結(jié)核病實驗室診斷研究新進(jìn)展

吳艷華,王茂水(綜述)，李　霞(審校)

(1.　山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，濟(jì)南 250062； 2.濟(jì)南大學(xué) 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命學(xué)院，濟(jì)南 250200；

3.山東省胸科醫(yī)院檢驗科，濟(jì)南 250013)

結(jié)核病實驗室診斷研究新進(jìn)展

吳艷華1,2,3△,王茂水3(綜述)，李霞1※(審校)

(1.山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，濟(jì)南 250062； 2.濟(jì)南大學(xué) 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命學(xué)院，濟(jì)南 250200；

3.山東省胸科醫(yī)院檢驗科，濟(jì)南 250013)

摘要：隨著分析技術(shù)的不斷進(jìn)步以及對結(jié)核桿菌致病機(jī)制研究的深入，結(jié)核病的實驗診斷在分子標(biāo)志物、結(jié)核抗體、核酸檢測、γ干擾素釋放試驗和診斷模型等方面取得了很大的進(jìn)步，極大豐富了結(jié)核病實驗室診斷手段。這些實驗手段的應(yīng)用，為結(jié)核病的診斷提供了較好的選擇方案。盡管如此，這些新手段仍僅作為輔助手段，不能完全替代涂片與培養(yǎng)等傳統(tǒng)手段。因此，仍然有必要繼續(xù)開展相關(guān)研究，以推動結(jié)核病的實驗室診斷水平。隨著分析技術(shù)的不斷進(jìn)步和結(jié)核病分子機(jī)制的深入探討，相信會有更好的標(biāo)志物或診斷手段進(jìn)入臨床并得以應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：結(jié)核?。辉\斷；標(biāo)志物；試驗

結(jié)核病是目前最嚴(yán)重的傳染病之一，依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)2013年全球結(jié)核報告，2012年約有860萬例新發(fā)結(jié)核病患者，約130萬例患者死亡。隨著艾滋病的流行與耐多藥結(jié)核的出現(xiàn)，結(jié)核病的控制難度不斷增加。長期以來，結(jié)核病實驗室診斷手段依然依賴于涂片、培養(yǎng)等。這些方法往往具有陽性率低、耗時等缺點。為有效控制結(jié)核病，有必要尋找新標(biāo)志物以及建立新型的結(jié)核病實驗室診斷手段?，F(xiàn)就近年分子標(biāo)志物、結(jié)核抗體、核酸檢測和干擾素γ釋放試驗等在結(jié)核病診斷中的新進(jìn)展予以綜述。

1診斷標(biāo)志物

1.1結(jié)核抗原由于當(dāng)前分析手段靈敏度與結(jié)核抗原含量低的問題，可用于診斷的結(jié)核抗原較少。新近發(fā)現(xiàn)，結(jié)核抗原Rv3803c和Rv2626c在診斷活動性肺結(jié)核方面具有極好的診斷價值[1]。目前研究較多的是結(jié)核桿菌的表面抗原脂質(zhì)阿拉伯甘露聚糖，研究表明尿脂質(zhì)阿拉伯甘露聚糖的檢測可用于艾滋病患者并發(fā)結(jié)核病診斷，由于檢查的無創(chuàng)性，極具前景[2]。研究表明，其靈敏度為13%～93%，特異度為87%～99%。另外，誘導(dǎo)痰脂質(zhì)阿拉伯甘露聚糖的檢測也有助于艾滋病患者并發(fā)結(jié)核病的診斷[3-4]。當(dāng)前，基于尿液脂質(zhì)阿拉伯甘露聚糖檢測的即時檢驗試劑盒已上市，其在艾滋病并發(fā)結(jié)核病患者中的診斷價值被廣泛評價，具有較好的前景。

