Th9細胞在炎癥性疾病及腫瘤中作用的研究進展

呂　穎，張　巍(綜述)，閆會敏※(審校)

(1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，石家莊 050017； 2.石家莊市第五醫(yī)院肝病研究所，石家莊 050021)

腫瘤醫(yī)學(xué)

Th9細胞在炎癥性疾病及腫瘤中作用的研究進展

呂穎1△，張巍2(綜述)，閆會敏2※(審校)

(1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，石家莊 050017； 2.石家莊市第五醫(yī)院肝病研究所，石家莊 050021)

摘要：輔助性T細胞(helper T cell,Th)9細胞是近年新發(fā)現(xiàn)的一種CD4+T細胞亞群，特異性分泌白細胞介素9(IL-9)。Th9細胞的誘導(dǎo)分化受到多種細胞因子與轉(zhuǎn)錄因子的影響，且與其他T細胞亞群間存在相互影響。IL-4和轉(zhuǎn)化生長因子β是誘導(dǎo)其分化的關(guān)鍵細胞因子，PU.1和干擾素調(diào)節(jié)因子4為調(diào)節(jié)其分化的重要轉(zhuǎn)錄因子。Th9細胞在炎癥性疾病與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，其生物學(xué)效應(yīng)具有雙向性，研究Th9細胞的分化發(fā)育及其在相關(guān)疾病中的具體作用，將為疾病的診斷治療等提供新的線索。

關(guān)鍵詞：腫瘤；Th9細胞；炎癥性疾病

CD4+T細胞作為機體主要的效應(yīng)性T細胞在適應(yīng)性免疫應(yīng)答中發(fā)揮著重要作用，初始CD4+T細胞在不同條件下可以分化為不同的T細胞亞群，包括輔助性T細胞(helper T cell,Th)1、Th2、Th17、調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cell，Treg)和Th9細胞等[1]。Th9細胞是新近發(fā)現(xiàn)的、以高分泌IL-9為特征的CD4+T細胞，Th9細胞的分化途徑不同于其他的T細胞亞群，主要依賴于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子PU.1和干擾素調(diào)節(jié)因子4(interferon regulatory factor-4，IRF4)，也與GATA-3、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子6(signal transducer and activator of transcription-6，STAT6)等有關(guān)，IL-4和轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)是誘導(dǎo)Th9細胞分化的關(guān)鍵細胞因子?，F(xiàn)將對Th9細胞的生物學(xué)特性，及其在炎癥性疾病和腫瘤方面的研究進展進行綜述。

1Th9細胞概述

1.1Th9細胞的分化調(diào)節(jié)2008年，Veldhoen等[2]與Dardalhon 等[3]報道，在小鼠模型中IL-4和TGF-β的聯(lián)合作用可誘導(dǎo)初始CD4+T細胞分化為IL-9+IL-10+Foxp3-效應(yīng)性T細胞，這類細胞不表達T-bet(T-box expressed in T cells)、維甲酸相關(guān)核孤兒受體γt(retinoid-related orphan nuclear receptors-γt,RORγt)、 叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子3(forkhead box transc-ription factor 3，F(xiàn)oxp3)等Th1、Th17及Treg細胞分化所必需的轉(zhuǎn)錄因子[4]。與Th2細胞不同，Th9細胞主要分泌IL-9和IL-10，而不分泌IL-4、IL-5、IL-13，因此認為Th9細胞是一群新型的CD4+效應(yīng)性T細胞。

Th9細胞分化受許多細胞因子調(diào)節(jié)，IL-4和TGF-β是Th9細胞分化的主要調(diào)節(jié)因子，兩者共同作用可促使CD4+初始T細胞分化為Th9細胞[2]，在IL-4誘導(dǎo)的Th2細胞或TGF-β誘導(dǎo)的Foxp3+Treg細胞中分別加入TGF-β或IL-4可使其轉(zhuǎn)化為Th9細胞[3]。來自TGF-β受體Ⅱ基因缺陷小鼠的CD4+初始T細胞，即使存在IL-4和TGF-β 刺激也不能分化為Th9細胞[4]，提示Th9細胞分化需要IL-4和TGF-β共同誘導(dǎo)。

IL-2、IL-21、IL-23和IL-25等細胞因子也影響Th9細胞分化，小鼠CD4+T細胞分泌IL-9是IL-2依賴性和IFN-γ抑制性的[5]，但大劑量的IL-4能克服IFN-γ的抑制作用。IL-25也可通過其受體IL-17RB上調(diào)IL-9的表達，誘導(dǎo)Th9細胞分化[6]，相反，IL-23是Th9細胞分化的負向調(diào)控因子，抑制IL-9產(chǎn)生[7]。此外，IL-1及其家族成員也可調(diào)節(jié)Th9細胞分化，IL-1和IL-33均能促進IL-9產(chǎn)生，而IL-33與TGF-β協(xié)同作用可更有效地增強Th9細胞分泌IL-9的能力[8]。由此可見，Th9細胞的誘導(dǎo)分化與許多細胞因子有關(guān)。除上述因子外，可能尚存在其他未知影響因素，有待于今后進一步探索。

