• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    低氧誘導(dǎo)因子對軟骨細(xì)胞的作用

    2015-02-09 20:42:16胡偉全綜述趙建寧審校
    關(guān)鍵詞:骨關(guān)節(jié)炎環(huán)境

    胡偉全綜述,張 雷,趙建寧審校

    0 引 言

    關(guān)節(jié)軟骨缺乏血管,其氧與營養(yǎng)物質(zhì)只能從關(guān)節(jié)滑液及軟骨下骨中獲得。正常情況下,關(guān)節(jié)滑液及軟骨細(xì)胞含氧量較低,在軟骨深層,氧含量可以降低至1%,當(dāng)出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎等病變時,關(guān)節(jié)滑液中的含氧量將進(jìn)一步降低[1]。由于關(guān)節(jié)軟骨不同程度的暴露于低氧環(huán)境中,氧分壓直接影響關(guān)節(jié)軟骨的代謝及生長發(fā)育。體外培養(yǎng)下,當(dāng)氧分壓發(fā)生改變時,不同層次不同表型的軟骨細(xì)胞特異標(biāo)志物亦發(fā)生改變[2]。低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factors,HIFs)是關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞適應(yīng)低氧環(huán)境的重要細(xì)胞因子,研究HIFs 有助于了解軟骨損傷的發(fā)生機(jī)制及為軟骨損傷修復(fù)提供理論指導(dǎo)。HIFs 包括HIF-1、HIF-2 和HIF-3 等3 種亞型,目前主要研究HIF-1、HIF-2 對于軟骨細(xì)胞的作用。現(xiàn)就HIFs 對關(guān)節(jié)軟骨的代謝及生長發(fā)育的進(jìn)展作一綜述。

    1 HIFs 對軟骨細(xì)胞代謝的作用

    Ⅱ型膠原和蛋白多糖是軟骨基質(zhì)的主要組成成分。正常情況下,軟骨基質(zhì)的合成與分解處于動態(tài)平衡中,當(dāng)Ⅱ型膠原蛋白,蛋白聚糖等合成增加時,軟骨缺損將得以修復(fù),當(dāng)基質(zhì)金屬蛋白酶3(matrix metalloproteinases 3,MMP3)等合成增加時,軟骨分解代謝增強(qiáng),進(jìn)而損傷軟骨組織。既往研究表明哺乳動物軟骨細(xì)胞內(nèi)線粒體數(shù)量稀少,耗氧量主要是通過糖酵解獲取能量,而HIFs 是關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞適應(yīng)低氧環(huán)境的重要細(xì)胞因子,這表明HIFs 可能在軟骨細(xì)胞代謝中發(fā)揮重要作用?,F(xiàn)研究主要針對Ⅱ型膠原蛋白、蛋白聚糖、MMP3 等進(jìn)行檢測,進(jìn)而了解HIFs 對軟骨代謝的作用。

    1.1 HIFs 可以促進(jìn)軟骨細(xì)胞合成代謝 體外培養(yǎng)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞時,與20%氧濃度的常氧環(huán)境相比,2%氧濃度環(huán)境中,HIF-1α、HIF-2α 早期明顯升高,Ⅱ型膠原、蛋白聚糖、硫酸化黏多糖合成增加,同時X 型膠原、Ⅰ型膠原、MMP1、MMP2、MMP3、MMP13 合成下降,所以低氧可以通過HIF-1α、HIF-2α 促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成,同時降低退變相關(guān)酶的基因表達(dá)[3]。進(jìn)一步研究表明HIFs 促進(jìn)軟骨細(xì)胞合成代謝是通過直接作用于SOX9 的啟動子,進(jìn)而促進(jìn)Ⅱ型膠原、蛋白聚糖等合成增加,且HIFs 與Ⅱ型膠原、蛋白聚糖等的合成存在劑量正相關(guān)效應(yīng)[4]。

    1.2 HIFs 可以抑制軟骨細(xì)胞合成代謝 低氧環(huán)境亦可能抑制軟骨細(xì)胞的合成代謝,從而損傷軟骨。淺表層蛋白和蛋白多糖4 是關(guān)節(jié)軟骨潤滑液的重要組成成分,由關(guān)節(jié)軟骨的表層軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞分泌,在減少軟骨與軟骨面的摩擦,保護(hù)軟骨方面起著重要作用,增強(qiáng)關(guān)節(jié)軟骨的潤滑劑分泌可能有益于減緩骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。將牛關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞分別培養(yǎng)于21%,5%和1%的氧濃度中,顯示5%和1%氧濃度的淺表層蛋白和蛋白多糖4 分泌較21%氧濃度明顯降低,但當(dāng)HIF-1α 基因沉默時,淺表層蛋白和蛋白多糖4 基因表達(dá)在不同氧濃度下無明顯改變,所以低氧可能激活HIF-1α,繼而抑制淺表層蛋白和蛋白多糖4 的產(chǎn)生[5]。

