骨質(zhì)疏松癥的藥物治療新進展

馬　燕(綜述)，龐小芬(審校)

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院盧灣分院老年病科，上海 200025)

骨質(zhì)疏松癥的藥物治療新進展

馬燕△(綜述)，龐小芬※(審校)

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院盧灣分院老年病科，上海 200025)

摘要：骨質(zhì)疏松癥是一種多因素導(dǎo)致的全身代謝性骨骼疾病，骨轉(zhuǎn)換失衡是其重要的病理機制。骨質(zhì)疏松癥的治療靶點主要集中在抑制破骨細胞的活性及促進成骨細胞的形成方面。隨著成骨及破骨細胞對骨作用的分子間信號通路等骨生物學(xué)研究的深入，一些新的治療靶點被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)。目前，較有前途的新的治療藥物主要有抗核因子κB受體活化因子配體單克隆抗體狄諾塞麥，組織蛋白酶K抑制劑奧達卡替和ONO-5334，Src激酶抑制劑沙拉替尼等。

關(guān)鍵詞：骨質(zhì)疏松癥；治療；藥物

骨質(zhì)疏松癥是指由于生理(年齡、絕經(jīng))和病理(運動損傷、炎癥、藥物不良反應(yīng)、代謝和內(nèi)分泌疾病)等原因造成的以骨量減少、骨的微觀結(jié)構(gòu)退化破壞，致使骨骼的強度降低和骨折的危險性增加為特征的一種全身性骨骼疾病[1]。骨質(zhì)疏松癥的治療措施分為基礎(chǔ)措施和藥物治療兩個方面?；A(chǔ)措施是指增加維生素D和鈣劑的攝入。藥物治療主要分為抑制骨吸收、促進骨形成及其他藥物。另外，改變生活方式,如適當增加體育鍛煉、戒煙、適當飲酒、曬太陽等有益于骨質(zhì)疏松癥的治療?，F(xiàn)對骨質(zhì)疏松癥的藥物治療進展進行綜述。

1抗骨吸收藥物

1.1雙膦酸鹽雙膦酸鹽類藥物能夠抑制骨吸收，提高骨密度，促進骨結(jié)構(gòu)的恢復(fù)及降低骨折風(fēng)險，由于其廉價并且可以應(yīng)用于各種骨質(zhì)疏松類型，應(yīng)用最為廣泛，是臨床上常用的抗骨質(zhì)疏松類藥物之一[2]。目前，臨床上常用的雙膦酸鹽類藥物主要有阿倫膦酸鈉、利塞膦酸鈉等。唑來膦酸為新一代雙膦酸鹽，每年只需1次靜脈滴注的給藥方法，不僅降低了口服藥物所導(dǎo)致的胃腸道等不良反應(yīng)，而且大大提高了患者的依從性。Zhang等[3]統(tǒng)計分析了9例關(guān)于唑來膦酸在預(yù)防及治療骨質(zhì)疏松癥作用方面的臨床隨機對照試驗，試驗組患者均使用唑來膦酸靜脈滴注治療骨質(zhì)疏松，對照組治療方法不一，使用鈣片、維生素D，雷洛昔芬、鈣片或替勃龍、鈣片、維生素D治療。結(jié)果顯示，唑來膦酸可以有效地增加骨密度，與對照組相比，試驗組發(fā)生骨折的危險性降低了32%。與其他靜脈使用的雙膦酸鹽類藥物一樣，唑來膦酸用藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要有發(fā)熱、肌肉、關(guān)節(jié)腫痛，消化道癥狀(如腹痛、嘔吐、腹瀉)，眼睛發(fā)炎等[4]，這些癥狀絕大多數(shù)為輕到中度，多數(shù)出現(xiàn)于用藥后的3 d內(nèi)并在出現(xiàn)不良事件后的3 d內(nèi)緩解。Sambrook等[5]研究表明，對于長期服用激素治療的患者，每年1次靜脈滴注唑來膦酸比每日服用利塞膦酸更有助于提高骨密度。研究顯示，在患有癌癥的女性患者中，使用嗎啡治療與骨質(zhì)疏松的患病無關(guān)，但是在骨質(zhì)疏松的發(fā)展過程中，雙膦酸鹽的使用可以突出嗎啡對骨骼的保護作用[6]。