1.2Th9細胞分化的轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子決定了不同細胞亞群的分化及功能，是區(qū)分不同細胞亞群的關(guān)鍵因素[9]。

PU.1是Th9細胞分化的重要轉(zhuǎn)錄因子，PU.1是E26轉(zhuǎn)錄因子(E26-transformation specific，ETS)家族成員之一,Chang等[10]證實PU.1可能在Th9細胞分化發(fā)育中起著獨特作用，PU.1可以直接作用于IL-9基因位點，使其染色質(zhì)重構(gòu)，從而激活I(lǐng)L-9的表達[9]。在Th9細胞的分化條件下培育來自PU.1缺陷小鼠的CD4+初始T細胞，IL-9的分泌及PU.1編碼的信使RNA(mRNA)的表達均會減少[10]。利用小鼠過敏性呼吸道炎癥模型[10]研究發(fā)現(xiàn)，PU.1缺陷模型中炎癥反應(yīng)比野生型小鼠減弱；同時，用IL-9抗體處理野生型小鼠后其炎癥反應(yīng)也減輕，從而進一步證實了PU.1在Th9細胞分化中的作用[4]。在人體T細胞中低表達PU.1或小干擾RNA(siRNA)也會影響IL-9的產(chǎn)生[7]。

IRF4是調(diào)節(jié)Th9細胞分化的另一重要轉(zhuǎn)錄因子，常與其他轉(zhuǎn)錄因子形成復(fù)合物，從而共同調(diào)節(jié)相關(guān)基因的活性。研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生IL-9的細胞均為IRF4+的細胞，IRF4-/-的T細胞不能正常分化為產(chǎn)生IL-9的Th9細胞[11]。

此外，Th9細胞分化需要GATA-3[12]，但并不是唯一必要條件[6]，GATA-3在Th9細胞產(chǎn)生初期是必要的，但當初始T細胞成功分化為成熟Th9細胞時表達消失。IL-9的產(chǎn)生還依賴于STAT6的存在[7]。

Th9細胞在共刺激因子的作用下具有比初始T細胞更強的增殖能力，但是不具備免疫抑制功能[13]。這些因子在Th9細胞分化中的具體作用尚未闡明，需要更進一步的研究。

2Th9細胞的生物學(xué)活性

2.1IL-9IL-9是Th9細胞亞群的標志性細胞因子[14]，于1988年被發(fā)現(xiàn)并命名[15]。人和鼠的IL-9在核酸水平上同源性為69%，而在蛋白水平上為55%[16]。IL-9通過與IL-9受體結(jié)合，激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)依賴性JAK-STAT通路發(fā)揮生物學(xué)功能[1]。

IL-9具有多重生物學(xué)效應(yīng)，可以作用于不同的炎性細胞與組織細胞。IL-9既是一種T細胞生長因子，又能夠直接作用于B細胞；可與IL-13協(xié)同誘導(dǎo)肥大細胞增殖；還可以增加嗜酸粒細胞的數(shù)量。對于組織細胞，IL-9可誘導(dǎo)上皮細胞表達產(chǎn)生黏蛋白；還可作用于平滑肌細胞，使其招募更多的嗜酸粒細胞和中性粒細胞。此外，IL-9可誘導(dǎo)Th17細胞分化，在Th17細胞驅(qū)動的炎癥性疾病中起中介作用[17]，IL-9也增強Foxp3+Treg細胞功能。

2.2IL-10動物實驗表明Th9細胞除了產(chǎn)生IL-9外，還可分泌IL-10，但兩者產(chǎn)生時間存在差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-9在細胞培養(yǎng)第2日即明顯上升，第3日達高峰，而IL-10則逐漸增多，在第6日達到最高水平，而且產(chǎn)生IL-9和IL-10的細胞亞群存在明顯差異[18]。盡管目前尚不清楚產(chǎn)生IL-10的Th9細胞亞群具有何種功能，鑒于IL-10是一種抑制性細胞因子，這群細胞可能與Th9細胞的抑制活性有關(guān)[18]。

2.3Th9細胞與其他細胞亞群的相互作用Th9細胞在不同條件下對其他Th細胞亞群發(fā)揮不同的調(diào)節(jié)作用。Th2細胞在TGF-β存在時可轉(zhuǎn)化為Th9細胞，IL-9過表達可改變Th2細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[1]。Th9細胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子PU.1 能抑制Th2相關(guān)細胞因子的產(chǎn)生，但促使Th9細胞分化[19]。IL-9也可調(diào)節(jié)Th17細胞分化，在TGF-β存在時，IL-9能促使初始CD4+T細胞向Th17細胞方向極化，而Th17細胞分泌的IL-9利用其受體的γc亞基進一步擴增Th17細胞[1]。研究表明Treg細胞也產(chǎn)生IL-9[20]，但其分泌的IL-9并不參與Treg細胞自身的分化及免疫調(diào)節(jié)[9]。

