心肌胰島素抵抗和雷帕霉素靶蛋白信號(hào)調(diào)控的研究進(jìn)展

楊玉橋(綜述)，錢金橋(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科,昆明 650000)

心肌胰島素抵抗和雷帕霉素靶蛋白信號(hào)調(diào)控的研究進(jìn)展

楊玉橋△(綜述)，錢金橋※(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科,昆明 650000)

摘要：心肌胰島素抵抗是一種與營(yíng)養(yǎng)過剩和心腎代謝綜合征有關(guān)的代謝異常。營(yíng)養(yǎng)過剩能激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，引起循環(huán)中增多的營(yíng)養(yǎng)素、胰島素和血管緊張素Ⅱ長(zhǎng)期暴露于心血管組織中，并通過激活心肌組織中的哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)/p70S6Kinase1(S6K1)信號(hào)通路引起心肌胰島素抵抗。而最新的研究表明，心肌組織中mTOR信號(hào)的激活與適應(yīng)性心肌肥厚有關(guān),同時(shí)還參與形成mTOR?AT2R信號(hào)環(huán)路，反饋調(diào)控過量激活的mTOR信號(hào)，介導(dǎo)心臟保護(hù)作用。該文就心肌胰島素抵抗與mTOR信號(hào)調(diào)控的研究進(jìn)展予以綜述。

關(guān)鍵詞：營(yíng)養(yǎng)過剩；胰島素抵抗；雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路

心肌胰島素抵抗是機(jī)體潛在的代謝異常，與心血管對(duì)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)過剩、2型糖尿病和高血壓等病理狀態(tài)改變發(fā)生適應(yīng)不良有關(guān)；攝入過多富含脂類和糖類的飲食會(huì)導(dǎo)致機(jī)體腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活以及循環(huán)中增加的脂肪酸、葡萄糖、血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)和胰島素長(zhǎng)期暴露在心血管組織中[1-3]。心肌組織內(nèi)的哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target for rapamycin,mTOR)是進(jìn)化上相對(duì)保守的能量感受器，mTOR信號(hào)的激活可作為一個(gè)關(guān)鍵的聚集點(diǎn)，為來自心血管組織中的營(yíng)養(yǎng)素、胰島素和AngⅡ等信號(hào)分子提供結(jié)合位點(diǎn)[4]。一方面，通過激活mTOR/p70S6Kinase1(S6K1)信號(hào)通路促進(jìn)心肌胰島素抵抗；另一方面，mTOR與表達(dá)增加的AngⅡ受體2(AngⅡtype 2 receptor,AT2R)形成mTOR?AT2R信號(hào)環(huán)路，介導(dǎo)心臟保護(hù)作用，成為探索潛在的、新奇的代謝代償機(jī)制的焦點(diǎn)[5]?，F(xiàn)對(duì)心肌胰島素抵抗與mTOR信號(hào)調(diào)控的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1心肌中胰島素抵抗及其調(diào)控的信號(hào)通路

