放療在宮頸癌治療中的應(yīng)用

王璐璐(綜述)，孔為民(審校)

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科，北京100006)

放療在宮頸癌治療中的應(yīng)用

王璐璐△(綜述)，孔為民※(審校)

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科，北京100006)

摘要：放療作為治療宮頸癌的重要手段之一，已在臨床應(yīng)用多年。近年來(lái)，以術(shù)中放療、術(shù)后放療、同步放化療以及手術(shù)治療等不同組合形式的綜合治療已成為當(dāng)前治療宮頸癌的一個(gè)重要手段；另一方面，隨著三維適形、調(diào)強(qiáng)放療以及三維圖像引導(dǎo)的腔內(nèi)放療技術(shù)的發(fā)展，其也逐漸開始應(yīng)用于宮頸癌的治療。該文就放療新技術(shù)以及不同組合形式的放療在宮頸癌中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：宮頸癌；放射治療；腔內(nèi)治療；體外照射

宮頸癌是婦女常見的惡性腫瘤之一，早期宮頸癌多采用以手術(shù)為主、放療為輔的治療手段，而中晚期宮頸癌多采用以放療為主的治療手段。放射治療作為婦科惡性腫瘤的主要治療手段至今已有100多年的歷史。放療的適應(yīng)證廣泛，可用于各期宮頸癌，約80%的患者把放療作為單純治療或綜合治療的手段之一，其療效也得到國(guó)際上的一致認(rèn)可[1]?，F(xiàn)就放療技術(shù)以及其在宮頸癌中的應(yīng)用予以綜述。

1放療技術(shù)

宮頸癌的放療包括腔內(nèi)治療和體外照射兩種，兩者配合是宮頸癌放療成功的關(guān)鍵，其也是國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的宮頸癌放療原則。

1.1傳統(tǒng)放療技術(shù)

1.1.1體外照射又稱遠(yuǎn)距離照射，是指射線經(jīng)過(guò)一定空間到達(dá)腫瘤后進(jìn)行治療，其主要針對(duì)宮旁浸潤(rùn)組織和淋巴轉(zhuǎn)移區(qū)。基本照射方式分為盆腔前后野垂直照射(全盆照射)和四野盒式照射。20世紀(jì)90年代前，體外照射治療計(jì)劃系統(tǒng)是在二維坐標(biāo)平面上制作出一個(gè)劑量分布圖。這種技術(shù)應(yīng)用了幾十年，并在婦科惡性腫瘤治療方面取得了一定的效果，但是這種技術(shù)是通過(guò)骨性標(biāo)志定位照射野，治療區(qū)域內(nèi)包含了較大體積的正常組織，從而易引起多種并發(fā)癥，如腸梗阻、放射性膀胱炎、放射性腸炎及骨髓抑制等。另一方面，由于正常組織的耐受劑量問(wèn)題，腫瘤不能獲得足夠的放射劑量，導(dǎo)致腫瘤未能控制、盆腔復(fù)發(fā)等，從而限制了傳統(tǒng)體外照射在臨床上的應(yīng)用。

1.1.2腔內(nèi)治療腔內(nèi)治療是近距離照射的一種，將放射源置于天然腔道內(nèi)進(jìn)行放射治療，主要針對(duì)的是腫瘤原發(fā)灶的照射。傳統(tǒng)腔內(nèi)治療應(yīng)用的是低劑量率腔內(nèi)治療，隨著后裝技術(shù)及新放射源的出現(xiàn)，高劑量率腔內(nèi)后裝治療開始逐步應(yīng)用到宮頸癌的放療，其明顯地縮短了治療時(shí)間，減少了工作人員的射線受量。由于子宮與膀胱、直腸毗鄰，增加腔內(nèi)治療的放射劑量可能會(huì)增加膀胱、直腸的劑量，從而增加泌尿系統(tǒng)和胃腸道的并發(fā)癥。因此，在提高宮頸癌的局部控制率和減少鄰近器官的受量方面仍需改進(jìn)。

1.2三維放療技術(shù)近20年來(lái)，隨著放射治療設(shè)備及技術(shù)的發(fā)展，以計(jì)算機(jī)技術(shù)和腫瘤影像技術(shù)為基礎(chǔ)的三維立體定向放療新技術(shù)(包括三維近距離治療和三維適形、調(diào)強(qiáng)體外放療)已日趨成熟，并廣泛應(yīng)用于婦科惡性腫瘤的治療。

