氧化三甲胺與動脈粥樣硬化關(guān)系研究進(jìn)展

王偉占，田鳳石

氧化三甲胺與動脈粥樣硬化關(guān)系研究進(jìn)展

王偉占1，2，田鳳石2△

最新研究表明，腸道菌群與代謝綜合征關(guān)系密切，與其重要的靶器官心血管系統(tǒng)關(guān)系尤為顯著。腸道菌群對膽固醇、膽汁酸的代謝直接影響血中膽固醇的水平，同時膽固醇的水平又是動脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。本文主要對腸道菌群依賴性代謝產(chǎn)物氧化三甲胺（trimetlylamine oxide，TMAO）與心血管疾病發(fā)病的根源動脈粥樣硬化的關(guān)系進(jìn)行綜述。

動脈粥樣硬化；代謝綜合征X；腸桿菌科；心血管疾病；膽固醇；氧化三甲胺

隨著生活環(huán)境與飲食習(xí)慣的改變、工作壓力的加大及運動量的減少，肥胖、高血壓、高血脂、高血糖等代謝綜合征的癥狀嚴(yán)重影響著人們的生活質(zhì)量。代謝綜合征嚴(yán)重并發(fā)癥中包括心血管事件，而心血管終末事件發(fā)生的根源是動脈粥樣硬化。心血管疾病起源于心血管危險因素，伴隨著危險因素數(shù)量的增加、靶器官損害的出現(xiàn)以及心血管合并癥的發(fā)生，患者總體心血管事件發(fā)生率逐步增高。常見的心血管危險因素包括吸煙、脂質(zhì)代謝異常、高血壓及糖尿病等。近年來，隨著對腸道菌群研究的逐步深入，發(fā)現(xiàn)其與心血管疾病的關(guān)系越來越密切，腸道菌群參與生成的氧化三甲胺（trimet?lylamine oxide，TMAO）可能通過增加動脈粥樣硬化發(fā)生概率，成為心血管疾病的又一重要危險因素。

1 TMAO的形成過程及對腸道菌群的依賴性

含有膽堿或三甲胺結(jié)構(gòu)的食物，如磷脂酰膽堿（phospha?tidyl choline，PC）、左旋肉堿、某些海水魚類等，經(jīng)過腸道的消化吸收后可代謝為氣態(tài)的偏苯三酸酐（trimellitic anhydride， TMA），TMA進(jìn)一步被肝臟分泌的黃素單氧酶3（flavin mono?oxygenase，F(xiàn)MO3）或者其他黃素單氧酶（FMOx），迅速氧化為TMAO。Bennett等［1］研究發(fā)現(xiàn)，有3種黃素單氧酶參與將TMA轉(zhuǎn)化為TMAO的過程，其中FMO3活性最強，同時還發(fā)現(xiàn)FMO3表達(dá)及TMAO水平存在性別差異，男性較女性FMO3及TMAO體內(nèi)含量普遍偏低，推測是睪酮影響FMO3表達(dá)的結(jié)果。

Wang等［2］研究證實TMAO的形成過程依賴于腸道菌群，將無菌剖宮產(chǎn)小鼠與常規(guī)飼養(yǎng)小鼠進(jìn)行對照，喂食用同位素氘標(biāo)記的PC一段時間后，只有常規(guī)飼養(yǎng)組小鼠血漿中檢測到了同位素氘標(biāo)記的TMAO，而當(dāng)將2組小鼠同籠飼養(yǎng)重復(fù)上述實驗，二者血漿中均將檢測到目標(biāo)值TMAO。由此可見，無菌小鼠不能為TMAO的形成提供腸道菌群這一必要的條件。最近一項關(guān)于磷脂酰膽堿腸道菌群的代謝與心血管危險因素關(guān)系的臨床研究也證實了上述觀點，服用廣譜抗生素1周的人群TMAO的檢出率明顯下降［3］。Hartiala等［4］對實驗小鼠及人類基因的研究也發(fā)現(xiàn)，基因在TMAO的形成過程中起次要作用，TMAO的形成主要受腸道菌群及食物的影響。

2 TMAO的來源

2.1 PC PC又稱卵磷脂，是細(xì)胞膜的主要組成部分，同時參與低密度脂蛋白（LDL）及極低密度脂蛋白（VLDL）的循環(huán)轉(zhuǎn)運。蛋類、牛奶、肝臟、紅肉、貝類以及魚類含有豐富的PC，PC是TMAO形成的最主要食物來源。同時PC也是膽汁的主要組成部分，并且占膽汁有機成分的40%。如此豐富的膽汁來源，容易造成循環(huán)系統(tǒng)中TMAO血漿水平的劇增，將對心臟血管產(chǎn)生嚴(yán)重的威脅。但有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)人體進(jìn)食后，肝臟分泌大量的膽汁經(jīng)膽囊、膽管進(jìn)入腸道，含PC豐富的膽汁大部分會在回腸進(jìn)行重吸收，用來重新合成膽汁而不會作為TMAO形成的來源［5］。食物來源的PC與膽汁來源的PC對腸道菌群依賴性代謝產(chǎn)物TMAO的形成有何差異及機制目前尚不清楚。

