非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的中西醫(yī)治療研究進(jìn)展

鄒 鵬，趙 紅

(1.江西中醫(yī)藥大學(xué)， 江西 南昌 330006;2.南昌市第二醫(yī)院 泌尿外科， 江西 南昌 330006)

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非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的中西醫(yī)治療研究進(jìn)展

鄒 鵬1，趙 紅2*

(1.江西中醫(yī)藥大學(xué)， 江西 南昌 330006;2.南昌市第二醫(yī)院 泌尿外科， 江西 南昌 330006)

膀胱癌是臨床上發(fā)病率較高的惡性腫瘤，其較高的復(fù)發(fā)率，嚴(yán)重威脅著患者的健康。目前常規(guī)治療方法為手術(shù)加化療，其療效有限，而且患者將承受化療藥物帶來(lái)的副作用。中藥近年來(lái)在抗癌方面的研究顯示，目前有許多中西醫(yī)結(jié)合治療癌癥的方法療效顯著。論述了中醫(yī)藥在膀胱癌中的應(yīng)用進(jìn)展。

膀胱癌；抗癌; 中西醫(yī)結(jié)合；綜述

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)發(fā)病率較高的惡性腫瘤，發(fā)病率居泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的前列，其較高的復(fù)發(fā)率和死亡率，極大地威脅著患者的生存質(zhì)量。據(jù)目前流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，在歐美，膀胱癌的發(fā)病率在惡性腫瘤中排第11位，在男性中排第7位，女性排在第10位以后。在我國(guó)，膀胱癌的發(fā)病率和死亡率遠(yuǎn)低于西方國(guó)家。一般來(lái)說(shuō)，相同分期的患者，女性患者的預(yù)后要比男性差，但是男性的發(fā)病率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于女性，這可能與性激素水平有關(guān)[1]。中藥在膀胱癌的臨床應(yīng)用有很長(zhǎng)的歷史，目前，中藥主要在改善術(shù)后患者并發(fā)癥以及緩解癥狀，提高病人生活質(zhì)量方面發(fā)揮作用。同時(shí)一些中成藥的出現(xiàn)為膀胱癌的治療帶來(lái)了新的方法。本文簡(jiǎn)要論述了近年來(lái)中醫(yī)藥在膀胱癌臨床治療中的研究進(jìn)展。

1 膀胱癌的致病因素

總體來(lái)說(shuō)，年齡、性別、種族、環(huán)境和化學(xué)因素的影響，均能夠?qū)е掳螂装┑陌l(fā)生發(fā)展。其中吸煙是導(dǎo)致膀胱癌的重要因素，有研究證實(shí)，吸煙人群膀胱癌發(fā)病率要較不吸煙人群高2～4倍[2]。Brennan等[3]通過(guò)2 600例吸煙患者和5 542例對(duì)照組人群的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，吸煙患者的OR值遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于1(OR值即odd ratio ，比值比，即對(duì)照研究中OR指病例組暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值(a/b)除以對(duì)照組暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值(c/d),即ad/bc，OR>1，表示該暴露因素與該疾病呈正相關(guān))，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)吸煙患者在戒煙數(shù)十年之后其OR值明顯小于1，結(jié)論證實(shí)吸煙和膀胱癌的發(fā)病之間呈正相關(guān)。吸煙不僅是膀胱癌發(fā)生的重要誘發(fā)因素，而且極大地影響膀胱癌患者的預(yù)后，研究也證實(shí)較非吸煙人群相比，吸煙人群膀胱癌的復(fù)發(fā)率顯著升高。

尿路感染也是膀胱癌的重要致病因素。有國(guó)外學(xué)者通過(guò)長(zhǎng)期隨訪研究證實(shí)，下身癱瘓需要長(zhǎng)期留置導(dǎo)尿的患者，極易患膀胱癌，尤其是移性上皮細(xì)胞癌。并且這種發(fā)病率在移除導(dǎo)尿管以后大大降低。此外，埃及血吸蟲、HPV等病毒和寄生蟲也被證實(shí)能促進(jìn)膀胱癌的發(fā)生。他們的作用機(jī)制可能與免疫因素有關(guān)。因此感染也是膀胱癌的一個(gè)不可忽視的致病因素[4-5]。

職業(yè)因素與環(huán)境因素也是近年來(lái)膀胱癌高發(fā)的一個(gè)重要因素。長(zhǎng)期接觸輻射以及工業(yè)化學(xué)產(chǎn)品，是導(dǎo)致膀胱癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素。含有苯胺的工業(yè)染料是移性上皮細(xì)胞癌的致癌物，此外，汽車尾氣和粉塵，工業(yè)廢水中所含的氯仿脂肪族碳?xì)浠衔?，還有橡膠和紡織業(yè)中大量應(yīng)用的醛類化學(xué)品，以及工業(yè)用亞硝酸鹽，均證實(shí)能夠誘發(fā)膀胱癌[1]。