三維適形或調(diào)強(qiáng)放療較傳統(tǒng)體外放療手段能明顯提高照射野內(nèi)劑量分布的均勻性，使靶區(qū)治療計(jì)劃制定得更準(zhǔn)確，從而提高療效，減少并發(fā)癥的發(fā)生[2]。然而，調(diào)強(qiáng)放療對(duì)腫瘤靶區(qū)精度要求高，在實(shí)際應(yīng)用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，否則會(huì)因患者體位變化、內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)或瘤體縮小等原因?qū)е旅摪卸绊懐熜А?/p>

三維技術(shù)近距離腔內(nèi)治療相對(duì)于傳統(tǒng)二維腔內(nèi)治療有明顯的優(yōu)勢(shì)。Kang等[3]比較了三維近距離治療與傳統(tǒng)二維腔內(nèi)治療宮頸癌的臨床療效和不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)兩組患者的局部控制率和無(wú)進(jìn)展生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但當(dāng)腫瘤徑線變大4 cm時(shí)，三維近距離治療組的局部控制率較二維放療組提高了17%，且二維放療組出現(xiàn)嚴(yán)重直腸出血的比例(13%)明顯高于三維放療組(2%)。目前，對(duì)于如何更加精確、合理地勾畫靶區(qū)，設(shè)計(jì)治療計(jì)劃及評(píng)價(jià)靶區(qū)劑量等問(wèn)題仍需大量基礎(chǔ)和臨床研究。此外，三維放療新技術(shù)的費(fèi)用較高，在國(guó)內(nèi)廣泛推廣應(yīng)用仍存在困難。

2放療在宮頸癌中的應(yīng)用

2.1單純放療長(zhǎng)期以來(lái)，Ⅱb期以上的宮頸癌是公認(rèn)的單純放療的適應(yīng)證，此外，對(duì)于一些有手術(shù)禁忌證的Ⅱa期以前的宮頸癌也可應(yīng)用單純放療。放療方法包括腔內(nèi)后裝治療和體外照射。宮頸癌腔內(nèi)治療具有天然適形性，但近距離照射一個(gè)治療體積不能做到均勻照射，隨著放射源距離的增加，組織受量按反平方規(guī)律迅速下降。這一特點(diǎn)使局部巨大腫瘤可得到足夠的放射劑量，但對(duì)于盆腔淋巴結(jié)來(lái)說(shuō)則劑量不足；體外照射能夠通過(guò)增加宮旁浸潤(rùn)區(qū)與淋巴轉(zhuǎn)移區(qū)的劑量來(lái)彌補(bǔ)腔內(nèi)治療的不足。宮頸癌單純放療可獲得較高的5年生存率。Saibishkumar等[4]報(bào)道1069例宮頸癌患者的5年生存率為60.7%，無(wú)瘤生存率為58.6%(其中95.6%的患者為Ⅱ～Ⅲ期)，生存率分別為Ⅰ期93.1%、Ⅱa期77.8%、Ⅱb期66.5%、Ⅲa期50%、Ⅲb期44.3%及Ⅳa期25%。近年來(lái)，由于同步放化療在宮頸癌中的廣泛應(yīng)用，單純放療的應(yīng)用已大幅度減少。

2.2放療聯(lián)合手術(shù)治療放療結(jié)合手術(shù)治療的方式分為術(shù)前放療、術(shù)中放療和術(shù)后放療。

2.2.1術(shù)前放療術(shù)前放療是指在手術(shù)前進(jìn)行的放射治療，多應(yīng)用于局部晚期宮頸癌Ⅰb2～Ⅱa2，其能降低癌細(xì)胞的活力，縮小癌灶范圍，提高手術(shù)成功率，降低腫瘤的局部復(fù)發(fā)率、種植率及擴(kuò)散率[5-6]。術(shù)前放療可選擇體外放療、腔內(nèi)治療或兩者結(jié)合，由于腔內(nèi)治療在放射物理學(xué)上的優(yōu)越性，因此術(shù)前放療一般只給予腔內(nèi)治療，而劑量為腔內(nèi)全量放療的1/3～1/2，其未增加術(shù)后及放療的并發(fā)癥[7]。李風(fēng)霜等[8]發(fā)現(xiàn)，術(shù)前放療后患者宮頸局部腫瘤明顯縮小，總有效率達(dá)94.7%。