1.2宿主反應(yīng)相關(guān)蛋白結(jié)核桿菌侵入人體后，會與宿主之間產(chǎn)生相互作用，在此過程中機(jī)體會發(fā)生一系列免疫學(xué)改變，如細(xì)胞因子水平、急性時相蛋白的改變等，而這些改變可以作為結(jié)核病的診斷標(biāo)志物。如胸腔積液白細(xì)胞介素27在診斷結(jié)核性胸腔積液方面具有較好的價值(靈敏度為92.7%，特異度為99.1%)[5]； 干擾素γ在診斷結(jié)核性腹膜炎方面也極具價值[受試者工作特征藥時曲線下面積(AUC)為0.99][6]；血清C反應(yīng)蛋白在結(jié)核病患者中的水平(中位數(shù)57.8 mg/L)遠(yuǎn)高于非結(jié)核患者(6.4 mg/L)，同時研究表明，當(dāng)C反應(yīng)蛋白水平≥50 mg/L，疾病預(yù)后較差，患者具有較高的結(jié)核桿菌負(fù)荷量、易播散和高死亡風(fēng)險[7]；另有研究表明，血清人附睪上皮分泌蛋白4在區(qū)分肺癌與肺結(jié)核方面具有較好的靈敏度(61.6%)和特異度(93.0%)[8]。最近，有學(xué)者應(yīng)用蛋白質(zhì)譜技術(shù)研究活動性肺結(jié)核病患者的血清診斷標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白原在結(jié)核病患者中水平升高，提示其可用于結(jié)核病的診斷[9]。

1.3可揮發(fā)化合物結(jié)核感染后，機(jī)體在呼氣時會產(chǎn)生特異的揮發(fā)性有機(jī)化合物，隨著氣質(zhì)聯(lián)用技術(shù)的進(jìn)步，揮發(fā)性有機(jī)化合物檢測成為可能[10]。通過檢測萘、苯和烷烴等的衍生物含量，建立診斷模型，發(fā)現(xiàn)其在結(jié)核病診斷中的靈敏度為71.2%，特異度為72%，AUC為0.80[11]。

1.4微小核糖核酸近年來，隨著對微RNA(micro RNA,miRNA)研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其在機(jī)體的免疫反應(yīng)中具有重要作用。已有研究探索血清微小核糖核酸譜的變化，發(fā)現(xiàn)59個miRNA下調(diào)，33個miRNA上調(diào)，同時表明miRNA-29a可成為結(jié)核病診斷標(biāo)志物[12]。另外，Yi等[13]還發(fā)現(xiàn)痰中微小核糖核酸譜也有改變。其他研究顯示，血清miRNA-361-5p、miRNA-889和miRNA-576-3可以用于區(qū)分結(jié)核感染者與健康者或其他微生物感染者，這3種miRNA AUC介于0.711～0.848，而當(dāng)三者聯(lián)合時，AUC可提高至0.863[14]。miR-155*和miR-155也具有較好的診斷價值，其中miR-155的AUC為0.8972，miR-155*的AUC為0.7945，同時研究發(fā)現(xiàn)這兩種分子標(biāo)志物與結(jié)核抗原的表達(dá)密切相關(guān)，提示可能具有一定局限性[15]。

2結(jié)核抗體的研究進(jìn)展

一項Meta分析顯示，抗結(jié)核抗體檢查具有較大的不穩(wěn)定性，各種測試之間差異較大[16]。目前研究傾向于采用聯(lián)合抗原檢測抗結(jié)核抗體，這可有效避免個體之間抗原反應(yīng)的異質(zhì)性，而單抗原檢測結(jié)核抗體時，各種抗原存在較大差異。如某研究評估18種結(jié)核抗原結(jié)核抗體檢測，發(fā)現(xiàn)靈敏度為55.7%～82.9%，特異度為62.0%～92.2%，同時發(fā)現(xiàn)聯(lián)合抗原檢測有助于提高結(jié)核抗體檢測性能[17]；又如某研究比較了4種脂酶(LipY、Rv0183、Rv1984c和Rv3452)用于結(jié)核抗體檢測，靈敏度為73.4%～90.5%，特異度為93.9%～97.5%，Rv3452性能最佳[18]；某研究評估早期分泌靶抗原6、培養(yǎng)濾液蛋白、早期分泌靶抗原6分泌1系統(tǒng)底物蛋白C、14×103/38×103融合蛋白和早期分泌靶抗原6/14×103/38×103融合蛋白等結(jié)核抗原，發(fā)現(xiàn)靈敏度為69.4%～77.6%，特異度為78.4%～90.2%[19]；一項Meta分析發(fā)現(xiàn),結(jié)核桿菌分泌的MPT64蛋白在結(jié)核抗體檢測中具有較好應(yīng)用價值[20]。Zhu等[21]研究表明，MPT64蛋白抗體檢測靈敏度為64.4%，特異度為99.4%，AUC為0.819。