1.1全身胰島素抵抗胰島素抵抗是指胰島素維持正常血糖的能力下降，即一定濃度的胰島素沒有達(dá)到預(yù)期的生理效應(yīng)或組織對(duì)胰島素的反應(yīng)下降現(xiàn)象，臨床表現(xiàn)為高胰島素血癥。胰島素抵抗發(fā)生的主要部位是依賴胰島素的葡萄糖利用組織/器官(如骨骼肌、肝臟、脂肪組織)。雖然胰島素受體數(shù)目減少以及受體結(jié)合能力下降均可導(dǎo)致胰島素抵抗，但有證據(jù)顯示，這可能是繼發(fā)于高胰島素血癥的結(jié)果，絕大多數(shù)胰島素抵抗是胰島素和胰島素受體結(jié)合后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程發(fā)生障礙的結(jié)果；主要缺陷包括胰島素受體的酪氨酸激酶活性下降、胰島素受體底物1(insulin receptor substrate-1,IRS-1)的蛋白表達(dá)下降、酪氨酸磷酸化水平降低、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)減少、葡萄糖磷酸化和糖原合成酶活性減弱等；其中,糖原合成酶活性減弱是導(dǎo)致胰島素抵抗的早期因素，可以在正常血糖或葡萄糖耐量受損的胰島素抵抗患者的骨骼肌中發(fā)現(xiàn)[6-7]。新近的研究表明，糖原合成酶活性降低是胰島素受體磷酸化IRS-1的能力下降，減弱了IRS-1與磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K)的調(diào)節(jié)亞基p85的結(jié)合，最終降低PI3K活性的結(jié)果；因此，胰島素信號(hào)通路中，形成胰島素抵抗的關(guān)鍵信號(hào)分子是IRS-1[6]。蛋白激酶C、N端激酶,mTOR和S6K1催化IRS-1絲氨酸殘基磷酸化是調(diào)控IRS-1功能的主要機(jī)制[7-9]。IRS-1的絲氨酸殘基磷酸化作用減弱了IRS-1酪氨酸殘基磷酸化并減弱了其與PI3K調(diào)節(jié)亞基p85的結(jié)合，導(dǎo)致IRS-1的蛋白酶體發(fā)生降解；IRS-1蛋白酶體的降解不僅僅只依賴于磷酸化作用機(jī)制，細(xì)胞因子信號(hào)抑制物3同樣能介導(dǎo)IRS-1蛋白酶體的降解,導(dǎo)致胰島素信號(hào)異常，出現(xiàn)胰島素抵抗[8]。酪氨酸、脂質(zhì)磷酸酯酶、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Akt)、轉(zhuǎn)錄因子的異常激活；腺苷酸活化蛋白激酶信號(hào)抑制的mTOR/S6K1通路的異常激活；調(diào)控IRS-1表達(dá)和IRS-1信號(hào)元件的微RNA的異常激活；以及調(diào)控IRS-1酪氨酸磷酸化和Akt激活的TRIB3基因表達(dá)增加均能使胰島素信號(hào)發(fā)生異常，導(dǎo)致胰島素抵抗[9-10]。

1.2心肌胰島素抵抗心肌胰島素抵抗是一種與肥胖和(或)心腎代謝綜合征相關(guān)的代謝功能紊亂。心腎代謝綜合征是一組由高血壓、肥胖、胰島素抵抗、代謝性血脂異常、微量蛋白尿和(或)腎功能損害共同組成的代謝紊亂；而心腎代謝綜合征的發(fā)生與機(jī)體食用過多富含糖類、脂肪類以及過度加工的食物所引起的營(yíng)養(yǎng)過剩直接相關(guān)[5]。機(jī)體長(zhǎng)期處于營(yíng)養(yǎng)過剩狀態(tài)下，會(huì)引起循環(huán)中過量的營(yíng)養(yǎng)素、葡萄糖和胰島素慢性暴露在心血管組織中，進(jìn)而減弱了胰島素正常代謝信號(hào)，促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生(如心肌細(xì)胞中積累的脂質(zhì)分子可通過激活導(dǎo)致IRS-1絲氨酸磷酸化的激酶促進(jìn)心肌胰島素抵抗；高血糖癥引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)也能激活氧化還原敏感性激酶，增加IRS-1的絲氨酸磷酸化)[1,11]。營(yíng)養(yǎng)過剩還能導(dǎo)致循環(huán)中非酯化脂肪酸釋放增加、脂肪細(xì)胞功能紊亂以及巨噬細(xì)胞的激活，致使細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6)以及脂肪因子(抵抗素)分泌增加，改善胰島素抵抗的脂聯(lián)素分泌減少；腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素6是通過激活絲裂原活化蛋白激酶、 蛋白激酶C、mTOR和細(xì)胞因子信號(hào)抑制物3，介導(dǎo)IRS-1蛋白酶體降解引起胰島素抵抗；而抵抗素則是通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)引起胰島素抵抗[12-13]。此外，營(yíng)養(yǎng)過剩還會(huì)引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，導(dǎo)致循環(huán)和組織中一種強(qiáng)效血管收縮劑和促炎激素——AngⅡ的升高及醛固酮釋放增加；AngⅡ介導(dǎo)激活A(yù)ngⅡ受體1，可以促進(jìn)胰島素抵抗和心血管疾病，反饋抑制AngⅡ的產(chǎn)生；阻斷AngⅡ受體1信號(hào)，被證明在治療胰島素抵抗方面是有益的[14-16]。醛固酮和AngⅡ都能激活血管平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞以及骨骼肌細(xì)胞中的膜結(jié)合還原型煙酰胺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶復(fù)合體，進(jìn)而導(dǎo)致活性氧類的生成；活性氧類可以激活氧化還原反應(yīng)激酶(如蛋白激酶S6K、蛋白激酶C、同工酶和絲裂原活化蛋白激酶)，進(jìn)而引起IRS-1絲氨酸磷酸化，導(dǎo)致胰島素抵抗[6]。心肌胰島素抵抗的進(jìn)展不依賴于全身胰島素抵抗，但是全身胰島素抵抗能明顯促進(jìn)心肌胰島素抵抗，這一作用僅次于循環(huán)中增多的營(yíng)養(yǎng)素、氧化應(yīng)激以及失衡的神經(jīng)激素類和細(xì)胞因子所引起的心肌胰島素抵抗[5]。