2.2 左旋肉堿 左旋肉堿又稱L-肉堿，具有多種生理功能，其主要功能是作為載體以脂酰肉堿的形式將長鏈脂肪酸從線粒體膜外轉(zhuǎn)運到膜內(nèi)，在線粒體內(nèi)進(jìn)行β-氧化，從而產(chǎn)生能量［6-7］。L-肉堿化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于膽堿，含有類似膽堿的三甲胺結(jié)構(gòu)，且其在紅肉（如豬瘦肉、羊肉、牛肉等）中含量豐富。因為其結(jié)構(gòu)類似于膽堿，所以也是TMAO形成重要的食物來源［8］。近年來，隨著人們飲食習(xí)慣的改變，紅肉攝取量的增加，導(dǎo)致L-肉堿食用過量。L-肉堿本身不是心血管疾病的直接危險因素，而是通過產(chǎn)生TMAO來參與心血管疾病的形成［5，8］。同時，Ussher等［5］提出L-肉堿與心血管疾病的關(guān)系應(yīng)與L-肉堿食用量有關(guān)。此外，另有報道海洋魚類也是TMAO重要的食物來源［9］。

3 TMAO與動脈粥樣硬化的關(guān)系

Wang等［2］研究證實血漿中TMAO濃度的升高與動脈粥樣硬化形成有關(guān)，通過給剛出生后不久的小鼠食用含有膽堿類的食物或直接飼喂膽堿、TMAO的方法，20周齡后觀察到小鼠主動脈根部出現(xiàn)動脈粥樣硬化斑塊，且其面積與血TMAO水平呈正相關(guān)，同時平行實驗亦證實，斑塊的形成與膽固醇、三酰甘油及血糖水平等無相關(guān)性。

Tang等［3］對平均年齡為63歲的4 007例受試者進(jìn)行臨床試驗，根據(jù)3年的前瞻性隊列研究隨訪顯示，高齡、糖尿病、高血壓、高血脂、冠心病等危險因素多的患者較沒有危險因素或危險因素少的患者心血管疾病發(fā)生率高；同樣有心血管高危因素的患者，3年間TMAO血漿水平高的患者較血漿水平低的患者動脈粥樣硬化的發(fā)病率高，與傳統(tǒng)的危險因素相比，TMAO血漿水平的增高對預(yù)測各種心血管事件的發(fā)生將會是一個新的有重要意義的指標(biāo)，該研究還證實，TMAO預(yù)測值比傳統(tǒng)危險因素預(yù)測性好。

Rogha等［10］研究結(jié)果顯示，幽門螺桿菌CagA抗原的表達(dá)與冠狀動脈相關(guān)疾病的發(fā)生有關(guān)，變異型心絞痛患者CagA抗體滴度明顯增高。Karlsson等［11］從13例健康人和12例患有卒中、腦血管阻塞或斑塊阻塞眼部血管引起暫時失明的動脈粥樣硬化患者的糞便檢查中發(fā)現(xiàn)，卒中患者糞便中往往攜帶有瘤胃球菌屬細(xì)菌（Ruminococcus bacteria），而這些細(xì)菌中Collinsella菌種最多。另有報道，TMAO的生成量與人類腸道菌群的種類有關(guān)，含有普氏菌屬多的腸道菌群要比含有擬桿菌屬的腸道菌群生成的TMAO量高［12］。以素食為主的人群要比以雜食為主的人群血液循環(huán)中的TMAO水平低，這是否與素食人群腸道菌群更易將膽堿轉(zhuǎn)化為TMA等因素有關(guān)還是未知，但不容否定的是通過飲食的調(diào)節(jié)改變腸道菌群的構(gòu)成將影響TMAO的形成。

2013 年的一項研究報道顯示，連續(xù)6周每天食用2個雞蛋，對食用者血管內(nèi)皮、血壓、體質(zhì)量不會產(chǎn)生不良影響［13］。Miller等［14］的研究中也證實，當(dāng)受試者從每天食用1個雞蛋加量到每天6個，則TMAO血液水平會明顯上升，但與受試者體內(nèi)與動脈粥樣硬化形成有關(guān)的炎癥因子C反應(yīng)蛋白、低密度脂蛋白（LDL）等無相關(guān)性。TMAO血液水平的增高與動脈粥樣硬化等心血管疾病的關(guān)系仍然存在爭議，飲食的調(diào)節(jié)會直接影響體內(nèi)TMAO濃度卻已經(jīng)得到證實，TMAO濃度的增高必然與動脈粥樣硬化存在某種必然的聯(lián)系，這需要大量研究予以進(jìn)一步證實。