3核酸檢測

結(jié)核桿菌核酸檢測可分為定性與定量檢測。定性，如多重聚合酶鏈反應(yīng)和巢式聚合酶鏈反應(yīng)；定量，如實時聚合酶鏈反應(yīng)。這些方法在結(jié)核病診斷方面差異不大，均具有較好的靈敏度和特異度[22]。當(dāng)前該技術(shù)的研究熱點集中在靶點序列的選擇以及多種聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)的比較等方面。研究較多的靶點序列主要有插入序列6110(insertion sequence 6110,IS6110)、MPB64基因、參與編碼L-絲氨酸脫氫酶的Rv0069c(L-serine dehydratase Rv0069c,sdaA)、Rv3133c、RNA聚合酶β亞基基因(β-subunit of RNA polymerase,rpoB)、熱激蛋白65基因(heat-shock protein 65,hsp65)和16S 核糖體RNA(16S ribosomal RNA,16S rRNA)等。

結(jié)核桿菌核酸檢測技術(shù)具有較好的檢測性能，如全血樣本的多重聚合酶鏈反應(yīng)檢測技術(shù)(IS6110和MPB64)，其靈敏度為95.7%、特異度為100%[23]；聚合酶鏈反應(yīng)檢測sdaA序列，并與其他序列引物比較(如Rv3133c，IS6110，MPB64，rpoB)，sdaA聚合酶鏈反應(yīng)的特異度為96.5%、靈敏度為95.9%，與其他引物相比，sdaA-聚合酶鏈反應(yīng)具有一定優(yōu)勢[24]；巢式聚合酶鏈反應(yīng)檢測hsp65序列，靈敏度為100%(結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性患者)和95.0%(抗酸桿菌涂片陽性患者)，特異度為93.1%[25]；多重聚合酶鏈反應(yīng)(基于16SrRNA、IS6110和Rv3133c等序列)靈敏度為97.5%[26]。

評價較多的結(jié)核桿菌核酸檢測試劑盒有：羅氏公司的Applicor法和TaqMan法試劑盒，Cepheid公司的GeneXpert(GX)系統(tǒng)。有研究比較Applicor法與TaqMan法，發(fā)現(xiàn)在呼吸道標(biāo)本中TaqMan法要優(yōu)于Applicor法，兩者符合率達(dá)到98.2%[27]。在隨后進(jìn)行的前瞻性研究中，發(fā)現(xiàn)TaqMan法在呼吸道標(biāo)本中靈敏度為88.4%、特異度為98.8%，在非呼吸道標(biāo)本中，靈敏度為63.6%、特異度為94.6%[27]。另一研究也證實TaqMan法具有較好的性能，發(fā)現(xiàn)TaqMan實時定量聚合酶鏈反應(yīng)法在呼吸道標(biāo)本中的靈敏度為82.7%(結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性患者)和34.9%(抗酸桿菌涂片陰性患者)，特異度為96.5%[28]。

GeneXpert MTB/RIF系統(tǒng)是一款基于實時定量聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)的儀器，可用于結(jié)核桿菌檢測和利福平耐藥。一項Meta分析顯示，該技術(shù)在結(jié)核病診斷方面具有較好的靈敏度和特異度[29]。它是一種準(zhǔn)確度高、容易操作、快速的結(jié)核桿菌檢測方法。如在活動性肺結(jié)核中，GeneXpert MTB/RIF系統(tǒng)的診斷靈敏度為79.5%、特異度為100.0%[30]。研究顯示，GeneXpert MTB/RIF系統(tǒng)在結(jié)核性腦膜炎、生殖結(jié)核、淋巴結(jié)核、兒童肺結(jié)核等疾病中均有不錯表現(xiàn)。該檢測的樣本來源廣泛，如全血樣本、纖維支氣管鏡樣本、鼻咽拭子等。但在抗結(jié)核治療評價方面，其具有一定局限性。

4干擾素γ釋放試驗

目前，基于干擾素γ釋放原理的試劑盒有德國凱杰公司的全血干擾素γ釋放試驗試劑盒(QuantiFERON-TB Gold)和英國Oxford Immunotec公司的結(jié)核感染T細(xì)胞檢測試劑盒(T-SPOT.TB)。兩者原理相似，差異在于干擾素γ的檢測方式不同，一種是檢測干擾素γ的水平，一種是計數(shù)分泌干擾素γ的細(xì)胞數(shù)量。研究顯示，兩者在結(jié)核感染診斷方面性能相當(dāng)，差異較小[31]。但是在結(jié)核感染高負(fù)擔(dān)區(qū)域，干擾素γ釋放試驗并不準(zhǔn)確，這是由于潛伏感染者，也會呈現(xiàn)陽性，該測試僅被批準(zhǔn)用于結(jié)核感染的判斷，而非活動性結(jié)核病，且證據(jù)并不支持其可以用于常規(guī)測試。盡管如此，干擾素γ釋放試驗還是展現(xiàn)了較好的應(yīng)用前景。