1.2抗核因子κB受體活化因子配體單克隆抗體狄諾塞麥 20世紀90年代，核因子κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor kappa B，RANK)/核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor kappa B ligand，RANKL)途徑的發(fā)現(xiàn)，為抗骨質(zhì)疏松藥物的研發(fā)開辟了新的途徑[7]。人類RANKL在骨骼中的作用為刺激破骨細胞的分化和活性，抑制破骨細胞的凋亡[7]。RANKL的信使RNA主要存在于骨骼、骨髓以及淋巴組織中，而RANK作為RANKL的受體，主要表達于巨噬/單核細胞系[8]。RANKL也稱為骨保護素(osteoprotegerin，OPG)配體，是破骨細胞引起骨再吸收的關(guān)鍵介質(zhì)。OPG是腫瘤壞死因子受體家族之一，它能夠阻斷RANKL與RANK結(jié)合從而抑制破骨細胞前體的分化，抑制成熟破骨細胞活化及骨吸收活性，導(dǎo)致破骨細胞凋亡[9]。

狄諾塞麥又稱AMG-162，是一種針對RANKL的單克隆抗體[10]。狄諾塞麥是第一個和唯一一個獲批的特異性靶向RANKL的藥物，是在對OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)深刻認識的基礎(chǔ)上研發(fā)的新型骨吸收抑制劑。狄諾塞麥與RANKL有高親和力，從而抑制破骨細胞的增殖、分化及活性。Bone等[11]觀察了狄諾塞麥對一群骨量減少(椎骨骨密度的平均T值為-1.6)的絕經(jīng)婦女(平均年齡56歲)骨密度和骨轉(zhuǎn)換指標的影響。藥物組皮下注射本品60 mg，對照組皮下注射安慰劑，均為每6個月1次。經(jīng)過2年的觀察研究發(fā)現(xiàn)，藥物組經(jīng)狄諾塞麥治療后椎骨骨密度較基線值增加了6.5%，而對照組則下降了0.6%(P<0.0001)。髖骨、橈骨等其他骨骼的骨密度值也有顯著增加，血清骨轉(zhuǎn)換指標水平顯著下降，如Ⅰ型膠原交聯(lián)C端肽較基線值下降了89%，而對照組則下降了3%(P<0.0001)；Ⅰ型原膠原N端前肽在藥物組下降了65%～76%，而在對照組則下降了4%～15%(P<0.0001)。經(jīng)過2年的DEFEND試驗研究后，Bone等[12]又對最初參加試驗的其中252例絕經(jīng)婦女進行了為期2年的臨床延伸試驗。最初接受狄諾塞麥治療的藥物組改為接受安慰劑，在試驗的第1年(總試驗的第3年)，她們椎骨的骨密度值降到了基線水平，后趨于穩(wěn)定，但是髖骨、橈骨等其他骨骼的骨密度值卻繼續(xù)呈下降趨勢。血清骨轉(zhuǎn)換指標水平在停用狄諾塞麥治療后的6個月內(nèi)逐漸升高并且超過了基線水平，但是在試驗的第2年(總試驗的第4年)，骨轉(zhuǎn)換指標在沒有任何輔助用藥的基礎(chǔ)上卻又降到了基線水平，充分說明了狄諾塞麥藥物的可逆性。

1.3組織蛋白酶K抑制劑組織蛋白酶K是破骨細胞中表達量最高、溶骨活性最強的一種半胱氨酸蛋白酶，是骨吸收過程中的一個關(guān)鍵酶，其抑制劑已經(jīng)成為治療骨質(zhì)疏松癥的一種新型治療方法[13]。

