、2型糖尿病等代謝疾病密切相關(guān)[1]。宿主的健康狀況及飲食影響著腸道菌群的組成，相反的，不同的腸道菌群組成也影響著宿主代謝及健康[2]。其中雙歧桿菌作為人體腸道菌群中的優(yōu)勢(shì)菌屬之一，也是最常見的益生菌，其發(fā)揮一定的作用?，F(xiàn)就雙歧桿菌與2型糖尿病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1雙歧桿菌概述

人體腸道中生存著大約1800個(gè)屬，至少40 000 種細(xì)菌，其數(shù)量多達(dá)1014個(gè)。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，被人類所識(shí)別的菌種已超過1250個(gè)[3]，其中雙歧桿菌屬屬于放線菌門，約有9個(gè)菌種30個(gè)左右亞種，來源于人的雙歧菌亞種主要有青春雙歧桿菌、角雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌、短雙歧桿菌、鏈狀雙歧桿菌、齒雙歧桿菌、高盧雙歧桿菌、 長(zhǎng)雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌、假小鏈雙歧桿菌、星形雙歧桿菌，占全部已分離到活菌的1/4左右[4]。雙歧桿菌分布于從口腔到小腸的整個(gè)消化道，為厭氧菌，在腸道不同節(jié)段內(nèi)的分布和數(shù)量不完全相同，在小腸，雙歧桿菌與乳酸桿菌一起，在腸腔深層，緊貼腸壁黏膜表面，與黏膜上皮細(xì)胞黏連形成細(xì)菌生物膜，形成生物保護(hù)屏障，同時(shí)能降低腸道pH值及氧化還原電位，防止致病菌及病毒的定植及入侵。機(jī)體處于不同生理狀態(tài)、不同的年齡階段，腸道雙歧桿菌屬的數(shù)量、結(jié)構(gòu)也發(fā)生著變化。雙歧桿菌是嬰幼兒時(shí)期最主要的腸道菌群，在母乳喂養(yǎng)的健康嬰兒腸道，雙歧桿菌幾乎占總腸道菌群的80%[5]，隨著年齡的增長(zhǎng)、免疫系統(tǒng)的衰退，雙歧桿菌數(shù)量及種屬多樣性減少。研究顯示，百歲老人的腸道中雙歧桿菌數(shù)量與健康成年人相似[6]，可見雙歧桿菌作為人體腸道菌群中的優(yōu)勢(shì)菌屬，也是最常見的益生菌，對(duì)維持腸道菌群與宿主之間相互作用的穩(wěn)定發(fā)揮著重要的作用，其數(shù)量的改變可影響整個(gè)腸道菌群及腸道微生態(tài)平衡，從而影響宿主的健康狀態(tài)。

22型糖尿病腸道雙歧桿菌的變化

腸道菌群與2型糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)，健康人群、肥胖者、2型糖尿病患者都有不同的菌群結(jié)構(gòu)。其中，與健康人群相比，雙歧桿菌數(shù)量減少是2型糖尿病患者腸道菌群改變的一個(gè)重要特征。Lê等[7]在廣州選取50例2型糖尿病患者作為試驗(yàn)組，30例正常人作為對(duì)照組，進(jìn)行糞便菌群分析，結(jié)果顯示，2型糖尿病患者腸道菌群特征為雙歧桿菌屬總量明顯減少，而乳酸菌含量明顯增加。而在對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行聚類分析后發(fā)現(xiàn)，49例糖尿病患者均被歸到了以高乳桿菌及低雙歧桿菌為特征的一簇群，特異度為97%。而Wu等[8]研究也顯示，與健康人群相比，2型糖尿病患者腸道雙歧桿菌屬減少。另一方面，2型糖尿病患者相互之間雙歧桿菌屬相似性降低，然而雙歧桿菌屬多樣性并未受影響。由此推測(cè)，2型糖尿病導(dǎo)致雙歧桿菌總數(shù)發(fā)生變化，但并非會(huì)影響每種菌種。雖然腸道菌群受到年齡、飲食習(xí)慣、生活環(huán)境、抗生素使用等多因素的影響，但國(guó)內(nèi)外對(duì)于2型糖尿病患者腸道雙歧桿菌數(shù)量變化研究結(jié)果較為一致，可見雙歧桿菌屬總數(shù)趨于減少是2型糖尿病患者重要的腸道菌群特點(diǎn)。