2.2.2術(shù)中放療術(shù)中放療是指在手術(shù)全部或部分切除惡性腫瘤瘤灶后，或經(jīng)手術(shù)暴露而不能切除的病灶，術(shù)中在直視下向瘤床、殘留灶或淋巴引流區(qū)單次大劑量照射，直接殺死殘存的腫瘤細(xì)胞[9]。術(shù)中放療的優(yōu)點(diǎn)在于定位精確，靶區(qū)劑量較高，并減少了周圍正常組織的受量，改善了預(yù)后[10]。但是,由于術(shù)中放療設(shè)備較為昂貴，以及患者的防護(hù)、并發(fā)癥等問(wèn)題限制了其在宮頸癌治療中的應(yīng)用。對(duì)于宮頸癌術(shù)中放療效果的評(píng)價(jià)也參差不齊。Barney等[11]的最新研究認(rèn)為，術(shù)中放療可以在一定程度上提高局部控制率，但對(duì)于長(zhǎng)期生存率的改善無(wú)益。Mahé等[12]報(bào)道了法國(guó)7個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)共70例復(fù)發(fā)性宮頸癌患者行術(shù)中放療的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者3年總生存率為8%，局部控制率為21%。為此，2013年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南[13]中指出，術(shù)中放療不作為宮頸癌的常規(guī)治療手段，僅可作為復(fù)發(fā)宮頸癌的治療手段之一，推薦應(yīng)用于放療后盆腔中心復(fù)發(fā)行盆腔臟器廓清術(shù)、非中心復(fù)發(fā)但切緣陽(yáng)性和已行遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶切除的宮頸癌患者。

2.2.3術(shù)后放療術(shù)后放療作為宮頸癌術(shù)后的一種補(bǔ)充治療手段，在臨床中占有重要地位，廣泛子宮切除加盆腔淋巴結(jié)清掃是早期宮頸癌根治性治療方法之一，在宮頸癌的治療中占有較重要的地位。然而，早期宮頸癌術(shù)后患者的5年生存率僅為80%～90%[14]。早期宮頸癌術(shù)后伴有的高危因素影響著患者的預(yù)后，這些公認(rèn)的高危因素包括：①腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；②手術(shù)切緣陽(yáng)性；③陰道切除范圍不夠；④伴有預(yù)后不良因素者，如局部腫瘤大、細(xì)胞分化差、宮頸深部間質(zhì)浸潤(rùn)、脈管間隙受侵等[15-16]。2013年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南[13]指出，宮頸癌術(shù)后伴有不同高危因素的處理方法：對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者推薦采用體外照射+同步化療；對(duì)宮旁轉(zhuǎn)移者推薦采用體外照射+同步化療；對(duì)陰道切緣陽(yáng)性者推薦采用腔內(nèi)放療±體外照射；對(duì)深肌層受侵者推薦采用體外照射；對(duì)脈管間隙受侵者推薦采用體外照射±同步化療；對(duì)腫瘤局部病灶較大者(變大4 cm)推薦采用體外照射。術(shù)后放療有助于提高早期宮頸癌術(shù)后合并高危因素的患者的臨床療效，但手術(shù)加放療可增加并發(fā)癥，因此臨床需嚴(yán)格掌握手術(shù)指征，不能因手術(shù)不當(dāng)而把改善預(yù)后的希望寄托于術(shù)后照射。

2.3放療聯(lián)合化療

2.3.1同步放化療同步放化療是指在不間斷放療的同時(shí)進(jìn)行化療，主要用于中晚期宮頸癌和復(fù)發(fā)癌的治療。化療和放療可作用于不同的細(xì)胞周期，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞與放療敏感時(shí)期同步化，干擾腫瘤細(xì)胞亞致死損傷后的DNA修復(fù)，起到增加放療敏感性的作用[17]。

大規(guī)模的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，以鉑類化療藥物為基礎(chǔ)的同步放化療較單純放療可使宮頸癌復(fù)發(fā)及死亡危險(xiǎn)度分別下降50%和40%[18]。同步放化療是近年來(lái)治療宮頸癌的新手段，并已逐步成為中晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)化治療方法。

