酒精性心肌病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

李璐依霏(綜述)，周立君(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，哈爾濱 150001)

酒精性心肌病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

李璐依霏△(綜述)，周立君※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，哈爾濱 150001)

摘要：酒精性心肌病(ACM)是現(xiàn)代心血管領(lǐng)域一種日益增多的疾病。但對(duì)其確切發(fā)病機(jī)制的了解還幾近空白，對(duì)此進(jìn)行研究具有重要的臨床預(yù)防與治療意義。ACM的發(fā)病常伴有心臟擴(kuò)大、心律失常和心力衰竭等并發(fā)癥。ACM的發(fā)病機(jī)制與氧化應(yīng)激、心肌能量代謝紊亂、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活、心肌重構(gòu)、心肌纖維化等有關(guān)。心肌能量代謝紊亂與氧化應(yīng)激擁有潛在的研究?jī)r(jià)值和抗氧化療法可能的臨床應(yīng)用價(jià)值。

關(guān)鍵詞：酒精性心肌病；能量代謝；腎素-血管緊張素系統(tǒng)；心臟重構(gòu)；心肌纖維化

長(zhǎng)期飲酒可導(dǎo)致一種非缺血性擴(kuò)張性心肌病的產(chǎn)生和發(fā)展，被稱為酒精性心肌病(alcoholic cardiomyopathy，ACM)[1]。臨床觀察表明，長(zhǎng)期飲酒尤其是烈酒可造成ACM[2]。酒精的毒性作用可導(dǎo)致心力衰竭、心臟傳導(dǎo)阻滯、心房顫動(dòng)、心肌重構(gòu)、心臟代謝和功能異常。若ACM發(fā)生后繼續(xù)飲酒，患者4年內(nèi)病死率接近50%[2]。據(jù)報(bào)道，全球約4%的疾病與酒精有關(guān)，全世界男性和女性中分別有6.3%和1.1%的死亡與酒精有關(guān)[3]。酒精對(duì)人體的影響有較大的個(gè)體差異性，可能與種族、性別、肝酶代謝和基因的不同有關(guān)[4]。ACM的確切發(fā)病機(jī)制到目前尚不清楚，現(xiàn)就此予以綜述。

1心肌細(xì)胞能量代謝與ACM

正常心肌以脂肪酸β氧化作為主要能量來(lái)源，脂肪酸以肉毒堿為載體穿過(guò)線粒體。肉毒堿是脂肪酸β氧化代謝中的一種輔助因子，能夠介導(dǎo)細(xì)胞液中的長(zhǎng)鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體參與β氧化[5]。脂肪酸氧化過(guò)程需要多步酶促反應(yīng)來(lái)完成，肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ是限速酶，中鏈酯酰輔酶A脫氫酶是關(guān)鍵酶。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα)在調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、生長(zhǎng)、代謝中起重要作用[6]。酒精可直接或間接地促進(jìn)肉毒堿逸出心肌細(xì)胞，導(dǎo)致脂肪酸代謝紊亂，加速心肌不可逆損傷過(guò)程[7]。研究表明，中鏈酯酰輔酶A脫氫酶和肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ在ACM初期發(fā)生變化，隨疾病的進(jìn)展兩者表達(dá)顯著下調(diào)。此研究還表明，肉毒堿在心肌能量代謝和重構(gòu)中起重要作用，可通過(guò)提高PPARα、肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ和中鏈酯酰輔酶A脫氫酶的表達(dá)來(lái)提高心肌的能量代謝，起保護(hù)心肌代謝和心肌重構(gòu)的作用[7-8]。ACM發(fā)病過(guò)程中可能存在代償機(jī)制，推測(cè)為酒精攝入引起的代謝紊亂在初級(jí)階段不會(huì)導(dǎo)致肉毒堿和能量底物的改變。然而，隨著慢性的酒精攝入，心肌組織不能代償由脂肪酸代謝異常引起的心肌損害，導(dǎo)致肉毒堿在線粒體中聚集，游離濃度降低。這些改變通過(guò)脂肪酸乙酯代謝異常導(dǎo)致脂肪酸β氧化速度減慢，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞代謝障礙。