2 膀胱癌發(fā)病的分子機(jī)制

現(xiàn)代分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)膀胱癌是多因素作用的結(jié)果，已知的與膀胱癌有關(guān)的分子機(jī)制有：①原癌基因的激活造成細(xì)胞的無(wú)序性生長(zhǎng)是腫瘤生長(zhǎng)的最主要原因，如：HER-2、H-Ras、BcL-2、C-myc、INK4等原癌基因；②相關(guān)抑癌基因如：P53、RB的失活也是膀胱癌一個(gè)不可忽視的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)：抑癌基因P53、RB能夠造成INK4原癌基因突變從而導(dǎo)致膀胱癌的發(fā)生，而且還與腫瘤的惡性程度密切相關(guān)；③細(xì)胞內(nèi)的各種生長(zhǎng)因子，如：EGF-R、TGF、HGF等的突變也對(duì)膀胱癌的生長(zhǎng)起到了促進(jìn)作用。在體外實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證明，EGF-R能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞繁殖、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，因此EGF-R導(dǎo)膀胱癌的惡性程度較高。研究證實(shí)EGF-R mRNA能在外周血液中被檢測(cè)到，這對(duì)于腫瘤的篩查和預(yù)防有著重要的臨床意義，讓人們看到了腫瘤治愈的希望。研究人員試圖將EGF-R mRNA作為膀胱癌的腫瘤標(biāo)記物應(yīng)用到臨床。但是目前仍然沒(méi)有一種膀胱癌的早期診斷方法應(yīng)用于臨床，主要還是由于目前還缺乏一種特異的診斷標(biāo)記分子。研究人員通過(guò)28例健康患者，46例未轉(zhuǎn)移的膀胱癌患者，以及117例轉(zhuǎn)移的膀胱癌患者的研究發(fā)現(xiàn)了一種細(xì)胞內(nèi)廣泛存在的蛋白——生存素在不同的組間存在差異性表達(dá)。由此推斷尿生存素可以作為一種很好的膀胱癌生物標(biāo)記分子。但相關(guān)臨床試劑還在進(jìn)一步研究中；④整合素和跨膜蛋白受體在細(xì)胞生長(zhǎng)和分化方面也有一定影響[6-9]。

3 膀胱癌的治療

3.1 膀胱癌的西醫(yī)治療

按照病理學(xué)分型，可以將膀胱癌分為非肌層浸潤(rùn)型和肌層浸潤(rùn)型。其類型不同，治療方法也不一樣。以非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌為例，其最佳的治療措施是手術(shù)+化療。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(TUR-BT)既是非肌層浸潤(rùn)膀胱癌的重要診斷方法，也是其主要的治療手段。TUR-BT的目的有：①切除肉眼可見(jiàn)的腫瘤組織；②對(duì)切除組織進(jìn)行病理分級(jí)和分期。經(jīng)過(guò)TUR-BT的患者約有70%在術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)。非肌層浸潤(rùn)膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)有2個(gè)高峰期，分別是術(shù)后100天和術(shù)后600天[1]。因此術(shù)后常規(guī)化療就顯得非常必要。常用的化療藥物有表柔吡星、絲裂霉素等。但是術(shù)后常規(guī)灌注治療會(huì)產(chǎn)生膀胱攣縮、化學(xué)性膀胱炎等一系列嚴(yán)重并發(fā)癥，患者難以耐受，不得不終止化療，因此化療效果常常不明顯。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外許多研究人員將治療膀胱癌的目光轉(zhuǎn)移到了中西醫(yī)結(jié)合上，并且取得了一定的成果。中藥在提升正氣、解決化療帶來(lái)的副作用方面療效顯著。

3.2 膀胱癌的中醫(yī)藥治療

近年來(lái)一些學(xué)者將中藥運(yùn)用到膀胱癌術(shù)后患者的恢復(fù)中，取得了明顯效果，已經(jīng)有一部分抗癌中成藥運(yùn)用到臨床之中。

雖然中醫(yī)對(duì)膀胱癌沒(méi)有專門的研究，但對(duì)其相應(yīng)臨床癥狀有較多治療經(jīng)驗(yàn)。膀胱癌屬中醫(yī)“尿血”“癃閉”“血淋”等范疇。中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)可追溯到2 000多年前的《黃帝內(nèi)經(jīng)》，后世醫(yī)家巢元方《諸病源候論》、朱丹溪在《丹溪心法》中均有相關(guān)記載。目前對(duì)于膀胱癌不易手術(shù)者及手術(shù)后恢復(fù)階段的患者，常規(guī)推薦運(yùn)用中藥治療，能夠減輕臨床癥狀，提高生存質(zhì)量。