比較結(jié)核菌素試驗和全血干擾γ素釋放試驗在活動性肺結(jié)核中診斷價值時，發(fā)現(xiàn)全血干擾素γ釋放試驗的靈敏度為80%，而結(jié)核菌素試驗的靈敏度為28%，表明全血干擾素γ釋放試驗與結(jié)核菌素試驗相比，具有更好的靈敏度，且其不受卡介苗與非結(jié)核分枝桿菌的影響[32]。我國學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在骨結(jié)核診斷方面，結(jié)核感染T細(xì)胞檢測的靈敏度為94.2%，而涂片檢查僅為19.7%，定量聚合酶鏈反應(yīng)檢查僅為36.8%，培養(yǎng)為34.2%[33]。提示與其他檢查相比，結(jié)核感染T細(xì)胞檢測更有助于骨結(jié)核的診斷。

5其他技術(shù)

5.1外周血淋巴細(xì)胞抗體分泌試驗外周血淋巴細(xì)胞抗體分泌試驗通過檢測離體細(xì)胞分泌的特異度抗體，達(dá)到間接診斷病原體感染的目的。Raqib等[34]率先將該技術(shù)引入結(jié)核病診斷，并取得不錯的研究結(jié)果。該法在活動性肺結(jié)核診斷中，靈敏度可達(dá)90%，特異度可達(dá)88%[35]。另外，該法在兒童結(jié)核病的診斷中也取得了不錯的結(jié)果[36]。但是該法對非結(jié)核疾病組與結(jié)核病之間區(qū)分能力較差。

5.2預(yù)測模型目前，多項研究評價預(yù)測模型或賦分系統(tǒng)在結(jié)核病鑒別診斷中的應(yīng)用均有較好的表現(xiàn)，如Neves等[37]提出的結(jié)核性胸腔積液的診斷模型，其特異度和靈敏度均可達(dá)到95%以上；Sun等[38]制作的賦分模型在鑒別結(jié)核性胸腔積液與非結(jié)核性胸腔積液方面，靈敏度可達(dá)90.1%，特異度為94.3%，準(zhǔn)確度為92.1%；Soto等[39]制作的賦分模型在鑒別涂陰肺結(jié)核方面，AUC為0.83，具有更好的鑒別診斷價值。

6展望

隨著分析手段的不斷進(jìn)步以及對結(jié)核病致病機(jī)制研究的不斷深入，相信會有越來越多的標(biāo)志物或者實驗手段進(jìn)入臨床。這些標(biāo)志物與診斷手段的總體發(fā)展趨勢應(yīng)該是簡單、快速、廉價、準(zhǔn)確。盡管現(xiàn)有的結(jié)核病實驗室檢測手段種類繁多，但是仍然沒有哪一種手段可以替代涂片與培養(yǎng)，因此仍然有必要繼續(xù)開展相關(guān)研究，尋找一種性價比更高的實驗室診斷手段。

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Recent Research onLaboratoryDiagnosis of Tuberculosis

WUYan-hua1,2,3,WANGMao-shui3,LIXia1.

(1.InstituteofBasicMedicine,ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan250062,China; 2.UniversityofJinan,ShandongAcademyofMedicalandLifeScience,Jinan250200,China; 3.DepartmentofLaboratoryMedicine,ShandongProvincialChestHospital,Jinan250013,China)

Abstract:With the advancement of analytical technology and development of pathogenesis in Mycobacterium tuberculosis(TB) infection,the TB laboratory diagnosis has made great progress in molecular markers,serological tests,nucleic acid amplification,IFN-γ release assays and diagnostic model in the past few years.Although these diagnostic methods have improved the level of TB diagnosis,it only can be used as an adjunct tool and cannot completely replace the traditional methods,such as smear and mycobacterial culture.Therefore,there is still a need to carry out research to promote the laboratory diagnosis of tuberculosis.In the future,under the help of analytical technology and mechanism of TB infection,it′s believed that more and more diagnostic methods will be introduced into clinical practice.

Key words:Tuberculosis; Diagnosis; Marker; Trial

收稿日期：2014-02-28修回日期：2014-07-17編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.035

中圖分類號：R446.9

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)04-0666-04