3Th9細胞與疾病

3.1Th9細胞與過敏性哮喘過敏性哮喘是一種以呼吸道慢性炎癥與支氣管高反應(yīng)性為特征的疾病[21]。IL-9參與過敏性疾病，特別是過敏性哮喘的發(fā)病過程。研究表明，哮喘患者支氣管肺泡灌洗液中IL-9產(chǎn)生量明顯高于非哮喘患者，支氣管組織活檢顯示IL-9 mRNA表達量在支氣管哮喘患者中較健康人、慢性支氣管炎患者和結(jié)節(jié)病患者明顯增多[1]，提示IL-9表達水平在變應(yīng)原激發(fā)后有所升高[6]。其機制可能在于Th9細胞分泌的IL-9，能夠使炎癥細胞的數(shù)量上升并分泌一些炎性介質(zhì)，促進炎癥的發(fā)生；同時IL-9作用于平滑肌細胞和氣道上皮細胞，從而分泌促炎因子并出現(xiàn)大量的杯狀細胞，分泌大量黏液，在氣道高反應(yīng)性的發(fā)生發(fā)展中起了一定作用[16]。

動物實驗顯示，將體外分化的Th2或Th9轉(zhuǎn)入RAG2-/-小鼠，在抗原刺激后，兩種小鼠均發(fā)生哮喘，之后給予IL-9抗體處理，發(fā)現(xiàn)Th2誘導(dǎo)的哮喘模型癥狀稍有緩解，然而Th9誘導(dǎo)的哮喘卻明顯好轉(zhuǎn)[22]。與此相反，McMillan等[23]發(fā)現(xiàn)在IL-9基因剔除的小鼠中，其誘導(dǎo)的肺炎和呼吸道高反應(yīng)性與正常對照相比無明顯差異，提示可能存在其他Th2型細胞因子參與此病的進展，IL-9并非哮喘發(fā)病過程中唯一的細胞因子[4]。

3.2Th9細胞與自身免疫性疾病Th9細胞在自身免疫性疾病發(fā)生中也起著重要作用。應(yīng)用實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)動物模型研究顯示，將誘導(dǎo)分化的髓鞘少突膠質(zhì)糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG)特異性Th細胞(包括Th1、Th2、Th17和Th9細胞)過繼到正常小鼠內(nèi)，除Th2細胞外，Th1、Th17及Th9細胞都能誘發(fā)EAE，但是Th9細胞誘發(fā)的EAE與其他Th細胞有所不同[9，22]，表明Th9細胞與其他細胞在EAE中的作用機制不盡相同。進一步研究發(fā)現(xiàn)中和IL-9或者IL-9受體缺乏能夠緩解EAE疾病的病情，而且IL-9受體缺乏對減輕EAE的作用并不隨著時間推移而減弱[4]，提示IL-9可能在EAE整個發(fā)病過程中都發(fā)揮重要作用[24]。但也有研究發(fā)現(xiàn)IL-9可能抑制正在進行的EAE[8]。

最新研究表明Th9細胞與炎癥性腸病發(fā)生相關(guān)，潰瘍性結(jié)腸炎患者表達PU.1的T細胞和IL-9水平明顯增高，IL-9基因缺陷及IL-9中和抗體處理可緩解小鼠急性和慢性腸炎發(fā)生，這些作用與IL-9影響腸上皮屏障結(jié)構(gòu)和功能有關(guān)[25]。將體外特異性誘導(dǎo)分化的Th9細胞與效應(yīng)性T細胞過繼到小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)與單獨過繼效應(yīng)性T細胞比較，同時過繼Th9細胞的小鼠體質(zhì)量明顯下降，組織病理損傷的程度更嚴重，表明Th9細胞會加重效應(yīng)T細胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[5]。

此外，Th9細胞及IL-9在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病中表達異常，提示Th9細胞可能在其發(fā)病機制中有一定作用[26]。