中醫(yī)湯劑在膀胱癌中的應(yīng)用比較多，劉兵等[10]采用中西醫(yī)結(jié)合的方法運(yùn)用消癥湯聯(lián)合膀胱灌注羥喜樹堿，來(lái)預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)。通過(guò)對(duì)120例患者的觀察發(fā)現(xiàn)，消癥湯聯(lián)合膀胱灌注羥喜樹堿能明顯降低術(shù)后復(fù)發(fā)率,減少膀胱灌注后尿頻、尿急、肉眼血尿、發(fā)熱、惡心及尿常規(guī)異常的發(fā)生率,提高患者生活質(zhì)量。目前中藥聯(lián)合膀胱灌注的研究層出不窮，其療效比單用化療藥物要好，而且副作用也更小。此外不少醫(yī)家從理、法、方、藥方面對(duì)膀胱癌進(jìn)行了完整的分析與研究。其中張亞強(qiáng)[11]教授從膀胱癌正氣不足,氣郁血瘀痰凝及臟腑蘊(yùn)毒的病機(jī)入手,將其分為濕毒熱毒蘊(yùn)結(jié)證、氣郁血瘀證、脾腎不足證、氣陰兩虛證四型,通過(guò)健脾和胃益腎、清熱解毒利濕等方法逐步祛除患者臟腑蘊(yùn)毒以祛邪，并聯(lián)合膀胱灌注化療藥物。通過(guò)長(zhǎng)期的追蹤隨訪顯示，提高治療效果以及在改善患者灌注副作用方面效果顯著。

目前借助現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)，國(guó)內(nèi)外許多研究人員尋找中藥的抗癌機(jī)制進(jìn)行研究，并且取得了顯著成果。臺(tái)灣的研究人員在對(duì)桂枝茯苓丸的研究中發(fā)現(xiàn)，桂枝茯苓丸能夠明顯抑制人膀胱移行細(xì)胞癌BFTC 905以及TSGH 8301產(chǎn)生明顯的抑制作用，相比目前臨床應(yīng)用的表柔比新、絲裂霉素、順鉑等常規(guī)化療藥物，桂枝茯苓丸對(duì)正常的細(xì)胞毒副作用極小，病人耐受力強(qiáng)，是比較理想的抗腫瘤藥物[12]。此外韓國(guó)學(xué)者Ko WS等[13]在研究柴胡時(shí)發(fā)現(xiàn)其有很強(qiáng)的抗癌作用，并揭示了柴胡的抗癌機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)抗凋亡基因Bcl-2和Bcl-X的表達(dá)以及上調(diào)促凋亡基因Bax的水平最終使得腫瘤細(xì)胞凋亡。另外芍藥也被證實(shí)能夠使細(xì)胞內(nèi)cdc2蛋白(它是一種蛋白激酶，在與周期蛋白結(jié)合后被激活，促使細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期而產(chǎn)生細(xì)胞分裂)的水平下降，導(dǎo)致膀胱癌細(xì)胞 TSGH-8301細(xì)胞周期 G2-M阻滯，并最終引起腫瘤細(xì)胞凋亡。同時(shí)芍藥還能調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)激酶2抗體(ch2)的水平，最終抑制細(xì)胞生長(zhǎng)[14]。目前已經(jīng)明確了腫瘤壞死因子(TNF)相關(guān)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)單獨(dú)或是與其它抗腫瘤蛋白聯(lián)合產(chǎn)生抗癌作用，是一種被公認(rèn)的新的抗腫瘤治療方法。研究人員在吳茱萸果實(shí)中分離出一種喹諾酮類生物堿——吳茱萸堿中發(fā)現(xiàn)，它能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡以及增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)膀胱腫瘤細(xì)胞凋亡的能力。其作用機(jī)制是降低膀胱癌細(xì)胞253J和T24中McI-1蛋白的水平(Mcl-1蛋白是細(xì)胞內(nèi)重要的凋亡因子，已經(jīng)被證實(shí)與多種腫瘤的發(fā)生息息相關(guān))。另外吳茱萸堿能抑制mTOR/S6K1分子途徑(mTOR/S6K1 是蛋白轉(zhuǎn)錄的重要途徑)，也被認(rèn)為具有抗癌潛能。因此可以預(yù)見(jiàn)吳茱萸堿對(duì)治療膀胱癌有著巨大潛力[15]。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，芫花有明顯的抗腫瘤效用，芫花會(huì)導(dǎo)致膀胱腫瘤細(xì)胞內(nèi)p21蛋白活性上升以及造成細(xì)胞在G2/M期阻滯，從而影響腫瘤細(xì)胞的分化，研究人員還發(fā)現(xiàn)木樨草素聯(lián)合卡介苗 (BCG)能有效抑制膀胱癌BIU-87細(xì)胞。通過(guò)MTT法、流式細(xì)胞術(shù)分析細(xì)胞周期及細(xì)胞凋亡情況，發(fā)現(xiàn)木樨草素具有很好的抗腫瘤效應(yīng)，較之單純應(yīng)用BCG對(duì)比顯示，BCG和木樨草素聯(lián)合使用后效果更加明顯[16-17]。