2mTOR信號(hào)通路

mTOR是一種非典型Akt，為磷脂酰肌醇激酶相關(guān)激酶蛋白質(zhì)家族成員；mTOR進(jìn)化上相對(duì)保守，可整合營(yíng)養(yǎng)、能量及生長(zhǎng)因子等多種細(xì)胞外信號(hào)，參與基因轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)翻譯、核糖體合成等生物過程,在控制細(xì)胞生長(zhǎng)和代謝等方面起重要作用；mTOR以兩種不同的功能復(fù)合物形式存在：mTOR-raptor和mTOR-rictor，前者對(duì)雷帕霉素抑制敏感，即mTOR復(fù)合物1(mTOR complex 1,mTORC1)，后者對(duì)雷帕霉素的抑制不敏感，即mTOR復(fù)合物2(mTOR complex 2，mTORC2)[17]。激活經(jīng)典的PI3K/Akt信號(hào)通路的信號(hào)分子都能引起mTOR的激活，即生長(zhǎng)因子受體、AngⅡ和胰島素都是通過激活經(jīng)典的PI3K/Akt信號(hào)通路而介導(dǎo)發(fā)揮生物學(xué)作用，引起mTOR的激活[17-18]。其激活機(jī)制是：Akt通過直接磷酸化mTOR上的絲氨酸激活mTOR，或者通過磷酸化raptor/mTORC1的負(fù)調(diào)節(jié)因子——40 000的脯氨酸豐富區(qū)域的Akt基質(zhì)并使其失活，間接促進(jìn)mTORC1的形成，進(jìn)而促進(jìn)mTORC1與下游底物S6K1和真核生物翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白自由結(jié)合[19-20]。Akt還能減輕結(jié)節(jié)硬化復(fù)合物2對(duì)mTOR信號(hào)通路的負(fù)調(diào)控[21]。