4 TMAO促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生的可能機制

最近研究發(fā)現(xiàn)TMAO可以通過增加動脈粥樣硬化前清除受體分化抗原36（CD36）和清道夫受體A（SRA）的表達(dá)，造成膽固醇在細(xì)胞內(nèi)的堆積［15］。分子水平實驗證實：在食物來源產(chǎn)生TMAO的動物實驗組中，肝臟表達(dá)的膽汁酸合成酶細(xì)胞色素p450、27家族、a亞家族、Cyp7a1明顯減少，Cyp7a1是膽汁酸合成主要的酶，其表達(dá)上調(diào)有助于擴大膽汁酸池，增加膽固醇的轉(zhuǎn)運，最終減少動脈粥樣斑塊的形成；而TMAO能降低Cyp7a1的表達(dá)，從而抑制膽固醇的轉(zhuǎn)運，造成膽固醇細(xì)胞內(nèi)的堆積，泡沫細(xì)胞的形成，從而成為動脈粥樣硬化的危險因素［16-18］。以上研究表明，腸道菌群依賴性TMAO的形成改變了人體內(nèi)清除膽固醇的主要途徑，即膽汁酸的形成。經(jīng)過對小鼠膽汁酸總量的研究，也發(fā)現(xiàn)經(jīng)過TMAO誘導(dǎo)的小鼠腸道內(nèi)兩種膽汁酸的轉(zhuǎn)運體Npc1L1、Abcg5/8表達(dá)明顯減少，它們分別負(fù)責(zé)將腸腔內(nèi)的膽汁酸轉(zhuǎn)入腸道上皮和將腸道上皮內(nèi)的膽汁酸轉(zhuǎn)入腸腔［13］。另有報道，腸道細(xì)菌可通過增加食物中的能量吸收、引起慢性低度炎癥、調(diào)節(jié)脂肪酸代謝、分泌腸衍生肽等機制影響動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展［19］。腸道菌群造成動脈粥樣硬化的機制是否與TMAO形成有關(guān)，以及腸道菌群參與動脈粥樣硬化形成的具體機制目前尚不清楚，有待進(jìn)一步科研探索。

5 展望

隨著對腸道菌群生化路徑研究的逐步深入，腸道菌群有望成為心血管疾病潛在可調(diào)控性因素之一，進(jìn)而通過干預(yù)腸道菌群，有效預(yù)防動脈粥樣硬化的發(fā)生，延緩心血管終末事件的發(fā)生。何種腸道菌群參與TMAO的代謝，TMAO是否與動脈粥樣硬化的形成密切相關(guān)，TMAO促進(jìn)動脈粥樣硬化及其他心血管疾病發(fā)生的詳細(xì)機制以及代謝產(chǎn)生TMAO的食物適宜攝入量等問題有待更為深入的研究。目前已有米屈肼可以有效抑制TMAO的產(chǎn)生的報道［20-21］，也有通過菌群間相互抑制來控制TMAO生成的相關(guān)報道［22］。今后有望通過對飲食、藥物、腸道菌群的調(diào)節(jié)來控制TMAO的形成，從而使其成為預(yù)防或治療動脈粥樣硬化的一種有效手段［23］。

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（2014-08-06收稿 2014-12-25修回）

（本文編輯 李國琪）

Review the connection between trimethylamine oxide and atherosclerosis

WANG Weizhan1，2，TIAN Fengshi2△
1 The Fourth Center Clinical Institution of Tianjin Medical University，Tianjin 300140，China；2 The Fourth Center Hospital of Tianjin
△Corresponding Author E-mail：fengshitian080101@126.com

Recent researches revealed that intestinal flora contribute to the development of metabolic syndrome，espe?cially to the disorder of their targeted cardiovascular system.Blood cholesterol level is affected by the metabolism of intesti?nal flora in cholesterol and bile acid.At the same time，the blood cholesterol level is the key player in development of athero?sclerosis.This review mainly discussed the relationship between the intestinal flora dependent metabolite trimethylamine ox?ide（Trimetlylamine oxide，TMAO）and atherosclerosis.

atherosclerosis；metabolic syndrome X；enterobacteriaceae；cardiovascular diseases；cholesterol；trimetlyl?amine oxide

R589

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.04.030

1天津醫(yī)科大學(xué)四中心臨床學(xué)院（郵編300140）；2天津市第四中心醫(yī)院

王偉占（1987），女，碩士研究生在讀，主要從事心血管內(nèi)科研究

△審校者及通訊作者 E-mail:fengshitian080101@126.com