2心臟重構(gòu)與ACM

2.1同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)心肌纖維化是心肌重構(gòu)過(guò)程中的病理改變，可導(dǎo)致心力衰竭。研究發(fā)現(xiàn)，飲酒可導(dǎo)致血漿中的Hcy升高，引起氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、炎癥等，激活基質(zhì)金屬蛋白酶9，導(dǎo)致心肌纖維化和心肌重構(gòu)[9-10]。Gibson等[11]研究發(fā)現(xiàn)，平均每日飲24 g酒精，持續(xù)2周，血漿Hcy升高3%～5%。謝華寧等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在ACM發(fā)病過(guò)程中，Hcy水平隨酒精攝入的時(shí)間增加而進(jìn)行性升高，基質(zhì)金屬蛋白酶9和膠原纖維的表達(dá)也升高，逐漸加重心肌纖維化的程度和心肌重構(gòu)。提示長(zhǎng)期大量飲酒可導(dǎo)致Hcy升高，引起基質(zhì)金屬蛋白酶9表達(dá)增加，參與心肌重構(gòu)及ACM的發(fā)生。

2.2成腱蛋白(tenascin，TN)研究發(fā)現(xiàn)TN是構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)的主要蛋白，主要有TN-X、TN-C、TN-R、TN-N、TN-W、TN-Y 6個(gè)亞型[13]。其中TN-X主要來(lái)源于成纖維細(xì)胞，與膠原一起介導(dǎo)纖維化過(guò)程[13]。研究證實(shí)，TN-X在ACM中表達(dá)增加，促進(jìn)心肌纖維化的發(fā)生，并且導(dǎo)致心肌重構(gòu)[14-15]。研究還發(fā)現(xiàn)，TN-X可能與酒精一起促進(jìn)心肌脂肪酸代謝紊亂，導(dǎo)致心肌細(xì)胞能量合成障礙，心肌細(xì)胞缺氧，間接或直接促進(jìn)心肌纖維化和心肌重構(gòu)[14-15]。

2.3PPARα和類維甲酸受體αPPARα是核受體家族中的調(diào)節(jié)脂肪酸氧化的關(guān)鍵酶，類維甲酸受體α是有基因轉(zhuǎn)錄活性的核受體[16]。PPARα與類維甲酸受體α是心肌細(xì)胞脂肪酸能量代謝和心肌重構(gòu)的重要核轉(zhuǎn)錄因子[17]。井玲等[18]研究表明，ACM發(fā)病中，PPARα與類維甲酸受體α蛋白表達(dá)下降，抑制脂肪酸β氧化，促進(jìn)心肌纖維化形成和心肌重構(gòu)。李為民等[19]研究發(fā)現(xiàn)，隨著酒精攝入的增多，PPARα表達(dá)下調(diào)，加重ACM的心臟重構(gòu)，損傷心臟功能和結(jié)構(gòu)。Jing等[7]檢測(cè)酒精喂養(yǎng)大鼠2、4、6個(gè)月時(shí)的心肌組織中PPARα蛋白表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)ACM大鼠PPARα水平隨酒精攝入增多而逐漸下降，最終導(dǎo)致心肌重構(gòu)和代謝紊亂。另外還有研究發(fā)現(xiàn)，PPARα的表達(dá)與左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)、細(xì)胞凋亡及心肌細(xì)胞肥大等密切相關(guān)[20]。

2.4腎素-血管緊張素系統(tǒng)ACM發(fā)病過(guò)程中腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活、心臟代謝紊亂、心功能失代償。PPARα和PPARγ是調(diào)控組織重構(gòu)和細(xì)胞代謝的重要因素[2]。李為民等[19]研究發(fā)現(xiàn)，隨著ACM的進(jìn)展，心肌組織中腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，血管緊張素Ⅱ表達(dá)逐漸增加，而PPARα和PPARγ表達(dá)下調(diào)，進(jìn)一步加重心肌重構(gòu)。研究表明，血管緊張素Ⅱ能通過(guò)激活血管緊張素受體Ⅰ增加煙酰胺腺嘌呤二核苷酸產(chǎn)生的超氧陰離子，而抑制血管緊張素Ⅱ生成，改善氧化應(yīng)激和纖維化程度[21]。因而腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活、能量代謝紊亂以及心肌重構(gòu)可能參與了ACM的發(fā)病過(guò)程。

