高密度脂蛋白：影響血管內(nèi)皮功能的雙刃劍

趙莉莉，毛用敏

綜述

高密度脂蛋白：影響血管內(nèi)皮功能的雙刃劍

趙莉莉，毛用敏△

在動(dòng)脈粥樣硬化病變的初始階段，許多致動(dòng)脈粥樣硬化因素可損傷血管內(nèi)皮，誘發(fā)內(nèi)皮功能紊亂，內(nèi)皮功能紊亂是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的重要機(jī)制。高密度脂蛋白（HDL）是由多種蛋白和脂質(zhì)組成的功能復(fù)雜的脂蛋白。流行病學(xué)研究顯示HDL與動(dòng)脈粥樣硬化呈負(fù)相關(guān)。HDL除參與膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)、減少外周膽固醇堆積、防止泡沫細(xì)胞形成功能外，還可通過(guò)調(diào)節(jié)血管舒張功能、發(fā)揮抗氧化抗炎作用保護(hù)內(nèi)皮功能，對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化形成。但在冠心病患者體內(nèi)存在失功能性HDL，其可能誘發(fā)內(nèi)皮功能紊亂。本文就功能性HDL和失功能性HDL與內(nèi)皮功能的關(guān)系進(jìn)行綜述。

動(dòng)脈粥樣硬化；內(nèi)皮，血管；脂蛋白類，HDL；功能性HDL；失功能性HDL

大量流行病學(xué)研究和前瞻性研究顯示高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平與動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）和冠心病的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)，血漿中HDL-C水平增加0.26 mmol/L，冠心病的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)將降低2%～3%［1］。在使用他汀類藥物有效降低血中低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDLC）至目標(biāo)水平后，HDL-C仍可預(yù)測(cè)主要不良心血管事件［2］。血管內(nèi)皮是導(dǎo)致動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)因素的初始靶點(diǎn)，內(nèi)皮功能紊亂是AS發(fā)病的重要機(jī)制，可充分反映AS危險(xiǎn)因素與AS形成之間的根本聯(lián)系。高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）對(duì)抗AS的作用同樣反映在其對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)作用上。

1 HDL“量”及“質(zhì)”

HDL與AS及冠心病的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)被多項(xiàng)研究證實(shí)，但也有研究表現(xiàn)出矛盾的結(jié)果。有研究結(jié)果顯示應(yīng)用貝丁酸類藥物、煙酸或膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑等升高HDLC的藥物后，與單獨(dú)應(yīng)用他汀類藥物相比，并未明顯降低冠心病的風(fēng)險(xiǎn)［3-5］。在一些HDL先天性代謝障礙患者中，較低的HDL-C水平并未增加早期心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。例如缺乏卵磷脂膽固醇酯?；D(zhuǎn)移酶（lecithin cholesterol acyltransferase，LCAT）的患者，其血漿中HDL-C濃度低于0.40 mmol/L，但其患AS的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加，在ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A1（ABCA1）基因變異患者，其血中HDL-C濃度幾乎不可檢測(cè)，其患AS的風(fēng)險(xiǎn)同樣沒(méi)有明顯增加［6］。有質(zhì)疑認(rèn)為HDL-C濃度降低只能作為致AS危險(xiǎn)因素的標(biāo)志物，而不能將HDL考慮為抗AS分子［7］。不得不說(shuō)這種觀點(diǎn)可能忽略了HDL的兩重性，即HDL的“量”（血漿中HDL-C的濃度）及HDL的“質(zhì)”（HDL的動(dòng)脈保護(hù)性質(zhì)——HDL的組成及功能）。血漿HDL的“量”的測(cè)定很難反映HDL的“質(zhì)”，而“質(zhì)”正是可能造成前述矛盾存在的關(guān)鍵點(diǎn)，因此HDL的組成和功能即HDL的“質(zhì)”成為研究的重點(diǎn)?？烧０l(fā)揮功能的HDL被稱為“功能性HDL（functional HDL）”或“健康型HDL（healthy HDL，H-HDL）”，反之，不能發(fā)揮正常功能的則稱為“失功能性HDL（dysfunctional HDL or HDL dysfunction，HDL-D）。