1.3.1奧達卡替默沙東公司開發(fā)研制的奧達卡替選擇性可逆性抑制組織蛋白酶K，可以快速降低骨吸收。由于其療效不會受到食物的影響，無需在空腹時服用，因此奧達卡替比雙膦酸鹽類藥物服用起來更方便。切除卵巢的成年獼猴應(yīng)用奧達卡替21個月后，其骨密度停止下降，且能維持腰椎和髖部的骨強度[14]。對大鼠和獼猴進行組織蛋白酶K抑制劑的藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，骨吸收標志物減少，骨密度增高。為期2年的Ⅱ期臨床試驗[15]比較了每周口服1次安慰劑或奧達卡替3、10、25和50 mg(所有受試者均同時接受維生素D3和鈣劑治療)對骨密度和骨轉(zhuǎn)換生化指標的影響。結(jié)果顯示，骨密度呈劑量依賴性增加，每周50 mg組骨密度增加最顯著，腰椎骨量增加了5.5%,雙髖部骨量增加了3.2%，骨轉(zhuǎn)換指標也出現(xiàn)了相應(yīng)的變化，并且奧達卡替可以很好地耐受，不良反應(yīng)與安慰劑組相似。

1.3.2ONO-5334ONO-5334是另外一種在破骨細胞特定表達的人工合成的選擇性的組織蛋白酶K抑制劑。ONO-5334已經(jīng)被證明在切除卵巢的獼猴制作的骨質(zhì)疏松模型上可以預(yù)防骨密度下降，增加腰椎椎骨的骨量[16]。歐洲臨床研究OCEAN納入了285例絕經(jīng)后55～75歲骨質(zhì)疏松癥女性患者，主要研究ONO-5334在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者中應(yīng)用的有效性和安全性[17]。受試者被隨機分成5組分別給予以下治療方式：安慰劑，ONO-5334 50 mg 每日2次、100 mg 每日1次、300 mg 每日1次，每周70 mg阿侖膦酸鈉，治療12個月，結(jié)果顯示所有劑量的ONO-5334和阿侖膦酸鈉均使脊椎、整個臀部(除了100 mg，每日1次)以及股骨頸骨的骨密度顯著增加[17]。相比于阿侖膦酸鈉，ONO-5334對骨生成標志物基本沒有影響，而所有劑量的ONO-5334和阿侖膦酸鈉均對骨再吸收標志物有相似的抑制作用[17]?？梢?，組織蛋白酶K抑制劑可能成為骨質(zhì)疏松癥的有效替代療法。

1.4Src激酶抑制劑沙拉替尼Src基因剔除小鼠的破骨細胞出現(xiàn)功能障礙為探索Src酪氨酸激酶抑制劑治療骨質(zhì)疏松癥提供了一條新的路徑[18]。Hannon等[19]對59例健康男性(平均年齡為34.6歲)進行的Ⅰ期臨床試驗評估了沙拉替尼(AZD0530)的有效性，結(jié)果顯示，沙拉替尼能夠劑量依賴性地降低骨吸收標志物的水平。在最大耐受劑量250 mg組，血清Ⅰ型膠原交聯(lián)C端肽降低了88%，尿液Ⅰ型膠原交聯(lián)N端肽降低了67%，沙拉替尼對骨形成標志物沒有明顯的作用。沙拉替尼與安慰劑組在不良反應(yīng)方面沒有明顯的區(qū)別，常見的不良反應(yīng)有頭痛(39%比26%)、皮膚丘疹(30%比6%)、腹瀉(24%比0%)等。目前，沙拉替尼正在進行Ⅱ期臨床試驗，NCT00752206用于治療骨肉瘤，NCT00558272用于治療骨轉(zhuǎn)移瘤，而用于治療骨質(zhì)疏松癥的Ⅱ期臨床試驗還尚未開展[20]。