3胰島素抵抗與mTOR信號(hào)通路

依賴PI3K/Akt途徑的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，信號(hào)通路中任何一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生障礙均可誘發(fā)胰島素抵抗。mTOR作為機(jī)體細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)成分的一個(gè)重要感受器，它的激活或抑制，在胰島素抵抗的發(fā)生、發(fā)展中均起著不可忽視的作用。結(jié)節(jié)硬化復(fù)合物是mTOR信號(hào)通路重要的負(fù)調(diào)控因子，其缺失可以導(dǎo)致mTOR信號(hào)通路高度激活[18,21]。孟艷[22]在研究PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路對(duì)胰島素信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制中發(fā)現(xiàn)，在結(jié)節(jié)硬化復(fù)合物缺失的細(xì)胞中，mTOR高度激活，而血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(platelet-derived growth factor receptor，PDGF-R)的表達(dá)下調(diào)；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PDGF-R對(duì)IRS的表達(dá)起重要的調(diào)節(jié)作用，當(dāng)PDGF-R缺失時(shí)，細(xì)胞中IRS-1的蛋白水平表達(dá)下調(diào)，細(xì)胞出現(xiàn)胰島素抵抗；相反，PDGF-R能上調(diào)結(jié)節(jié)硬化復(fù)合物缺失細(xì)胞中IRS-1的表達(dá)，恢復(fù)結(jié)節(jié)硬化復(fù)合物缺失細(xì)胞的胰島素反應(yīng)性。PDGF-R對(duì)IRS-1的調(diào)控是在轉(zhuǎn)錄水平上實(shí)現(xiàn)的；IRS-1作為胰島素受體重要的底物蛋白，對(duì)胰島素信號(hào)通路的傳遞起著重要的作用，它在轉(zhuǎn)錄、翻譯、磷酸化修飾或降解過程中，無論哪個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生障礙，都可以引起胰島素信號(hào)傳遞阻滯，發(fā)生胰島素抵抗[23-24]。PDGF-R通過對(duì)IRS-1的正向調(diào)控，對(duì)胰島素信號(hào)通路起重要的調(diào)控作用；而在機(jī)體營(yíng)養(yǎng)過剩狀態(tài)下，循環(huán)中過量的胰島素通過PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路激活mTOR，mTOR的持續(xù)激活會(huì)導(dǎo)致PDGF-R表達(dá)下調(diào)，通過下調(diào)IRS-1的表達(dá)減弱細(xì)胞胰島素信號(hào)通路，發(fā)生胰島素抵抗[25]。在機(jī)體營(yíng)養(yǎng)過剩的狀態(tài)下，循環(huán)中增多的營(yíng)養(yǎng)素、胰島素和AngⅡ能與mTOR結(jié)合，激活心肌組織中的mTOR；活化的mTOR激活底物S6K1—— 一種Akt，它能使IRS-1發(fā)生絲氨酸磷酸化，減弱IRS-1酪氨酸磷酸化和胰島素代謝信號(hào)，形成胰島素抵抗；因此，mTOR的激活可以促進(jìn)心肌胰島素抵抗[5]。另一方面，活化的mTORC1同時(shí)還參與適應(yīng)性心肌肥大、左心室重構(gòu)、肥厚性心肌病的發(fā)生、發(fā)展，在增加心肌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成的信號(hào)通路中起重要作用[26]。Shende等[27]發(fā)現(xiàn)，消融破壞小鼠心臟中的raptor/mTORC1后，在建立增大心臟后負(fù)荷模型后，與對(duì)照組相比，缺失mTORC1的小鼠未出現(xiàn)適應(yīng)性心肌肥大，較早出現(xiàn)心力衰竭，且病死率增加。過表達(dá)心肌細(xì)胞中mTOR能減少病理性心肌肥厚過程中炎性細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素1和白細(xì)胞介素6)的分泌，減輕炎癥反應(yīng)，防止發(fā)生心功能紊亂；在心肌肥厚左心室重構(gòu)的進(jìn)展過程中，心臟過表達(dá)mTOR還能抑制細(xì)胞間質(zhì)纖維化[28]。以上證據(jù)都體現(xiàn)了mTOR的心臟保護(hù)作用。而在營(yíng)養(yǎng)過剩相關(guān)的心肌胰島素抵抗的起始階段，心肌組織中許多代償機(jī)制被激活以保護(hù)心臟的功能(如產(chǎn)生適應(yīng)性代償信號(hào)促進(jìn)心肌重構(gòu))；其中，在營(yíng)養(yǎng)過剩的條件下，心肌組織中激活最明顯的就是營(yíng)養(yǎng)素感受器激酶——mTOR[29]。從生理學(xué)角度來講，許多研究者認(rèn)為，在營(yíng)養(yǎng)過剩條件下，心肌組織中mTOR的激活是一種能促進(jìn)胰島素抵抗的適應(yīng)性代謝轉(zhuǎn)換階段，以保護(hù)心肌細(xì)胞免受循環(huán)中過量胰島素和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)產(chǎn)生信號(hào)的損害；而這種適應(yīng)性代償機(jī)制是通過mTOR?AT2R信號(hào)環(huán)路實(shí)現(xiàn)的[30]。Pulakat等[31]觀察ZO大鼠左心室中mTORC1的激活情況發(fā)現(xiàn)，mTORC1激活的同時(shí)，AT2R蛋白表達(dá)也增加；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，AT2R表達(dá)水平的增加是mTORC1增加蛋白表達(dá)的結(jié)果；而用AT2R激動(dòng)劑激活ZO大鼠心肌組織中的AT2R，發(fā)現(xiàn)能減弱活化的mTORC1信號(hào)，改善大鼠心肌功能，因此提出AT2R也能反饋調(diào)控mTORC1信號(hào)。而越來越多的證據(jù)表明，AT2R是心臟病理學(xué)的調(diào)控分子[32]。在人類衰竭的心肌組織[33]、糖尿病患者的脈管系統(tǒng)[34]以及胰島素抵抗、心肌梗死、衰老和高胰島素血癥的動(dòng)物模型中[32-33,35]都發(fā)現(xiàn)AT2R的表達(dá)上調(diào)。AT2R能介導(dǎo)阻斷AngⅡ受體1效應(yīng),具有抗心肌肥厚和抗纖維化作用；其還可激活過氧化物酶增殖物激活受體γ，減少成纖維細(xì)胞的增長(zhǎng)，減輕心肌肥厚，具有心臟保護(hù)作用[36-37]。由于AT2R能反饋抑制過量激活的mTOR信號(hào)，而且還具有抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和心臟保護(hù)作用，因此可以認(rèn)為機(jī)體在營(yíng)養(yǎng)過剩、高胰島素血癥條件下，活化的mTOR可形成mTOR?AT2R信號(hào)回路，作為一種保護(hù)性反饋機(jī)制來平衡營(yíng)養(yǎng)過剩和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活所產(chǎn)生的過量的mTOR信號(hào)。有趣的是，Pulakat等[30]還發(fā)現(xiàn)，mTOR信號(hào)的激活和mTOR?AT2R信號(hào)回路僅出現(xiàn)在胰島素抵抗階段的ZO大鼠中，在有明顯糖尿病和極度胰島素抵抗的ZDF大鼠中卻未發(fā)現(xiàn)這一代償機(jī)制。

