TLR9介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)與蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣關(guān)系的研究進(jìn)展

王那仁朝格吐(綜述)，李思慧，武　彥(審校)

(　1.通遼市醫(yī)院 a.醫(yī)患辦，b.神經(jīng)外科，內(nèi)蒙古 通遼 028000； 2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，呼和浩特 010059；

3.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院病理科，呼和浩特 010059)

TLR9介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)與蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣關(guān)系的研究進(jìn)展

王那仁朝格吐1a,2△(綜述)，李思慧1b，武彥3※(審校)

(1.通遼市醫(yī)院 a.醫(yī)患辦，b.神經(jīng)外科，內(nèi)蒙古 通遼 028000； 2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，呼和浩特 010059；

3.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院病理科，呼和浩特 010059)

摘要：蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)是腦血管破裂，血液流至蛛網(wǎng)膜下腔出現(xiàn)的一組癥狀，是一種高發(fā)病率、高病死率的腦血管疾病。腦血管痙攣(CVS)是SAH一個(gè)潛在的致命性并發(fā)癥。新近研究表明，Toll樣受體9(TLR9)作為TLRs家族的重要成員，通過(guò)與特異性的配體相結(jié)合，激活先天免疫系統(tǒng)，參與CVS和腦缺血引發(fā)的炎癥反應(yīng)。該文就TLR9介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)與SAH后CVS關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述，以期為臨床治療措施提供有意義的理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：蛛網(wǎng)膜下腔出血；腦血管痙攣；炎癥反應(yīng)；Toll樣受體9

蛛網(wǎng)膜下腔出血(aneurismal subarachnoid hemorrhage，SAH)是一種高發(fā)病率和高病死率的腦血管疾病[1]。據(jù)報(bào)道，SAH的發(fā)病率約為每年10人/100 000人，其中有11%的患者在接受治療前死亡，40%的患者在入院4周內(nèi)死亡[2]。腦血管痙攣(cerebral vasospasm，CVS)可造成腦缺血或腦損,是SAH發(fā)病的主要原因之一，在出血發(fā)病后的3 d出現(xiàn)，6～7 d 達(dá)到高峰[3]。已有研究表明，炎癥反應(yīng)是造成CVS后早期腦組織損傷的重要病理生理過(guò)程，而炎癥反應(yīng)在腦組織損傷后期則發(fā)揮內(nèi)源性的修復(fù)作用[4]。目前研究表明，Toll樣受體9(Toll-like receptor-9，TLR9)作為TLRs家族的重要成員，通過(guò)與特異性的配體相結(jié)合，激活先天免疫系統(tǒng)，參與CVS和腦缺血引發(fā)的炎癥反應(yīng)[5]?，F(xiàn)就TLR9介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)與SAH后CVS關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1SAH后的CVS

1.1概述CVS是指頸內(nèi)動(dòng)脈或椎-基底動(dòng)脈系統(tǒng)的斑塊使腦血管腔狹窄并使血液出現(xiàn)渦流，當(dāng)渦流加速時(shí)，刺激血管壁致血管痙攣而出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作，旋渦減速時(shí)癥狀消失。其作為SAH的一個(gè)潛在致命性并發(fā)癥已得到臨床醫(yī)師的重視[6]。血管造影結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SAH后70%的患者會(huì)出現(xiàn)CVS，且多在SAH后的第3日出現(xiàn)，高峰日在SAH后第6～8日，并可持續(xù)2～3周[7]。

1.2致病機(jī)制CVS的發(fā)生機(jī)制主要可以概括為以下幾個(gè)方面：渦流血液對(duì)血管壁的機(jī)械性刺激；包裹血塊壓迫血管引起的血管壁結(jié)構(gòu)破壞；各種血管活性物質(zhì),如5-羥色胺、兒茶酚胺、血紅蛋白及花生四烯酸代謝產(chǎn)物等的縮血管作用；顱內(nèi)壓增高時(shí)過(guò)量脫水治療而又未及時(shí)補(bǔ)充血容量；血管壁的炎癥和免疫反應(yīng)等。其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，但已有研究發(fā)現(xiàn)前期的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)在其中發(fā)揮重要作用。研究表明，細(xì)胞因子、細(xì)胞黏附分子和白細(xì)胞參與CVS的發(fā)生，早期臨床研究已試圖通過(guò)抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的各個(gè)環(huán)節(jié)來(lái)減輕CVS[8-10]。此外，內(nèi)皮素受體激活、一氧化氮抑制、血栓素受體的修飾以及許多細(xì)胞信號(hào)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)被認(rèn)為在這一病理過(guò)程中發(fā)揮不可或缺的作用[4，11]。