2促進骨形成藥物

Wnt是一組具有分泌功能的蛋白質(zhì)家族，成骨細胞分泌的Wnt通過自分泌或旁分泌對骨形成與骨重建起著重要的作用[21]。Sclerostin(Sost)和Dickkopf-1(DKK-1)是成骨細胞特異的Wnt通路的抑制因子，它們的表達可以引起骨量的變化。因此，Sost和DKK-1將成為治療骨質(zhì)疏松癥合成代謝療法的一種新的治療靶點[22]。

2.1硬化蛋白抗體骨硬化蛋白是一種骨形成的負調(diào)控因子，在調(diào)節(jié)骨重建過程中起著重要的作用。由于骨硬化蛋白幾乎只在成骨細胞中表達，因此成為抗骨質(zhì)疏松的首選靶標。Li等[23]觀察了Sost基因剔除小鼠的骨量、骨密度及骨強度等的變化以探究骨硬化蛋白對骨形成的影響，結(jié)果顯示，小鼠腰椎椎骨的骨密度顯著增高(>50%)，而且皮質(zhì)骨和骨小梁的體積、骨形成速率以及骨骼強度均顯著增加。動物實驗研究表明，硬化蛋白抗體可以增加骨量，增強骨骼強度，增加骨密度[22]。AMG-785的第一個臨床試驗是一個隨機、雙盲、對照性試驗[24]，受試者單一皮下注射AMG-785 0.1、0.3、1、3、5或10 mg/kg,或靜脈注射AMG-785 1或5 mg/kg或者安慰劑治療，結(jié)果顯示，接受治療的患者骨形成標志物Ⅰ型原膠原N端前肽、骨堿性磷酸酶都有劑量依賴性的增高，且骨吸收標志物血清Ⅰ型膠原交聯(lián)C端肽有劑量依賴性的降低。除安慰劑組外的治療組在第58日時，腰椎椎骨和雙臀部位的骨密度與安慰劑組相比有明顯的增高。在本試驗中出現(xiàn)了與治療相關(guān)的比較嚴重的不良反應(yīng)：非特異性肝炎，但患者已治愈[24]。目前，硬化蛋白抗體正在進行Ⅱ期臨床試驗。

2.2DKK-1抗體(DDK1-Ab)DKK-1通過在Wnt信號通路中形成復(fù)合物，使成骨細胞數(shù)量減少，導(dǎo)致嚴重的骨質(zhì)疏松癥。對DKK-1的中和作用的研究目前仍然局限于臨床前研究[25]。Anastasilakis等[25]檢測了絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者血清DKK-1的水平并與年齡、性別相匹配的健康人群比較后發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者血清DKK-1的水平顯著高于健康人群。Li等[26]對6周和34周齡的小鼠分別皮下注射DKK1-Ab 5,10或20 mg/kg，每周3次，共3周，以此觀察DKK1-Ab對骨形成的作用，結(jié)果顯示，兩種小鼠股骨遠端的骨密度均出現(xiàn)了劑量依賴性的增高，在20 mg/kg治療組年輕小鼠增高了45%，34周齡的小鼠增高了40%；與4周小鼠相比，6周小鼠經(jīng)DKK1-Ab治療后小梁骨厚度有輕微增高，而34周齡的小鼠的骨小梁厚度卻沒有變化。DKK1-Ab的這種刺激骨形成和增加骨量的作用在年輕小鼠身上比成年小鼠明顯的原因可能是DKK1-Ab在成年且全身骨骼未受損傷的小鼠體內(nèi)較少表達。