2 HDL的組成

HDL是一個(gè)復(fù)雜的顆粒群體，是脂質(zhì)代謝的中心。包括55%的蛋白、3%～15%的三酰甘油（TG）、26%～46%的磷脂（PL）、15%～30%的膽固醇酯（CE）以及2%～10%的膽固醇［8］。最近發(fā)現(xiàn)HDL顆粒中還包括微小RNA（microRNA）。自第1 種HDL相關(guān)蛋白被發(fā)現(xiàn)，迄今已檢測(cè)出HDL中大約200余種組成蛋白，主要分為4大類：載脂蛋白（apolipoprotein，apo）、酶類、脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和次要蛋白［9］。這些蛋白發(fā)揮各自的功能如apoA-Ⅰ、apoA-Ⅱ參與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝，對(duì)氧磷酶（paraoxonase，PON）參與氧化和抗氧化反應(yīng)，脂多糖結(jié)合蛋白、叢生蛋白、apoL參與先天免疫防御功能，鞘氨醇-1-磷酸鹽（sphingosine-1-phosphate，S1P）參與細(xì)胞生存、增殖、遷移。正是這些蛋白的存在使HDL的功能及抗AS作用得以實(shí)現(xiàn)，但是在炎癥性疾病、糖尿病、冠心病和慢性腎病等疾病中，HDL的組分發(fā)生改變、結(jié)構(gòu)重構(gòu)或非正常修飾，造成其血管保護(hù)功能損傷：例如apoA-Ⅰ酪氨酸殘基氯化或硝化后誘導(dǎo)膽固醇外流的能力損失［10］，抑制內(nèi)皮凋亡和誘導(dǎo)內(nèi)皮依賴性血管舒張功能減弱，這種功能改變的HDL即為失功能性HDL。失功能性HDL顆粒中氧化型磷脂和溶血磷脂以及促炎蛋白［例如血清淀粉樣蛋白A（SAA）和血漿銅藍(lán)蛋白］增加，TG含量升高、CE降低，并伴隨脂蛋白脂肪酶、肝脂酶、LCAT等脂代謝酶單一或聯(lián)合活性降低，最終導(dǎo)致其膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)功能和抑制LDL氧化功能喪失［11］。失功能性HDL還可促進(jìn)CE轉(zhuǎn)移至富含 apoB的脂蛋白，利于極低密度脂蛋白（VLDL）和LDL的氧化等［12］。

3 功能性HDL的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)功能

膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)（reverse cholesterol transport，RCT）是功能性HDL的典型功能，可將外周組織尤其是巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟代謝，以減少血管壁膽固醇的沉積。外周組織中膽固醇經(jīng)細(xì)胞表面BⅠ型清道夫受體（scavenger receptor BⅠ，SR-BⅠ）或ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子GⅠ（ATP-binding cassette transporter，ABCGⅠ）轉(zhuǎn)移至α型HDL （α-HDL）或經(jīng)ABCAⅠ轉(zhuǎn)移至低脂的apoA-Ⅰ［13］。HDL接受的膽固醇在LCAT作用下酯化成CE，形成顆粒的核心成分。當(dāng)血液流經(jīng)肝臟時(shí)，HDL顆粒表面的游離膽固醇或CE可經(jīng)細(xì)胞表面的SR-BⅠ直接進(jìn)入肝內(nèi)代謝，或在膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）的作用下轉(zhuǎn)運(yùn)至含apoB的脂蛋白，間接轉(zhuǎn)運(yùn)至肝內(nèi)代謝。除HDL表面和細(xì)胞間形成的膽固醇濃度梯度外，HDL的組分及速率-限定基因（apoA-Ⅰ、ABCA1、ABCG1、SR-BⅠ或CETP等）都會(huì)影響膽固醇外流，進(jìn)而影響HDL的RCT能力［14］。在多項(xiàng)干擾HDL代謝的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，與HDL-C濃度相比，巨噬細(xì)胞特異性的RCT能力與AS的發(fā)病相關(guān)性更為密切［14］。此外，H-HDL備受關(guān)注的功能還有抗氧化、抗炎和抗血栓形成功能，都是其發(fā)揮抗AS作用時(shí)不可或缺的功能。