1.3治療措施目前，針對(duì)這類患者的治療主要包括增加血流量以及使用藥物或手術(shù)等手段使血管擴(kuò)張。但這些治療方法只能在短期內(nèi)使癥狀得到改善，而在避免神經(jīng)損傷方面的效果甚微，這也可能是由于目前樣本量較小的原因[12]。近年的研究發(fā)現(xiàn)，先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分——TLRs介導(dǎo)了缺血性損傷，而對(duì)其中成員之一TLR9作用的研究則剛剛起步。TLR9在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元細(xì)胞和小角質(zhì)細(xì)胞中均有表達(dá)，擁有兩條不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促炎因子和神經(jīng)保護(hù)因子[13]。因此，將TLR9促炎因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)與SAH后的CVS研究進(jìn)行總結(jié)，盡量為臨床治療提供更大的幫助。

2炎癥反應(yīng)與CVS

2.1概述炎癥反應(yīng)是生物學(xué)組織對(duì)外源性刺激產(chǎn)生的生理性反應(yīng)。其有利方面在于修復(fù)損傷的組織、機(jī)體，但過(guò)度的炎癥反應(yīng)不僅可對(duì)組織或機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重危害，甚至可導(dǎo)致組織或機(jī)體的死亡。近期研究表明，SAH患者血液中的白細(xì)胞增多，全身炎癥反應(yīng)的特定指標(biāo)均明顯升高，炎癥反應(yīng)作為其中一種機(jī)制參與SAH后的CVS的致病過(guò)程。Zhou等[14]發(fā)現(xiàn)，SAH可使血液中核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)增加，其介導(dǎo)的促炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致CVS的進(jìn)一步發(fā)展，而且會(huì)使SAH后第5日血液中的白細(xì)胞介素(interleukin,IL)1β、細(xì)胞間黏附分子1和血管細(xì)胞黏附分子1的水平增加。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明[15]，SAH后CVS的發(fā)生以及對(duì)患者的傷害程度與IL-1β、IL-6、TL-8和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等炎性因子的水平明顯相關(guān)，且腦損傷后若腦室中炎性因子的水平增加，即證實(shí)存在損傷。炎癥反應(yīng)主要通過(guò)以下途徑來(lái)參與CVS。

2.2白細(xì)胞聚集白細(xì)胞聚集一直是SAH的臨床與實(shí)驗(yàn)研究中的重要部分，腦膜炎和動(dòng)脈瘤性SAH的白細(xì)胞增高之間的相似性已得到了認(rèn)可。炎癥反應(yīng)的急性期，局部環(huán)境發(fā)生變化，導(dǎo)致黏附分子表達(dá)，白細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，隨后遷移、活化和釋放效應(yīng)物質(zhì)。白細(xì)胞黏附是發(fā)生炎癥反應(yīng)的標(biāo)志性過(guò)程[16]。

2.3C反應(yīng)蛋白C反應(yīng)蛋白是另一個(gè)炎癥標(biāo)志物，在SAH過(guò)程中有所增加。研究發(fā)現(xiàn)，SAH患者的血清標(biāo)本中C反應(yīng)蛋白升高，尤其是后3 d，并且在遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能缺損的發(fā)生上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；4 d后，統(tǒng)計(jì)學(xué)上C反應(yīng)蛋白絕對(duì)值顯著增高的患者發(fā)生缺血性并發(fā)癥危險(xiǎn)較大[17]。但這種免疫反應(yīng)直接參與CVS的發(fā)病過(guò)程還是只是一種急性腦損傷的伴隨現(xiàn)象尚不清楚。