同步放化療不僅可用于中晚期宮頸癌的治療，還可用于早期宮頸癌術(shù)后伴有高危因素的患者。Song等[19]比較了宮頸癌術(shù)后同步放化療和單純放療的效果發(fā)現(xiàn)，同步放化療組患者5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為93.8%，而單純放療組為84.6%。同時(shí)，同步放化療組的盆腔復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯下降，但該組3、4級(jí)血液學(xué)毒性發(fā)生率較對(duì)單純放療組增加。

2.3.2放療前化療(新輔助化療)20世紀(jì)90年代初，有學(xué)者在宮頸癌手術(shù)或放療前加用新輔助化療，旨在提高手術(shù)切除率及其對(duì)放療的敏感性，從而改善患者的預(yù)后。但研究發(fā)現(xiàn)，放療前行新輔助化療者與單純放療者相比，前者不但未能提高患者生存率，其療效甚至低于單純放療組[20-21]。因此，目前放療前新輔助化療在臨床上已較少應(yīng)用。

2.3.3放療后化療有學(xué)者認(rèn)為，放療后化療在改善宮頸癌預(yù)后及減少?gòu)?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面可能發(fā)揮了作用；而反對(duì)者則認(rèn)為，由于放療后盆腔血管閉塞，化療藥物濃度低，此時(shí)進(jìn)行化療的效果不佳。對(duì)于放療后補(bǔ)充化療在宮頸癌中的效果亦有爭(zhēng)議。有研究對(duì)晚期宮頸癌患者放療后補(bǔ)充化療與單純放療的療效進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，放療后化療組3年和5年的累積生存率分別為90.8%、86.2%，單純放療組分別為74.4%、52.1%；且單純放療組的復(fù)發(fā)率明顯高于放療后化療組(P<0.05)[22]。但賀紅英和李力[23]對(duì)術(shù)后、放療后補(bǔ)充化療治療宮頸癌進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，術(shù)后、放療后補(bǔ)充化療組與未行補(bǔ)充化療組之間的生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，補(bǔ)充化療并不能改善宮頸癌患者的生存率。現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還不足以說(shuō)明放療后補(bǔ)充化療對(duì)宮頸癌預(yù)后的影響，還需進(jìn)一步開展臨床研究來(lái)驗(yàn)證其有效性。

3小結(jié)

放療在宮頸癌治療中起著至關(guān)重要的作用，全面掌握放療在宮頸癌中的應(yīng)用指征、放療方法、劑量及不良反應(yīng)以提高宮頸癌的療效。此外，以適形調(diào)強(qiáng)放療為主的放療新技術(shù)能在一定程度上提高宮頸癌的療效，減少并發(fā)癥的發(fā)生。但是，由于其在臨床中應(yīng)用時(shí)間較短，因此仍需要對(duì)其進(jìn)行廣泛驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)

[1]谷銑之,殷蔚伯,余子豪,等.腫瘤放射治療學(xué)[M].4版.北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2008:1007-1050.

[2]Du XL,Tao J,Sheng XG,etal.Intensity-modulated radiation therapy for advanced cervical cancer:A comparison of dosimetric and clinical outcomes with conventional radiotherapy[J].Gynecol Oncol,2012,125(1):151-157.

[3]Kang HC,Shin KH,Park SY,etal.3D CT-based high-dose-rate brachytherapy for cervical cancer:clinical impact on late rectal bleeding and local control[J].Radiother Oncol,2010,97(3):507-513.

[4]Saibishkumar EP,Patel FD,Sharma SC.Results of radiotherapy alone in the treatment of carcinoma of uterine cervix:a retrospective analysis of 1069 patients[J].Int J Gynecol Cancer,2005,15(5):890-897.

[5]Petsuksiri J,Chansilpa Y,Therasakvichya S,etal.Treatment options in bulky stage ⅠB cervical carcinoma[J].Int J Gynecol Cancer,2008,18(6):1153-1162.

[6]Keys HM,Burdy BN,Stehman FB,etal.Radiation therapy with and without extrafascial hysterectomy for bulky stage ⅠB cervical carcinoma:a randomized trial of the Gynecologic Oncology Group[J].Gynecol Oncol,2003,89(3):343-353.

[7]姚洪文,吳令英,李曉光,等.77例ⅠB2～ⅡA期巨塊型宮頸癌術(shù)前放療聯(lián)合手術(shù)療效分析[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志,2009,18(3):214-216.