4 功能性HDL的內(nèi)皮保護(hù)功能

內(nèi)皮細(xì)胞可分泌多種血管活性因子，調(diào)控血管抗氧化、抗炎癥和抗血栓形成的舒張狀態(tài)與促氧化、促炎癥和促血栓形成的收縮狀態(tài)之間的平衡，維持正常血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)［15］。血管舒張狀態(tài)主要由一氧化氮（nitric oxide，NO）、前列環(huán)素、內(nèi)皮源性超極化因子（endothelium-derived hyperpolarising factor，EDHF）等因子介導(dǎo)，血管收縮狀態(tài)主要由內(nèi)皮素-1 （endothelin-1，ET-1）、血管緊張素Ⅱ、血栓素A2（thrombox?ane A2）等因子介導(dǎo)［15］。誘發(fā)AS的危險(xiǎn)因素（包括機(jī)械性和生物學(xué)損傷因素）可打破血管內(nèi)環(huán)境的平衡，使血管收縮狀態(tài)占據(jù)主導(dǎo)，破壞血管內(nèi)皮的完整性及防御機(jī)制，引發(fā)內(nèi)皮功能紊亂，導(dǎo)致AS形成。因HDL與AS發(fā)病呈負(fù)相關(guān)，其與內(nèi)皮關(guān)系的研究廣泛開展，眾多研究顯示功能性HDL（均簡(jiǎn)稱為HDL）具有內(nèi)皮保護(hù)作用。

4.1 調(diào)控血管舒縮功能直接保護(hù)內(nèi)皮

4.1.1 促NO生成 NO作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，促進(jìn)血管舒張，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激和抗炎癥反應(yīng)作用，抑制細(xì)胞增殖和血栓形成等。HDL可促進(jìn)內(nèi)皮生成NO，起到保護(hù)內(nèi)皮，對(duì)抗AS的作用，其機(jī)制為：（1）HDL可調(diào)控內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial NO synthase，eNOS）的亞細(xì)胞分布。eNOS定位于細(xì)胞膜小凹，該處富含膽固醇、鞘糖脂、鞘磷脂、脂質(zhì)錨定蛋白等，包含多種信號(hào)傳導(dǎo)通路。氧化型低密度脂蛋白（OxLDL）可通過(guò)與清道夫受體CD36共同作用消耗小凹內(nèi)膽固醇，誘發(fā)eNOS細(xì)胞內(nèi)重新分布及eNOS失活。HDL-C通過(guò)與SR-BⅠ相互作用調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞膜磷脂分布和形態(tài)以對(duì)抗OxLDL的作用，維持eNOS的細(xì)胞定位和功能。（2）通過(guò)apoA-Ⅰ擬肽的研究發(fā)現(xiàn)HDL可阻止LDL誘導(dǎo)的eNOS解偶聯(lián)，減少超氧陰離子產(chǎn)生，利于NO生成。（3）HDL可經(jīng)apoA-Ⅰ與SR-BⅠ結(jié)合，激活非受體型酪氨酸激酶Src，活化磷脂酰肌醇 3激酶（phosphatidylinositol 3 ki?nase，PI3K）及其下游Akt激酶和絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK），最終導(dǎo)致eNOS表達(dá)和活性增強(qiáng)［16］。此外，HDL的溶血磷脂成分——鞘磷酰膽堿（sphingosyl phosphoryl cho?line，SPC）、S1P和可溶性硫苷酯（lysosulfatide，LSF）可經(jīng)溶血磷脂受體S1P3激活該信號(hào)通路促進(jìn)eNOS活化。