3雙歧桿菌在2型糖尿病發(fā)生與發(fā)展中扮演的角色

隨著越來越多的研究顯示，2型糖尿病患者腸道雙歧桿菌的數(shù)量發(fā)生改變，雙歧桿菌在2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展中所扮演的角色也越來越受到關(guān)注。

3.12型糖尿病與慢性低度炎癥近年來，人們逐漸認(rèn)識(shí)到免疫系統(tǒng)在代謝性疾病中扮演著重要的角色。研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病、肥胖患者長(zhǎng)期處于慢性低度炎癥狀態(tài)，這種炎癥狀態(tài)誘導(dǎo)及促進(jìn)了疾病的發(fā)生、發(fā)展[9]。而腸道微生物的產(chǎn)物脂多糖，被認(rèn)為是引起低水平炎癥的分子起源[10]。研究顯示，肥胖及2型糖尿病患者，其腸道菌群發(fā)生改變，導(dǎo)致血液及組織中的脂多糖水平升高，其濃度為正常人的2～3倍，但明顯低于敗血癥時(shí)的水平，被稱為“代謝性內(nèi)毒素血癥”[11]。脂多糖被認(rèn)為是連接腸道菌群、內(nèi)毒素血癥及慢性炎癥的關(guān)鍵，是導(dǎo)致肥胖及糖尿病的重要機(jī)制[10]。

脂多糖是存在于革蘭陰性細(xì)菌外膜的一種內(nèi)毒素，細(xì)菌破解后被釋放，進(jìn)入血循環(huán)后，與單核巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞上的CD14-Toll樣受體結(jié)合[12]，激活機(jī)體固有免疫系統(tǒng)，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，促炎性細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子α、干擾素β、白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素12)增多，引起機(jī)體局部或全身的一系列非特異性炎癥反應(yīng)，從而干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起胰島素抵抗，導(dǎo)致肥胖及高胰島素血癥[13]。且脂多糖水平與人體肌細(xì)胞的胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)[14]。正常情況下，腸道上皮作為保護(hù)屏障，可以有效防止脂多糖的轉(zhuǎn)移。然而，高脂飲食導(dǎo)致腸道菌群改變，引起腸道滲透壓增高[15]，長(zhǎng)期高脂飲食后血中的脂多糖水平明顯升高，引起一系列炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，長(zhǎng)期的低水平炎癥會(huì)引起β細(xì)胞的破壞及凋亡[16]，肝臟對(duì)糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)受損，肌肉組織對(duì)胰島素的敏感性降低，從而促進(jìn)2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。

3.2雙歧桿菌改善慢性低度炎癥雙歧桿菌作為腸道發(fā)揮積極作用的腸道菌群之一，能有效維護(hù)腸道屏障功能，減少細(xì)菌移位，在改善代謝性內(nèi)毒素血癥、低水平慢性炎癥以及由此引起的一系列炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中可能發(fā)揮著重要作用。