2.5氧化應(yīng)激試驗(yàn)證實(shí)，幾乎所有ACM都伴有心肌重構(gòu)，而心肌纖維化和氧化應(yīng)激是導(dǎo)致心肌重構(gòu)的重要因素[21]。研究發(fā)現(xiàn)，酒精組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物心肌組織中的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶表達(dá)顯著下降，丙二醛表達(dá)顯著升高[22]。SOD是氧自由基清除劑，在自由基的產(chǎn)生與清除平衡中起重要作用，對(duì)細(xì)胞有保護(hù)作用。谷胱甘肽過(guò)氧化物酶是重要的抗氧化物，然而丙二醛則在促氧化過(guò)程中起重要作用，提示長(zhǎng)期飲酒可以導(dǎo)致心肌細(xì)胞抗氧化及促氧化作用失衡，產(chǎn)生大量氧自由基，參與ACM的發(fā)病過(guò)程。崔淑琴[23]研究發(fā)現(xiàn)，急慢性酒精中毒的大鼠的心肌組織中，丙二醛表達(dá)升高，SOD表達(dá)顯著降低，而酒精+葛根素組SOD表達(dá)高于酒精組，丙二醛表達(dá)顯著減少，說(shuō)明氧化應(yīng)激在ACM發(fā)病中發(fā)揮著重要的作用，而葛根素可增強(qiáng)SOD對(duì)自由基的清除，對(duì)抗酒精中毒導(dǎo)致的氧自由基對(duì)心肌細(xì)胞的損傷，對(duì)心臟起保護(hù)作用。因此酒精引起的氧化應(yīng)激可能是酒精誘導(dǎo)的心肌纖維化最終導(dǎo)致ACM的重要機(jī)制。

2.6鈣依賴性酪氨酸激酶2和微囊蛋白1鈣依賴性酪氨酸激酶2與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化和遷移有關(guān)，并參與心血管疾病的發(fā)生[22]。微囊蛋白1是細(xì)胞膜蛋白，發(fā)揮著多途徑信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，也參與心血管疾病的發(fā)生[24]。酒精可直接抑制心肌微囊蛋白的表達(dá)，也可通過(guò)氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)心肌微囊蛋白活性，最終導(dǎo)致心肌纖維化和心肌重構(gòu)作用。桑穎等[25]在ACM犬模型的研究中發(fā)現(xiàn)，鈣依賴性酪氨酸激酶2可能激活活性氧類信號(hào)途徑，或活化絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中的一些因子，參與ACM的心肌重構(gòu)。

3結(jié)語(yǔ)

在ACM發(fā)病過(guò)程中，有多種潛在的機(jī)制參與其中，包括心肌細(xì)胞能量代謝失調(diào)、Hcy表達(dá)增高、TN表達(dá)增加、PPARα和類維甲酸受體α表達(dá)下降、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活、氧化應(yīng)激所引起的心肌纖維化，導(dǎo)致心臟重構(gòu)，心功能失代償，最終導(dǎo)致心力衰竭。然而，ACM的確切的發(fā)病機(jī)制目前還尚不明確。相信在今后的研究中，定會(huì)對(duì)ACM確切的發(fā)病機(jī)制的探索有所突破，更確切地指導(dǎo)ACM診斷和治療。

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The Pathogenesis of Alcoholic Cardiomyopathy

LILu-yi-fei，ZHOULi-jun.DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Alcoholic cardiomyopathy(ACM) is a kind of cardiovascular diseases with a growing number of patients in modern cardiovascular field.The exact pathogenesis of ACM is nearly blank.The onset of ACM is often accompanied by cardiac enlargement,cardiac arrhythmia and heart failure.The pathogenesis of ACM is related to oxidative stress,dysfunction of myocardial energy metabolism,activation of the renin-angiotensin system,myocardial remodeling,and myocardial fiber.Dysfunction of myocardial energy metabolism and oxidative stress are two directions with potential research value,and antioxidants could be an alternative therapy in the clinical treatment of ACM.

Key words:Alcoholic cardiomyopathy； Energy metabolism；Renin-angiotensin system； Myocardial remodeling； Myocardial fibrosis

收稿日期：2014-01-20修回日期：2014-07-28編輯：鮑淑芳

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.009

中圖分類號(hào):R52.23

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)04-0598-02