4.1.2 促前列環(huán)素生成 前列環(huán)素是一類血管舒張因子，在環(huán)氧化酶催化下形成。研究顯示HDL-C可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞環(huán)氧化酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）表達(dá)及前列環(huán)素PGI2釋放，發(fā)揮對(duì)抗AS的作用［17］。在體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中，HDL-C可增加PGI2的釋放，并呈現(xiàn)濃度依賴性，這一作用可被COX抑制體阻斷［17］。HDL-C可能通過(guò)核因子-κB（NF-κB）通路增強(qiáng)COX-2表達(dá)［18］。HDL-C的主要磷脂組成成分S1P可與S1P受體結(jié)合，激活p38MAPK/cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（CREB）通路，增加COX-2表達(dá)及PGI2的釋放［19］。Liu等［20］報(bào)道apoA-Ⅰ可與ABCA1相互作用激活p38MAPK、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）及Janus激酶2（JAK2）信號(hào)通路，誘導(dǎo)COX-2表達(dá)及PGI2的生成。在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中apoA-Ⅰ可與S1P協(xié)同增強(qiáng)效應(yīng)。

4.1.3 抑制ET-1分泌 ET-1是一種強(qiáng)效血管收縮劑，其升高可作為AS患者的預(yù)后指標(biāo)［21］。它可與平滑肌細(xì)胞的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合逆轉(zhuǎn)NO的作用。ET-1高表達(dá)于損傷的血管壁。HDL-C可抑制ET-1的分泌，抑制其血管收縮功能，有利于血管舒張，保護(hù)內(nèi)皮。

4.2 通過(guò)抗氧化抗炎功能維護(hù)內(nèi)皮功能 在內(nèi)皮細(xì)胞，HDL-C還發(fā)揮不同的抗氧化抗炎功能。OxLDL是內(nèi)皮功能紊亂的罪魁禍?zhǔn)?，可誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷、單核細(xì)胞黏附、血小板聚集、抑制eNOS表達(dá)和活化，促進(jìn)AS形成［22］。HDL不僅通過(guò)促進(jìn)NO生成發(fā)揮抗氧化作用，還可通過(guò)其攜帶的抗氧化成分如PON1清除氧自由基抑制LDL氧化，清除脂質(zhì)過(guò)氧化，或抑制氧化型脂質(zhì)或脂蛋白形成，發(fā)揮抗氧化作用［23］。血小板活化因子乙酰水解酶（platelet-activating factor acctylhydro?lase，PAF-AH）是HDL攜帶的一種抗氧化酶，可水解氧化的磷脂以抑制LDL-C氧化，抑制泡沫細(xì)胞形成，促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇外流［24］。HDL可抑制內(nèi)皮細(xì)胞生成血小板活化因子（platelet-activating factor，PAF），增強(qiáng)循環(huán)中PAF降解，有效避免PAF誘導(dǎo)的白細(xì)胞與活化內(nèi)皮的黏附，充分發(fā)揮了HDL的抗黏附功能。HDL也可增強(qiáng)NO和PGI2生成，抑制PAF活化［25］。HDL可抑制NF-κB活化、減少E-選擇素、P-選擇素、細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、血管黏附分子-1（vascular adhesion molecule-1，VCAM-1）的表達(dá)，降低血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)［26］。此外，HDL可增加3β-羥類固醇-Δ24還原酶表達(dá)，誘導(dǎo)Ⅹ因子加氧酶活化，抑制血管內(nèi)皮炎癥［27］。血管假性血友病因子（von wille?brand factor，vWF）是內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的另一類抑制血小板黏附和聚集的因子。血中vWF濃度與血漿HDL呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明HDL-C可抑制vWF生成［28］。

4.3 促進(jìn)損傷內(nèi)皮修復(fù) 研究顯示HDL可通過(guò)影響內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、增殖和遷移促進(jìn)損傷內(nèi)皮修復(fù)，HDL保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞逃避OxLDL、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、生長(zhǎng)因子等誘導(dǎo)的凋亡；阻止細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加、抑制含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）3、Caspase9活化、促進(jìn)Bad自抗凋亡因子Bcl-xL上解離或通過(guò)HDL的磷脂成分S1P、SPC、LSF發(fā)揮抗凋亡作用［16］。HDL可通過(guò)PI3K、p38、MAPK、蛋白激酶C途徑誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移。通過(guò)增加NO生成促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖、遷移、存活和募集［29］，起到內(nèi)皮修復(fù)作用。