2.4NF-κBSAH可使血液中NF-κB增加，其介導(dǎo)的促炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致CVS的進(jìn)一步發(fā)展，而且會(huì)使SAH后第5日血液中的IL-1β、細(xì)胞間黏附分子1和血管細(xì)胞黏附分子1的水平增加。另有研究發(fā)現(xiàn)，SAH后5 d，可通過(guò)NF-κB增加DNA結(jié)合活性和腫瘤壞死因子、IL-1β、細(xì)胞間黏附分子1和血管細(xì)胞黏附分子1的mRNA表達(dá)水平。而應(yīng)用NF-κB抑制劑可逆轉(zhuǎn)上述SAH引起的影響和減弱SAH后血管痙攣，說(shuō)明NF-κB介導(dǎo)的促炎反應(yīng)在SAH中可能會(huì)誘發(fā)CVS[18]。

2.5跨內(nèi)皮遷移跨內(nèi)皮遷移或血細(xì)胞滲出是炎癥反應(yīng)的最后一步，包括眾多的細(xì)胞黏附分子和細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞介導(dǎo)的游離紅細(xì)胞、大紅細(xì)胞作為其天然功能的一部分，但SAH后正常腦血流的破壞，這將導(dǎo)致在這些細(xì)胞的實(shí)質(zhì)空間降解和脫粒。在CVS發(fā)生后的4 d內(nèi)，炎性細(xì)胞因子等血管活性化合物釋放，出現(xiàn)慢性血管痙攣[11]。

2.6其他免疫球蛋白和補(bǔ)體因子參與CVS的發(fā)病過(guò)程。TLRs作為先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在病原體入侵機(jī)體的早期，通過(guò)病原相關(guān)分子模式識(shí)別病原體并與之結(jié)合，激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，釋放大量前炎性細(xì)胞因子，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)[19]。TLRs的發(fā)現(xiàn)使人們對(duì)這一炎癥機(jī)制有所了解。

3TLRs及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)

3.1概述TLRs作為先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在病原體入侵機(jī)體的早期，通過(guò)識(shí)別病原相關(guān)分子模式參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)[4]，在機(jī)體抵御感染中發(fā)揮重要作用。TLRs家族是Ⅰ型跨膜蛋白受體，其一級(jí)結(jié)構(gòu)具有相似性：均由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)組成。胞外區(qū)由信號(hào)肽和富含亮氨酸的重復(fù)序列組成，與識(shí)別配體、病原分子有關(guān)；胞內(nèi)區(qū)是一個(gè)保守的信號(hào)結(jié)構(gòu)域，與IL-1受體的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)組成同源雙鏈，稱之為TLR/IL-1R超家族，與激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。目前在哺乳動(dòng)物中共發(fā)現(xiàn)12種TLRs。TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6在細(xì)胞表面，識(shí)別細(xì)菌和病毒的外部成分，如脂多糖(TLR4)、鞭毛蛋白(TLR5)等[20]；TLR3、TLR7、TLR8、TLR9則定位于細(xì)胞內(nèi)的區(qū)室中，識(shí)別核酸成分，如dsRNA(TLR3)、ssRNA(TLR7/TLR8)、CpG DNA(TLR9)[21]。TLRs 通過(guò)識(shí)別病原微生物及其細(xì)胞壁均含有的類脂結(jié)構(gòu)來(lái)介導(dǎo)宿主相關(guān)細(xì)胞因子的分泌和天然免疫應(yīng)答的產(chǎn)生。目前，在腦損傷中TLRs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的機(jī)制已成為研究熱點(diǎn)。

3.2TLR9TLR9是TLRs家族的重要成員，定位在細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)涵體膜上，在中樞神經(jīng)中TLR9主要表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞。比較清楚的識(shí)別模式是：TLR9識(shí)別包含未甲基化的CpG二核苷酸基序的細(xì)菌DNA。TLR9與特異性的配體相結(jié)合，通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)最終導(dǎo)致NF-κB的激活，激活先天免疫系統(tǒng)，引起炎性因子和趨化因子的分泌，參與CVS與腦損傷的發(fā)生、發(fā)展[22]。