3其他藥物

3.1納米抗體1993年，Hamers-Casterman等[27]首次報道在駱駝血清中不僅存在兩條重鏈和兩條輕鏈構(gòu)成的常規(guī)抗體，還存在一種天然缺失輕鏈的重鏈抗體，克隆該重鏈抗體的可變區(qū)可獲得相對分子質(zhì)量為15 000的橢圓形單域抗體，稱納米抗體。納米抗體由Ablynx公司發(fā)現(xiàn)并研發(fā)，具有相對分子質(zhì)量小、可溶性好、穩(wěn)定性強、易表達等優(yōu)點[28]。由于其獨特的性質(zhì)，使納米抗體在生物技術(shù)和醫(yī)學(xué)應(yīng)用等方面比其他抗體具有優(yōu)越性。目前，與骨質(zhì)疏松癥治療有關(guān)的納米抗體主要為ALX-0141，是一個特異性靶向RANKL配體的藥物。一項接受ALX-0141 5、50或100 mg/kg治療的年齡為3～3.5歲的獼猴實驗顯示[29]，接受ALX-0141治療的獼猴體內(nèi)骨轉(zhuǎn)換標志物被明顯抑制，股骨和腰椎椎體的骨量明顯增加，這在雄性獼猴體內(nèi)更明顯。

3.2阿倫膦酸鈉骨化三醇片阿倫膦酸鈉骨化三醇片是由韓國YUYU公司研發(fā)的一種新型人工合成的用于治療骨質(zhì)疏松癥的阿倫膦酸鈉+骨化三醇合劑，2004年在韓國上市，規(guī)格：阿倫膦酸鈉6.53 mg(相當于阿倫膦酸5 mg)+骨化三醇0.5 μg。阿侖膦酸鈉骨化三醇片復(fù)方可以提高有效性，有協(xié)同作用(阿倫膦酸鈉可以提高骨容量和骨質(zhì)量，而骨化三醇可以提高成骨細胞的活性、增加腸道鈣吸收、提高肌肉質(zhì)量)，并且不良反應(yīng)可以相互補償，有緩沖作用(阿倫膦酸鈉可以降低鈣含量，而骨化三醇提高鈣含量，兩者相互抵消)。Suh等[30]評估了阿侖膦酸鈉骨化三醇片的有效性和安全性，結(jié)果顯示，受試者服用阿侖膦酸鈉骨化三醇片 1年后，腰椎骨密度平均增長了(3.4±6.4)%(P<0.001),65.1%的受試者表現(xiàn)出了很好的依從性，且該研究表明骨密度的增高與依從性及持續(xù)治療有關(guān)。研究中出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要有腹痛(2.2%)、腹脹(1.7%)、惡心(0.5%)，極少數(shù)人出現(xiàn)頭暈、便秘、皮膚瘙癢、皮疹等，這些不良反應(yīng)大多數(shù)較輕且能自愈[30]。與單純服用阿法骨化醇相比，服用阿侖膦酸鈉骨化三醇片的患者血清中堿性磷酸酶、尿液Ⅰ型膠原交聯(lián)N端肽和尿鈣含量明顯降低[31]，因此，阿侖膦酸鈉骨化三醇片避免了單純使用阿法骨化醇時造成的高鈣血癥。有研究證實，阿侖膦酸鈉骨化三醇片對胃腸道黏膜的損傷較阿倫膦酸鈉要小且依從性更高[32]。

4小結(jié)

近年來，隨著抗骨質(zhì)疏松藥物在臨床研究中療效的突出，在未來幾年可以用來治療骨質(zhì)疏松癥的新藥將會大大增加，而那些藥效突出卻不良反應(yīng)較大或者不適合長期給藥的藥物也將會受到限制。相信在不久的將來，臨床醫(yī)師會有更多、更好的骨質(zhì)疏松治療藥物的選擇，其在增加骨密度、降低骨折風(fēng)險、提高骨質(zhì)疏松癥患者的生存質(zhì)量方面的作用也會更加突出。

參考文獻

[1]張海衛(wèi),劉芳.骨質(zhì)疏松的藥物治療新進展[J].中國骨質(zhì)疏松雜志,2012,18(6):583-588.