5 失功能性HDL與內(nèi)皮功能紊亂

健康型HDL通過(guò)多種機(jī)制保護(hù)內(nèi)皮功能，參與維持內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，但是冠心病患者體內(nèi)的失功能性HDL與功能性HDL作用相反，不但不能有效保護(hù)內(nèi)皮功能，反而表現(xiàn)出促進(jìn)內(nèi)皮功能紊亂的作用。例如失功能性HDL表現(xiàn)出抑制NO釋放的作用，抑制VCAM-1等炎性因子表達(dá)和白細(xì)胞在血管壁黏附能力的下降或缺失［30］，使血管壁發(fā)生炎性反應(yīng)，這可能與HDL的組分改變導(dǎo)致對(duì)稱型二甲基精氨酸的積聚有關(guān)。對(duì)稱型二甲基精氨酸可誘導(dǎo)HDL被toll樣受體2識(shí)別，抑制eNOS活化通路，激活NADPH氧化酶，增加炎癥因子活化，升高動(dòng)脈血壓。失功能HDL的PON1活性減低，丙二醛（malondialdehyde，MDA）生成并積聚，激活凝集素樣氧化型LDL受體-1（lectin-like oxidized LDL receptor-1，LOX-1）及蛋白激酶Cβ（PKCβ），使eNOS的堿基T495取代正常的堿基S1177磷酸化，eNOS活性降低并抑制NO的生成［31］。并且LOX-1是表達(dá)于血管內(nèi)皮的OxLDL受體以及內(nèi)皮功能紊亂時(shí)多種配體的受體，其活性增強(qiáng)可促進(jìn)巨噬細(xì)胞攝取OxLDL形成泡沫細(xì)胞。LOX-1還可導(dǎo)致HDL抗氧化和抗炎功能減弱。此外，失功能性HDL不能有效激活BclxL，反而通過(guò)活化P38-MAPK信號(hào)通路，激活促凋亡因子Bid，內(nèi)皮細(xì)胞促凋亡途徑活化，失去抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用［32］。

6 展望

盡管多項(xiàng)研究關(guān)于健康型HDL對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的作用均證實(shí)HDL-C可作為AS和冠心病的預(yù)測(cè)標(biāo)志物和潛在的治療靶點(diǎn)，但多項(xiàng)以升高HDL-C降低心血管風(fēng)險(xiǎn)為目標(biāo)的實(shí)驗(yàn)研究的失敗讓人備受打擊［3-5］。充分了解HDL的結(jié)構(gòu)組成、各個(gè)組分的確切功能，以及開發(fā)不僅僅是用于升高血漿中HDL-C的濃度，還可增強(qiáng)HDL功能的藥物具有重要的意義。

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（2014-09-24收稿 2014-11-27修回）

（本文編輯 閆娟）

High density lipoprotein：the double-edge sword on endothelial function

ZHAO Lili，MAO Yongmin△
Tianjin Institute of Cardiovascular Disease，Tianjin Chest Hospital，Tianjin 300222，China
△Corresponding AuthorE-mail：yongminmao@163.com

Chronic exposure to risk factors at the beginning stage of atherosclerosis development can damage endotheli?um and ultimately initiat endothelial dysfunction.Endothelial dysfunction is one of the major mechanisms in atherosclerosis development.High-density lipoprotein（HDL）is a lipoprotein with complicated function and is composed of a variety of pro?teins and lipids.Epidemiological studies showed an inverse correlation between HDL and atherosclerosis.The protective role of HDL on endothelium might related to its function in reversing cholesterol transport，reducing peripheral cholesterol accu?mulation，preventing foam cells formation，dilating vessels，antioxidant and anti-inflammation，all of which antagonize devel?opment of atherosclerosis.But HDL obtained from patients with cardiovascular disease which has known dysfunctional HDL may induce endothelial dysfunction.This review addresses the relationships between functional HDL or dysfunctional HDL with the endothelial function.

atherosclerosis；endothelium，vascular；lipoproteins，HDL；functional HDL；dysfunctional HDL

R541.4

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.04.029

天津市衛(wèi)生局科技基金項(xiàng)目（2013KY35）

天津市心血管病研究所，天津市胸科醫(yī)院（郵編300222）

趙莉莉（1980），女，助理研究員，博士，主要從事冠心病的發(fā)病機(jī)制及基因治療研究

△E-mail:yongminmao@163.com