Cani等[17]研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食喂養(yǎng)小鼠14周，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，腸道雙歧桿菌數(shù)量減少，血脂多糖水平明顯升高。繼而通過補(bǔ)充寡糖制劑，使小鼠腸道雙歧桿菌的數(shù)量恢復(fù)，能夠降低血脂多糖及相關(guān)炎性標(biāo)志物水平，改善高脂飲食介導(dǎo)的內(nèi)毒素血癥，且雙歧桿菌的數(shù)量與脂多糖水平呈負(fù)相關(guān)。與此同時(shí)，小鼠葡萄糖耐量及葡萄糖依賴的胰島素分泌功能得到明顯改善。Amar等[18]也研究顯示，在高糖飲食誘導(dǎo)的小鼠糖尿病初期，腸腔黏附的革蘭陰性桿菌明顯增多，并被腸腔黏膜樹突細(xì)胞的吞噬，遷移到代謝活躍的脂肪組織及血液中，以活菌的狀態(tài)誘導(dǎo)低水平炎癥的發(fā)生。經(jīng)過6周的雙歧桿菌制劑治療，不同部位小腸中大腸桿菌的數(shù)量明顯減少，從而減少了細(xì)菌的黏膜附著和易位，有效逆轉(zhuǎn)高脂飲食誘導(dǎo)的低水平炎癥狀態(tài)，改善葡萄糖耐受性和高胰島素血癥，提高胰島素敏感性，說明雙歧桿菌能通過阻止細(xì)菌的易位和黏附，進(jìn)而有效地改善高脂膳食誘導(dǎo)的胰島素抵抗和2型糖尿病。另外，Chen等[19]也發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充青春雙歧桿菌能夠改善代謝綜合征患者內(nèi)臟脂肪的堆積以及提高胰島素敏感性。由此可以推斷，現(xiàn)代高脂飲食及活動(dòng)減少的生活方式作為一種環(huán)境因素導(dǎo)致2型糖尿病的流行，而雙歧桿菌可以抵抗高脂飲食帶來的危害，對(duì)2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展帶來有益的影響。

3.3雙歧桿菌與腸道屏障功能通過補(bǔ)充雙歧桿菌制劑改變菌群結(jié)構(gòu)，提高腸道雙歧桿菌數(shù)量，能夠改善代謝性內(nèi)毒素血癥、減輕慢性炎癥狀態(tài)，其機(jī)制目前并不完全清楚。但越來越多的研究顯示，雙歧桿菌在維持正常的腸道屏障功能中扮演著重要的角色。Wu等[20]發(fā)現(xiàn)，通過口服補(bǔ)充雙歧桿菌能穩(wěn)定腸道微生態(tài)，能增強(qiáng)腸道屏障功能，從而減少細(xì)菌移位。同時(shí)，雙歧桿菌為主的腸道菌群結(jié)構(gòu)，能增加腸道短鏈脂肪酸(short chain fatty acid，SCFA)水平，營(yíng)養(yǎng)腸道黏膜，使腸腔的黏膜層增厚，減少腸上皮細(xì)胞的凋亡，恢復(fù)小腸的完整性，維護(hù)正常的屏障功能[21]。同時(shí)，SCFA可以和腸道G蛋白偶聯(lián)受體41、43結(jié)合，起到調(diào)節(jié)免疫、減少炎癥反應(yīng)、改善內(nèi)毒素血癥的作用[22]。另外，研究顯示，恢復(fù)腸道雙歧桿菌數(shù)量，能夠刺激RegⅠ基因表達(dá)增加，同時(shí)增加胰島素敏感性及改善代謝性內(nèi)毒素血癥[23]，而RegI被認(rèn)為是細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)控因子，能夠維持小腸的正常絨毛結(jié)構(gòu)，在降低腸道滲透壓、改善腸道屏障功能中起著重要作用。另外，益生菌的補(bǔ)充，能提高內(nèi)源性胰高血糖素樣肽2(glucagon-like peptide-2,GLP-2) 的水平[24]。GLP-2與腸的生長(zhǎng)及適應(yīng)性相關(guān)，能促進(jìn)腸道細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)絨毛生長(zhǎng)，從而改善腸道屏障功能，而使用GLP-2拮抗劑后益生元的改善內(nèi)毒素血癥的作用消失。因此，通過增加腸道雙歧桿菌，可以改善腸道屏障功能，減少腸道細(xì)菌移位、降低血脂多糖水平，起到改善代謝性內(nèi)毒素血癥的作用，從而影響2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。