[2]蔣秋瑾.二膦酸鹽類藥物治療骨質(zhì)疏松癥的研究概況[J].醫(yī)學(xué)綜述,2009,15(17):2658-2660.

[3]Zhang J,Wang R,Zhao YL,etal.Efficacy of intravenous zoledronic acid in the prevention and treatment of osteoporosis:A meta-analysis[J].J Clin Endocrinol Metab,2012,5(9):743-748.

[4]Reid IR,Gamble GD,Mesenbrink P,etal.Characterization of and risk factors for the acute-phase response after zoledronic acid[J].J Clin Endocrinol Metab,2010,95(9):4380-4387.

[5]Sambrook PN,Roux C,Devogelaer JP,etal.Bisphosphonates and glucocorticoid osteoporosis in men:results of a randomized controlled trial comparing zoledronic acid with risedronate[J].Bone,2012,50(1):289-295.

[6]Lee CW,Muo CH,Liang JA,etal.Bisphosphonate treatment may reduce osteoporosis risk in female cancer patients with morphine use:a population-based nested case-control study[J].Osteoporos Int,2013,24(9):2519-2524.

[7]Baron R,Ferrari S,Russell RG.Denosumab and bisphosphonates:different mechanisms of action and effects[J].Bone,2011,48(4):677-692.

[8]池玥,夏維波.骨質(zhì)疏松治療藥物研究新進展[J].藥品評價,2012,9(19):33-40.

[9]Miller PD.A review of the efficacy and safety of denosumab in postmenopausal women with osteoporosis[J].Ther Adv Musculoskelet Dis,2011,3(6):271-82.

[10]McClung MR,Lewiecki EM,Cohen SB,etal.Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density[J].N Engl J Med,2006,354(8):821-831.

[11]Bone HG,Bolognese MA,Yuen CK,etal.Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women[J].J Clin Endocrinol Metab,2008,93(6):2149-2157.

[12]Bone HG,Bolognese MA,Yuen CK,etal.Effects of denosumab treatment and discontinuation on bone mineral density and bone turnover markers in postmenopausal women with low bone mass[J].J Clin Endocrinol Metab,2011,96(4):972-980.

[13]Roux S.New treatment targets in osteoporosis[J].Joint Bone Spine,2010,77(3):222-228.

[14]Fuller K,Lawrence KM,Ross JL,etal.Cathepsin K inhibitors prevent matrix-derived growth factor degradation by human osteoclasts[J].Bone,2008,42(1):200-211.

[15]Bone HG,McClung MR,Roux C,etal.Odanacatib,a cathepsin-K inhibitor for osteoporosis:a two-year study in postmenopausal women with low bone density[J].J Bone Miner Res,2010,25(5):937-947.

[16]Mori H,Ochi Y,Yamada H,etal.Increased cortical bone mass by treatment with ONO-5334,a cathepsin K inhibitor,is associated with high bone strength compared to alendronate in ovariectomized monkeys[J].Bone,2012,50(s1):S157-157.

[17]Eastell R,Nagase S,Ohyama M,etal.Safety and efficacy of the cathepsin K inhibitor ONO-5334 in postmenopausal osteoporosis:the OCEAN study[J].J Bone Miner Res,2011,26(6):1303-1312.

[18]Amling M,Neff L,Priemel M,etal.Progressive increase in bone mass and development of odontomas in aging osteopetrotic c-src-deficient mice[J].Bone,2000,27(5):603-610.

[19]Hannon RA,Clack G,Rimmer M,etal.Effects of the Src kinase inhibitor saracatinib (AZD0530) on bone turnover in healthy men:a randomized,double-blind,placebo-controlled,multiple-ascending-dose phase Ⅰ trial[J].J Bone Miner Res,2010,25(3):463-471.