    1.3 HIFs 可以促進(jìn)軟骨細(xì)胞分解代謝 關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞不同程度暴露于低氧環(huán)境中,低氧環(huán)境除了影響關(guān)節(jié)軟骨的合成代謝外,同樣可以影響關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的分解代謝。將關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞培養(yǎng)于低氧環(huán)境中,同時對分解代謝相關(guān)介質(zhì)進(jìn)行檢測,發(fā)現(xiàn)在低氧環(huán)境中,HIF-1α、HIF-2α 和分解代謝相關(guān)介質(zhì)如:白細(xì)胞介素-1β(interleukin 1β,IL-1β)、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α、MMP-3、MMP-13 及氧自由基表達(dá)均明顯升高[6-7]。當(dāng)將編碼HIF-2α 的腺病毒直接轉(zhuǎn)染關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞或在具有編碼Epas1 的轉(zhuǎn)基因老鼠體內(nèi),MMP-3、MMP-12 和MMP-13 的表達(dá)亦明顯增加[8-9]。

    目前研究表明,HIFs 對關(guān)節(jié)軟骨的綜合代謝作用的影響尚不明確,不同實(shí)驗得出的結(jié)論不一致。HIFs 盡管在結(jié)構(gòu)及調(diào)控機(jī)制具有相似之處,但其對病理、生理狀態(tài)下的關(guān)節(jié)軟骨作用不盡相同。HIFs對關(guān)節(jié)軟骨的代謝作用的不確定或許是不同HIFs亞型共同作用的結(jié)果。明確各HIFs 亞型對關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞亞型的作用,有助于選擇性的利用HIFs 促進(jìn)軟骨合成代謝,抑制分解代謝,促進(jìn)軟骨愈合。

    2 HIFs 對軟骨修復(fù)的作用

    關(guān)節(jié)軟骨位于長骨兩端,它可以分散關(guān)節(jié)面的壓力負(fù)荷、減輕震蕩、降低關(guān)節(jié)面摩擦系數(shù),但由于其自身修復(fù)能力有限,一旦關(guān)節(jié)軟骨破壞,常造成關(guān)節(jié)軟骨永久性損傷。組織工程用于軟骨修復(fù)是目前的研究熱點(diǎn)[10-11]??紤]關(guān)節(jié)腔處于一種低氧環(huán)境中,HIFs 有可能對于軟骨的生存及修復(fù)發(fā)揮重要作用。既往研究也表明,在HIF-1α 缺乏的情況下,可見大量軟骨細(xì)胞死亡,而低氧環(huán)境可以促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖及Ⅱ型膠原蛋白合成增加[12-13]。研究HIFs對軟骨修復(fù)的作用并用于組織工程修復(fù)軟骨是當(dāng)前的研究重點(diǎn)。

    將人骨髓間充質(zhì)干(bone mesenchylmal stem cells,BMSCs)細(xì)胞培養(yǎng)于低氧或過度表達(dá)HIF-1α的環(huán)境中,Ⅱ型膠原蛋白,蛋白聚糖的基因表達(dá)及蛋白合成均明顯增加,而X 型膠原的合成明顯減少。當(dāng)HIF-1α 功能被阻斷時,X 型膠原的合成明顯增加而Ⅱ型膠原蛋白、蛋白聚糖、SOX9 的基因表達(dá)明顯下降。進(jìn)一步將經(jīng)HIF-1α 誘導(dǎo)的人BMSCs 經(jīng)皮植入無胸腺小鼠體內(nèi)時,可見明顯透明軟骨樣基質(zhì)產(chǎn)生。所以在低氧環(huán)境中,HIF-1α 可能刺激SOX9 表達(dá),從而促進(jìn)軟骨源性相關(guān)標(biāo)記物合成[14]。低氧除了可以促進(jìn)細(xì)胞基質(zhì)合成外,亦可以通過HIF-1α或HIF-2α 作用于間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchylmal stem cells,MSCs),促進(jìn)MSCs 增殖并向軟骨分化,同時抑制其成脂、成骨分化能力[15-17]。低氧也可以通過HIFs 作用軟骨細(xì)胞,促進(jìn)軟骨形成或抑制軟骨組織損傷。將正常軟骨細(xì)胞培養(yǎng)于低氧環(huán)境中,發(fā)現(xiàn)在低氧環(huán)境中,HIF-2α 可以直接或間接作用于SOX9,進(jìn)而誘導(dǎo)軟骨組織產(chǎn)生,同時HIF-1α 可以抑制軟骨組織自發(fā)性或誘導(dǎo)性損傷[18-19]。

    盡管HIFs 對關(guān)節(jié)軟骨代謝的作用尚不明確,但目前研究傾向于認(rèn)為在低氧環(huán)境中,HIFs 可以促進(jìn)軟骨修復(fù)。