3.4雙歧桿菌對(duì)2型糖尿病的其他影響雙歧桿菌除了能夠通過改善代謝性內(nèi)毒素血癥及炎癥狀態(tài)，影響2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展外，也有相關(guān)的研究顯示，通過補(bǔ)充青春雙歧桿菌，能夠增加胰島β細(xì)胞免疫組織化學(xué)Bel-2蛋白的表達(dá)，下調(diào)胰島細(xì)胞凋亡因子Pax的表達(dá)，從而保護(hù)胰島β細(xì)胞，避免凋亡的發(fā)生，降低胰島內(nèi)炎癥反應(yīng)，減少胰島β細(xì)胞特異性破壞，明顯減輕其胰島的損傷程度，降低糖尿病的發(fā)病率[25]。此外，雙歧桿菌的補(bǔ)充，可能間接刺激GLP-1的分泌：雙歧桿菌的補(bǔ)充，能夠增加腸道SCFA水平，而Yadav等[26]發(fā)現(xiàn)，SCFA 在腸道能刺激GLP-1的分泌。另外，Wall等[27]也發(fā)現(xiàn)，通過補(bǔ)充短雙歧桿菌可以提高共軛亞麻酸在腸道、肝臟及脂肪的水平，同時(shí)有效增加共軛亞麻酸的主要生物活性物cis-9、trans-11的生成[28]，減少腫瘤壞死因子1、白細(xì)胞介素6等炎性因子產(chǎn)生。而有研究顯示，共軛亞麻酸及其活性產(chǎn)物能刺激腸道L細(xì)胞分泌GLP-1[29]，從而起到抑制食欲、減輕體質(zhì)量、改善糖代謝的作用。

4展望

2型糖尿病是與多病因、多危險(xiǎn)因素相關(guān)的疾病，因此也需要多因子綜合治療策略。大量的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)證實(shí)，益生菌具有預(yù)防和改善糖尿病及代謝綜合征的能力。在人類全基因組項(xiàng)目的背景下,代謝組學(xué)和營(yíng)養(yǎng)基因組學(xué)快速發(fā)，使益生菌作為天然食品補(bǔ)充劑和生物治療藥物的范圍和未來前景不斷擴(kuò)大。通過基因工程和聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)，以腸道菌群為靶向，適當(dāng)?shù)貙⒁嫔鷳?yīng)用在糖尿病、代謝綜合征人群，將成為一種有發(fā)展?jié)摿Φ闹委煵呗訹30]。盡管雙歧桿菌或其他腸道菌的抗糖尿病作用及機(jī)制仍未完全被闡明，但通過更多的對(duì)雙歧桿菌等腸道菌與2型糖尿病相關(guān)性的研究，也許能為以腸道菌群為靶向的2型糖尿病的新的治療策略提供更多有價(jià)值的依據(jù)。

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Bifidobacterium and Type 2 DiabetesZHUYin-rong，LIZheng-fang.(DepartmentofMetabolicDisesse,theSecondAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650000,China)

Abstract：Type 2 diabetes has become a global disease endangering human health seriously.Various studies have shown that this phenomenon could not be completely attributed to the changes in the human genome,nutritional habits,and lifestyle,since the intestinal flora also plays an important role.The gut microflora has complex and bidirectional relationship with host metabolism and immune function,altered gut microflora cause increased adiposity,insulin resistance,metabolic endotoxemia,and intestinal permeability,which then promotes the occurrence and development of type 2 diabetes.As one of the major probiotics,bifidobacterium is of great importance in the development of type 2 diabetes.

Key words：Type 2 diabetes； Bifidobacterium； Metabolic endotoxemia

收稿日期：2014-10-20修回日期：2015-01-04編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.042

中圖分類號(hào)：R587.1; Q939.93

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)17-3186-03