[20]Rachner TD,Khosla S,Hofbauer LC.Osteoporosis:now and the future[J].Lancet,2011,377(9773):1276-1287.

[21]Alonso G,García-Martín A,Muoz-Torres M.Wnt pathway and sclerostin as new targets for assessment and treatment of osteoporosis[J].Med Clin (Barc),2012,139(14):634-639.

[22]Ke HZ,Richards WG,Li X,etal.Sclerostin and Dickkopf-1 as therapeutic targets in bone diseases[J].Endocr Rev,2012,3(5):747-783.

[23]Li X,Ominsky MS,Niu QT,etal.Targeted deletion of the sclerostin gene in mice results in increased bone formation and bone strength[J].J Bone Miner Res,2008,23(6):860-869.

[24]Padhi D,Jang G,Stouch B,etal.Single-dose,placebo-controlled,randomized study of AMG 785,a sclerostin monoclonal antibody[J].J Bone Miner Res,2011,26(1):19-26.

[25]Anastasilakis AD,Polyzos SA,Avramidis A,etal.The effect of teriparatide on serum Dickkopf-1 levels in postmenopausal women with established osteoporosis[J].Clin Endocrinol(Oxf),2010,72(6):752-757.

[26]Li X,Grisanti M,Fan W,etal.Dickkopf-1 regulates bone formation in young growing rodents and upon traumatic injury[J].J Bone Miner Res,2011,26(11):2610-2621.

[27]Hamers-Casterman C,Atarhouch T,Muyldermans S,etal.Naturally occurring antibodies devoid of light chains[J].Nature,1993,363(6428):446-448.

[28]Pruszynski M,Koumarianou E,Vaidyanathan G,etal.Targeting breast carcinoma with radioiodinated anti-HER2 Nanobody[J].Nucl Med Biol,2013,40(1):52-59.

[29]Samadfam R,Jacobs S,van Roy M,etal.ALX-0141,an anti-rank-L targeting nanobody (R),increases bone mass in cynomolgus monkeys[J].Bone,2012,50(1):S46-46.

[30]Suh HW,Kim HO,Kim YS,etal,The efficacy and safety of a combined alendronate and calcitriol agent (maxmarvil):a postmarketing surveillance study in korean postmenopausal women with osteoporosis[J].Korean J Fam Med,2012,33(6):346-355.

[31]Rhee Y,Kang M,Min Y,etal.Effects of a combined alendronate and calcitriol agent (Maxmarvil) on bone metabolism in Korean postmenopausal women:a multicenter,double-blind,randomized,placebo-controlled study[J].Osteoporos Int,2006,17(12):1801-

1807.

[32]Chung YS,Choi YJ,Kim SH.Improved dosage form of the combined alendronate and calcitriol (Maxmarvil) on the absorption of alendronate in Korean postmenopausal women[J].Arch Pharm Res,2013,36(8):966-972.

Recent Advances in Medication of Osteoporosis

MAYan，PANGXiao-fen.

(DepartmentofGeriatrics,RuijinHospitalLuwanBranch,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200025,China)

Abstract:Osteoporosis is a systemic metabolic bone disease caused by multiple factors.Imbalance of bone remodeling is the fundamental pathogenesis of osteoporosis.Therefore the treatment target of osteoporosis focuses on osteoclast inhibitor and osteoblast enhancer.A sufficient understanding of bone biology with molecules signaling to the communication between bone-resorbing osteoclasts and bone-forming osteoblasts has led to some new discoveries of therapeutic targets.Presently the promising treatments include:denosumab,a monoclonal antibody against receptor activator of NF-κB ligand;odanacatib and ONO-5334,a specific inhibitor of osteoclast protease cathepsin K and saracatinib,a Src kinase inhibitor.

Key words：Osteoporosis; Treatment; Medication

收稿日期：2014-01-24修回日期：2014-07-15編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.048

中圖分類號：R969

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)04-0700-04