    3 HIFs 對軟骨內(nèi)成骨的作用

    隨著病程發(fā)展,骨關(guān)節(jié)晚期患者常表現(xiàn)為軟骨硬化、增生、骨贅形成。考慮關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞屬于低氧感應(yīng)細(xì)胞,HIFs 可能在軟骨內(nèi)成骨中扮演重要作用。

    當(dāng)抑制HIF-1α 表達(dá),軟骨內(nèi)成骨及軟骨細(xì)胞增殖相關(guān)的重要生長因子如骨形態(tài)蛋白2 表達(dá)受到抑制,在缺乏HIF-2α 時,軟骨內(nèi)成骨亦暫時性的延緩。進(jìn)一步研究表明,HIF-2α 很可能通過誘導(dǎo)C/EBPb表達(dá)而發(fā)揮作用[20-22]。血管生成可以為軟骨內(nèi)骨形成提供氧、營養(yǎng)物質(zhì)和成骨細(xì)胞,是軟骨內(nèi)成骨的重要標(biāo)志,而血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是目前公認(rèn)最強(qiáng)的促血管形成因子,檢測關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中HIFs 與VEGF 蛋白表達(dá),有助于了解HIFs 在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病中的作用。實(shí)驗研究證明,在低氧環(huán)境中,HIF-1α 表現(xiàn)為持續(xù)升高,而VEGF 在第12 小時達(dá)到高峰[23]。當(dāng)抑制HIF-1α功能時,VEGF 表達(dá)也受到抑制,因而作者認(rèn)為低氧可能通過HIF-1α 促進(jìn)VEGF 表達(dá)[24]。

    成骨細(xì)胞活性在關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)成骨中亦非常重要,HIFs 在實(shí)驗中證實(shí)可以促進(jìn)VEGF 表達(dá),同時也證明其可以抑制成骨細(xì)胞活性。在低氧環(huán)境下,成骨細(xì)胞中Wnt 信號通路拮抗劑硬化蛋白(sclerostin,Sost)表達(dá)升高,當(dāng)加入HIF-1α 激活劑去鐵敏時,Sost 表達(dá)進(jìn)一步增加,而HIF-1α 表達(dá)受到抑制時,成骨細(xì)胞中Sost 表達(dá)下降,這表明HIF-1α 可以通過激活Sost 抑制成骨細(xì)胞活性,從而抑制軟骨內(nèi)成骨[25]。

    HIFs 既表現(xiàn)為促進(jìn)VEGF 表達(dá),繼而促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)成骨;亦表現(xiàn)為抑制成骨細(xì)胞活性,繼而抑制關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)成骨。其在軟骨內(nèi)成骨的不同階段作用不一,在骨關(guān)節(jié)炎不同時期的作用亦可能并不一致。繼續(xù)研究HIFs 在不同低氧濃度、不同時期對關(guān)節(jié)軟骨內(nèi)成骨的作用,抑制血管形成、成骨細(xì)胞活性,有助于延緩骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。

    4 HIFs 對軟骨細(xì)胞凋亡的影響

    軟骨細(xì)胞凋亡是骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的重要環(huán)節(jié)之一,減少軟骨細(xì)胞凋亡可能有助于減緩骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。實(shí)驗室研究表明,不同的HIFs 亞型對軟骨細(xì)胞凋亡的影響不一。在低氧環(huán)境中,HIF-1α 可以促進(jìn)熱休克蛋白70 表達(dá)升高,也可以通過避免DNA 損傷,繼而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成增加和提高細(xì)胞生存能力,保護(hù)細(xì)胞免于凋亡,但當(dāng)HIF-1α 功能受到抑制時,該作用被明顯抑制[26-27]。在骨關(guān)節(jié)炎時,炎癥介質(zhì)如IL-1b 等升高,亦可以促使HIF-1α表達(dá)升高,表達(dá)在骨關(guān)節(jié)時,HIF-1α 對軟骨細(xì)胞具有保護(hù)作用[28]。而當(dāng)軟骨細(xì)胞中HIF-2α 升高時,軟骨細(xì)胞的凋亡明顯增加。但單純HIF-2α 過度表達(dá)或敲出HIF-2α 基因并不會出現(xiàn)明顯的細(xì)胞凋亡,當(dāng)出現(xiàn)抗Fas 抗體時,HIF-2α 可以明顯促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡。在動物實(shí)驗中,關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射負(fù)載Epas-1的慢病毒或在表達(dá)HIF-2α 的轉(zhuǎn)基因小鼠中,可見明顯軟骨細(xì)胞凋亡及軟骨破壞,當(dāng)Epas-1 基因敲除后,軟骨細(xì)胞凋亡及軟骨破壞明顯較少,而且在Fas基因缺失的小鼠關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射負(fù)載Epas-1 的慢病毒,亦無明顯的軟骨細(xì)胞凋亡及軟骨破壞表型,所以HIF-2α 可以加強(qiáng)Fas 介導(dǎo)的軟骨細(xì)胞凋亡及軟骨破壞[29]。