3.3Th9細胞與腫瘤Th9細胞與腫瘤的關(guān)系還不明確，一方面IL-9表達失調(diào)會導(dǎo)致某些自主細胞增殖和淋巴細胞的惡性轉(zhuǎn)化[27]，對腫瘤生長其促進作用。觀察Th9細胞在肺癌惡性胸腔積液中的作用發(fā)現(xiàn)，在胸腔積液中Th1、Th9、Th17細胞數(shù)目比血液中顯著增多[1]，而且在肺癌惡性胸腔積液中Th9的增多能促進腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。另外，Th9細胞在惡性胸腔積液患者的積累預(yù)示其存活率降低，死亡風(fēng)險增加[28]。在小鼠B細胞非霍奇金淋巴瘤模型中，中和IL-9可以抑制此腫瘤的增長[9]。在B細胞非霍奇金淋巴瘤的患者血清中，可發(fā)現(xiàn)IL-9的高表達，且IL-9+的淋巴瘤患者病理分期及預(yù)后均比較差[1]。喉鱗狀細胞癌患者外周血Th9細胞水平比健康人顯著增高，且隨著分期的加重，Th9細胞的水平也升高[29]。外周血Th9細胞與IL-9的表達水平和喉鱗狀細胞癌的臨床分期、腫瘤分化程度等有關(guān)，與年齡、性別等無關(guān)，因此Th9細胞增多可能是喉鱗狀細胞癌進展的重要原因[29]。

另一方面，Th9細胞的抗腫瘤作用在最近得到證實。Th9基因缺陷小鼠腫瘤生長明顯，提示了內(nèi)源性Th9細胞在控制腫瘤中的重要作用，而外源性的IL-9或腫瘤特異性Th9細胞可使腫瘤減小，延長腫瘤模型小鼠的生存時間，而拮抗IL-9表達能夠促使腫瘤快速生長[28]。Th9細胞發(fā)揮腫瘤抑制作用是IRF1途徑依賴的[30-31]。

Th9細胞在腫瘤中的雙重作用可能與腫瘤類型及局部腫瘤微環(huán)境的差異有關(guān)， Th9細胞抗腫瘤作用的其他機制、Th9細胞與其他T細胞亞群之間的相互作用對腫瘤免疫的影響，仍需進一步研究證實。

3.4Th9細胞與其他疾病Th9細胞可能影響特應(yīng)性皮炎的發(fā)生，患特應(yīng)性皮炎的兒童外周血中IL-9水平明顯高于健康兒童，且與疾病的嚴重程度呈正相關(guān)[5]。而變態(tài)反應(yīng)性鼻炎患者經(jīng)抗過敏治療后，患者鼻腔黏膜中IL-9 mRNA陽性細胞數(shù)與IL-9蛋白水平均顯著減少[5]。此外，高水平的IL-9可能不利于抗丙型肝炎病毒治療后的丙型肝炎病毒清除[9]。

4小結(jié)

初始CD4+T細胞在不同條件下可以分化為不同的T細胞亞群，Th9細胞是一個由TGF-β和IL-4誘導(dǎo)，能分泌IL-9與IL-10，不同于Th1、Th2、Th17和Treg的新型CD4+效應(yīng)T細胞亞群[32]。目前Th9細胞的分化發(fā)育和免疫調(diào)控機制、在疾病發(fā)生、發(fā)展過程中的具體作用及與其他T細胞亞群間的相互影響尚不明確，需要進一步的研究。Th9細胞的生物學(xué)效應(yīng)具有雙向性，對Th9細胞的深入研究，將有助于明確過敏性炎癥、自身免疫性疾病及腫瘤等相關(guān)疾病的病理機制并為其診斷及治療提供新的依據(jù)。

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《醫(yī)學(xué)綜述》榮獲“RCCSE中國核心學(xué)術(shù)期刊(A-)”

在第四屆《中國學(xué)術(shù)期刊評價研究報告 (武大版)(2015-2016) 》中，《醫(yī)學(xué)綜述》被評為“RCCSE中國核心學(xué)術(shù)期刊(A-)”。

The Role of Th9 Cells in Inflammatory Diseases and CancerLVYing1,ZHANGWei2,YANHui-min2. (1.GraduateCollegeofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China; 2.InstituteofHepatology,ShijiazhuangFifthHospital,Shijiazhuang050021,China)

Abstract:Helper T cell (Th)9 cells,a new subset of CD4+T cells,are characterized by the secretion of interleukin 9(IL-9).Many cytokines,transcription factors and the interaction of other CD4+T cells play important roles in the differentiation of Th9 cells.IL-4 and TGF-β are the key cytokines to induce its differentiation,PU.1 and IRF4 are the main transcription factors to regulate its differentiation.Th9 cells involve in the development of the inflammatory diseases and tumors with bidirectional role.A better understanding of the differentiation and function of Th9 cells may provide insights into new diagnosis and therapeutic targets for the diseases.

Key words:Tumor； Th9 cells； Inflammatory disease

收稿日期：2014-01-19修回日期：2015-03-30編輯：相丹峰

基金項目：2013年國家人社部留學(xué)人員科技活動項目(啟動類)(人社廳函[2013]277號)；河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究課題計劃(20130294)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.019

中圖分類號：R730

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)17-3123-03