3.3TLR9信號(hào)通路TLR9信號(hào)通路在組織損傷后炎癥反應(yīng)中發(fā)揮與其他TLRs不同的角色。Osuka等[23]通過(guò)對(duì)大鼠側(cè)腦室注射CpG-DNA/TLR9，觀察到腦室周圍軸突損傷，室管膜破裂以及海馬周圍膠質(zhì)細(xì)胞活化，提示TLR9信號(hào)通路會(huì)誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，并進(jìn)一步造成腦損害。近年來(lái)，有學(xué)者提出將TLR9作為一個(gè)新的預(yù)處理靶點(diǎn)，即通過(guò)啟動(dòng)經(jīng)典NF-κB依賴前炎性因子途徑增加血清中TNF-α水平來(lái)對(duì)抗SAH引發(fā)的CVS。研究者的實(shí)驗(yàn)提供了一個(gè)證據(jù)，TLR9特異性配體CpG-ODN可以作為一種潛在的預(yù)處理刺激并且產(chǎn)生SAH損害的保護(hù)作用[16]。CpG-ODN 1826能使腦缺血性損害減少60%，并呈現(xiàn)出劑量和時(shí)間相關(guān)性[16]。為了研究腦缺血性損傷中CpG-DNA、TLR9、TNF三者之間的關(guān)系，F(xiàn)üri等[24]制備了TLR9識(shí)別(-)重組骨髓造血細(xì)胞嵌合子小鼠模型，結(jié)果顯示，即便經(jīng)CpG-DNA預(yù)處理后，TLR9識(shí)別(-)重組骨髓造血細(xì)胞嵌合子小鼠也無(wú)神經(jīng)保護(hù)作用，說(shuō)明神經(jīng)保護(hù)作用需要CpG-DNA與TLR9的識(shí)別才能發(fā)揮作用。另一方面，在腦缺血性損傷中，無(wú)論造血細(xì)胞還是非造血細(xì)胞TNF mRNA 的表達(dá)都需要TLR9識(shí)別，且TNF mRNA表達(dá)的水平與神經(jīng)保護(hù)作用成一定的相關(guān)性。對(duì)于TNF-α剔除的大鼠來(lái)說(shuō)，CpG-ODN預(yù)處理則不產(chǎn)生SAH的保護(hù)作用。由此說(shuō)明，TLR9信號(hào)通路能夠通過(guò)預(yù)處理作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)從而產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用，這一結(jié)果與許多體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果一致。由此推斷，TLR9預(yù)處理能誘導(dǎo)SAH所致腦損傷的耐受。

4小結(jié)

TLRs作為先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分參與介導(dǎo)SAH損傷，其中一個(gè)重要作用就是參與炎癥反應(yīng)。已證實(shí)CpG-DNA/TLR9 所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)信號(hào)通路在心臟、肺臟以及肝臟等組織缺血性損害的病理生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。目前，有針對(duì)性地對(duì)SAH的病理生理途徑進(jìn)行干預(yù)，對(duì)早期腦損傷和CVS的發(fā)生起到一定的抑制作用，但由于SAH發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，對(duì)于SAH后早期腦損傷標(biāo)志物以及CVS的發(fā)生機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

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Research Progress of TLR9 Mediated Inflammation in the Cerebral Vasospasm after Subarachnoid HemorrhageWANGNaren-chaogetu1a,2,LISi-hui1b,WUYan3.(1a.APhysician-patientOffice,1b.DepartmentofNeurosurgery,TongliaoCityHospital,Tongliao028000,China; 2.InnerMongoliaUniversity,Hohhot010059,China; 3.DepartmentofPathology,AffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010059,China)

Abstract：Subarachnoid hemorrhage(SAH) is serious vascular disease with high mortality and morbidity，the clinical manifestations of which are cerebral vascular rupture,blood flowing to the subarachnoid.Cerebral vasospasm(CVS) is a potentially fatal complication of SAH.Recent studies showed that Toll-like receptor 9(TLR9) is an important member of TLRs family,which combines with specific ligands and activates the innate immune system,thus involved in the inflammation caused by CVS and cerebral ischemia.Here is to make a review of the research progress of TLR9 mediated inflammation in CVS after SAH,in order to provide a theoretical guidance for the clinical intervention measures.

Key words:Subarachnoid hemorrhage; Cerebral vasospasm； Inflammatory response; Toll-like receptors 9

收稿日期：2014-09-29修回日期：2014-12-10編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.014

中圖分類號(hào)：R743.35

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)17-3108-03