中藥不僅僅在實(shí)驗(yàn)室中被證明對(duì)抗癌有效，現(xiàn)在有一部分抗癌中藥已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，華蟾素就是其中具有代表性的一類。華蟾素是干蟾皮的提取物，目前廣泛應(yīng)用于中、晚期腫瘤。研究揭示其作用機(jī)制可能為：干擾癌細(xì)胞DNA和RNA合成、誘導(dǎo)其凋亡、干擾癌基因的表達(dá)、增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能[18]。華蟾素注射液能夠抑制HepG-2細(xì)胞增殖，影響DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ酶的mRNA表達(dá)及活性,從而有效抑制肝癌[19]。華蟾素可誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞BIU87凋亡，使細(xì)胞周期停滯在S和G2期，并且使凋亡相關(guān)基因Bcl-2表達(dá)減少，Caspase-3表達(dá)及活性增高。結(jié)論表明：華蟾素在體外有較強(qiáng)的抗膀胱癌作用，膀胱癌細(xì)胞凋亡的發(fā)生可能與細(xì)胞周期阻滯，并影響基因表達(dá)及活性變化有關(guān)[20]。呂靜等[21]研究發(fā)現(xiàn)了華蟾素抗腫瘤效應(yīng)具有明顯的時(shí)效和量效關(guān)系，表現(xiàn)為：高濃度(25mg/mL)作用于細(xì)胞時(shí)，對(duì)細(xì)胞表現(xiàn)為直接殺死作用；而在較低濃度范圍內(nèi)(0.001～2.5mg/ mL)，表現(xiàn)為對(duì)細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡的作用，并且發(fā)現(xiàn)配伍絲裂霉素應(yīng)用時(shí)，對(duì)T24細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡作用明顯增強(qiáng)，兩藥有協(xié)同作用。這對(duì)于治療膀胱癌具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

4 結(jié)語(yǔ)

目前對(duì)于膀胱癌的治療方法主要還是依靠手術(shù)加化療，但是因其治療效果不明確，復(fù)發(fā)率高以及部分患者副作用較大，因此越來(lái)越多的患者在手術(shù)治療的同時(shí)，服用中藥以扶正祛邪、提升正氣，同時(shí)減輕因化療帶來(lái)的痛苦，提高患者的生活質(zhì)量。雖然目前抗癌中藥品種不多，但是其已經(jīng)在治療膀胱癌方面顯示出了強(qiáng)大潛能。相信隨著研究的進(jìn)一步加深，會(huì)有更多療效更好的抗癌中藥被研發(fā)出來(lái)。

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(責(zé)任編輯：宋勇剛)

Research Progress of Non-muscle Invasive Bladder Cancer Treat by Traditional Chinese Medicine

Zou Peng1,Zhao Hong2*

(1.Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Jiangxi 330006，China; 2.Department of Urology Surgery， The Second Hospital in Nanchang, Jiangxi 330006, China)

Objective:Bladder cancer is a common malignant tumor,because high recurrence rate, a serious threat to the patient's health. Currently limited efficacy of conventional therapies,what’s more, Patients will be under enormous chemotherapy side effects. Chinese Medicine in aspects of cancer research in recent years shows that many of traditional Chinese medicine has great potential in the anticancer.

Bladder Cancer; Anticancer; Combination of Chinese Traditional and Western Medicine；Summarize

2014-08-25

鄒鵬(1985-)，男，江西中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生，研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合泌尿外科。

趙紅(1966-)，男，江西省南昌市第二醫(yī)院主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)槊谀蛳到Y(jié)石及腫瘤的診斷與治療。E-mail：jxzhaohong8080@126.com

R256.5;R737.14

A

1673-2197(2015)01-0046-03

10.11954/ytctyy.201501021