4小結(jié)

近年來，對(duì)心肌胰島素抵抗的分子機(jī)制和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的研究取得重要進(jìn)展，PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路在胰島素抵抗的發(fā)生、發(fā)展中起到了重要的作用。循環(huán)中過量的營(yíng)養(yǎng)素、胰島素和AngⅡ等多種信號(hào)分子可以激活mTOR；同時(shí)，在胰島素抵抗進(jìn)展過程中，mTOR受多種反饋機(jī)制調(diào)控，對(duì)這些代償反饋機(jī)制的研究為尋找防治糖尿病、延緩心力衰竭、治療心腎代謝綜合征的方法提供了新的思路。但在胰島素抵抗的心肌組織中，mTOR參與多條信號(hào)通路，同時(shí)又被多種信號(hào)分子調(diào)控。mTOR的激活只有處于一種微妙的平衡中才體現(xiàn)出心臟的保護(hù)作用，其功能和調(diào)控的復(fù)雜性為研究增加了難度，因此還需要科研人員不懈努力進(jìn)一步研究探索。

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Cardiac Insulin Resistance and Mammalian Target for Rapamycin Signaling Pathway

YANGYu-qiao,QIANJin-qiao.

(DepartmentofAnesthesiology,theFirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity，Kunming650000，China)

Abstract：Cardiac insulin resistance is a metabolic and function disorder often associated with overnutrition and cardiorenal metabolic syndrome(CRS).Overnutrition induces activation of rennin angiotensin aldosterone system(RAAS)and results in chronic exposure of increased nutrients,insulin and angiotensinⅡ(AngⅡ) in cardiovascular tissues and circulation,which can mediate activation of mammalian target of rapamycin(mTOR)/p70S6 kinase/(S6K1) signaling and cause insulin resistance.Recent studies indicate that the activation of mTOR is involved in adaptive hypertrophy and also exerts cardioprotection effect via forming mTOR AT2R signaling loop which can balance the enhanced mTOR signaling in cardiac tissue in conditions of overnutrition-induced insulin resistance.Here is to make a review of the research progress in cardiac insulin resistance and mTOR signaling regulation.

Key words：Overnutrition; Insulin resistance; mammalian target for rapamycin signaling pathway

收稿日期：2014-04-08修回日期：2014-08-07編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81160035)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.002

中圖分類號(hào)：R542.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)04-0579-04