[8]李風(fēng)霜,吳玉梅,孔為民,等.ⅠB2～ⅡA期子宮頸癌腔內(nèi)放療加手術(shù)與單純手術(shù)治療的臨床對(duì)比分析[J].中國(guó)腫瘤臨床,2008,35(14):797-800.

[9]吳小華,張丹丹.術(shù)中放療在子宮頸癌中的應(yīng)用[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2013,48(9):716-718.

[10]Hesselmann S,Micke O,BrueWer M,etal.Intraoperative radiation therapy(IORT) in primary locally advanced and recurrent carcinoma of the rectum at a non-dedicated facility[J].Anticancer Res,2003,23(2C):1875-1881.

[11]Barney BM,Petersen IA,Dowdy SC,etal.Intraoperative Electron Beam Radiotherapy (IOERT) in the management of locally advanced or recurrent cervical cancer[J].Radiat Oncol,2013,8(1):80.

[12]Mahé MA,Gérard JP,Dubois JB,etal.Intraoperative radiation therapy in recurrent carcinoma of the uterine cervix:report of the French intraoperative group on 70 patients[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1996,34(1):21-26.

[13]NCCN.NCCN Guidelines Version 1.2013 Cervical cancer.http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf,2013.

[14]de Rijke JM,van der Putten HW,Lutgens LC,etal.Age-specific differences in treatment and survival of patients with cervical cancer in the southeast of the Netherlands,1986-1996[J].Eur J Cancer,2002,38(15):2041-2047.

[15]Demirci S,Ozsaran Z,Ozsaran A,etal.Evaluation of treatment results and prognostic factors in early-stage cervical carcinoma patients treated with postoperative radiotherapy or radiochemotherapy[J].Eur J Gynaecol Oncol,2012,33(1):62-67.

[16]Kasuya G,Ogawa K,Iraha S,etal.Postoperative radiotherapy for uterine cervical cancer:impact of lymph node and histological type on survival[J].Anticancer Res,2013,33(5):2199-2204.

[17]黃曼妮,吳令英,高菊珍,等.宮頸癌的同步放化療[J].癌癥進(jìn)展,2004,2(5):320-326.

[19]Song S,Song C,Kim HJ,etal.20 year experience of postoperative radiotherapy in IB-IIA cervical cancer patients with intermediate risk factors:impact of treatment period and concurrent chemo-therapy[J].Gynecol Oncol,2012,124(1):63-67.

[20]宋紅林,黃清華,李力.新輔助化療在宮頸癌治療中的療效分析[J].中國(guó)腫瘤臨床,2010,37(24):1471-1475.

[21]Tabata T,Takesshima N,Nishida H,etal.A randomized study of primary bleomycin,vincristine,mitomycin and cisplatin(BOMP) chemotherapy followed by radiotherapy versus radiotherapy alone in stage ⅢB and ⅣA squamous cell carcinoma of the cervix[J].Anticancer Res,2003,23(3C):2885-2890.

[22]賀紅英,李力,張潔清,等.中晚期子宮頸癌患者放療后補(bǔ)充化療的療效觀察[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2009,44(4):302-304.

[23]賀紅英,李力.術(shù)后、放療后補(bǔ)充化療在宮頸癌治療的Meta分析[J].循證醫(yī)學(xué),2008,8(6):346-348.

Application of Radiotherapy in Treatment of Cervical Cancer

WANGLu-lu,KONGWei-min.

(DepartmentofGynecologicOncology,BeijingObstetricsandGynecologyHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100006,China)

Abstract:Radiotherapy has been used for years as a main treatment method for cervical cancer.In recent years,combined modality therapy consisting of intraoperative radiotherapy,postoperative radiotherapy,concurrent chemoradiation has become an important method for the treatment of cervical cancer.On the other hand,three-dimensional conformal and intensity-modulated radiotherapy and three-dimensional image guided intracavitary radiotherapy have been gradually used in the treatment of cervical cancer as well.Here is to make a review of the advancement of new radiation technologies and different combinations of radiotherapy applied in cervical cancer nowadays.

Key words:Cervical caner; Radiotherapy； Intracavitary therapy； Extracorporeal irradiation

收稿日期：2014-04-21修回日期：2014-08-18編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.020

中圖分類號(hào)：R737.33

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)04-0627-03