    HIF-1α 在低氧環(huán)境中可以抑制軟骨細(xì)胞凋亡,而HIF-2α 在低氧環(huán)境中卻可以促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡,表明不同HIFs 亞型在低氧環(huán)境中對軟骨細(xì)胞凋亡的作用不一致,進(jìn)一步研究各HIFs 亞型對軟骨細(xì)胞的作用,選擇性的利用HIFs 抑制軟骨細(xì)胞凋亡有助于延緩軟骨退變,延緩骨關(guān)節(jié)的發(fā)生。

    5 展 望

    由于缺乏血管,軟骨損傷后自行修復(fù)能力有限,尋找有效的軟骨修復(fù)方法是醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)。關(guān)節(jié)軟骨在關(guān)節(jié)腔內(nèi)受多種因素影響,在低氧環(huán)境中,HIFs 對關(guān)節(jié)軟骨的新陳代謝、生長凋亡等均有重要作用。如今隨著對HIFs 研究的進(jìn)展,HIFs 關(guān)節(jié)軟骨的新陳代謝、生長凋亡等的作用也越來越清晰,但HIFs 對軟骨的作用還有待于進(jìn)一步探索:①在不同的氧濃度下,不同層次的軟骨細(xì)胞對氧濃度的反應(yīng)不一,因此應(yīng)探索適當(dāng)?shù)难鯘舛扔糜诖龠M(jìn)不同層次的軟骨修復(fù);②軟骨修復(fù)是受多種因素影響的復(fù)雜過程,應(yīng)進(jìn)一步研究低氧誘導(dǎo)因子與其他生長因子聯(lián)合使用促進(jìn)軟骨修復(fù);③不同低氧誘導(dǎo)因子亞型在低氧環(huán)境中對軟骨細(xì)胞的作用不同,應(yīng)進(jìn)一步探索各亞型在軟骨修復(fù)中的作用;④HIFs 在骨關(guān)節(jié)炎的不同時期作用亦可能不一致,在疾病發(fā)生的各期應(yīng)選擇性的利用HIFs 各亞型用于延緩骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展;⑤當(dāng)飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變時,體內(nèi)HIF-1α 表達(dá)亦發(fā)生轉(zhuǎn)變,或許將來可以通過改變飲食或口服藥物調(diào)控人體內(nèi)HIFs 的表達(dá),促進(jìn)軟骨修復(fù),延緩關(guān)節(jié)炎的發(fā)展[30]。展望未來,隨著不同氧濃度、各低氧誘導(dǎo)因子亞型及聯(lián)合使用各種生長因子在軟骨修復(fù)中的作用越來越清晰,這將給組織工程臨床修復(fù)軟骨帶來新的希望。

    [1] 朱 華,田發(fā)明,張 柳.軟骨下骨在骨性關(guān)節(jié)炎中的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報,2014,27(10):1095-1098.

    [2] Schrobback K,Malda J,Crawford RW,et al.Effects of Oxygen on Zonal Marker Expression in Human Articular Chondrocytes[J].Tissue Eng Part A,2012,18(9-10):920-933.

    [3] Markway BD,Cho H,Johnstone B.Hypoxia promotes redifferentiation and suppresses markers of hypertrophy and degeneration in both healthy and osteoarthritic chondrocytes[J].Arthritis Res Ther,2013,15(4):R92.

    [4] Zhang C,Yang F,Cornelia R,et al.Hypoxia-inducible factor-1 is a positive regulator of Sox9 activity in femoral head osteonecrosis[J].Bone,2011,48(3):507-513.

    [5] Hatta T,Kishimoto KN,Okuno H,et al.Oxygen Tension Affects Lubricin Expression in Chondrocytes[J].Tissue Eng Part A,2014,20(19-20):2720-2727.

    [6] Hong YH,Park CW,Kim HS,et al.Effects of hypoxia/ischemia on catabolic mediators of cartilage in a human chondrocyte,SW1353[J].Biochem Biophys Res Commun,2013,431(3):478-483.

    [7] Ryu JH,Yang S,Shin Y,et al.Interleukin-6 plays an essential role in hypoxia-inducible factor 2α-induced experimental osteoarthritic cartilage destruction in mice[J].Arthritis Rheum,2011,63(9):2732-2743.

    [8] Yang S,Ryu JH,Oh H,et al.NAMPT(visfatin),a direct target of hypoxia-inducible factor-2α,is an essential catabolic regulator of osteoarthritis[J].Ann Rheum Dis,2013,74(3):595-602.

    [9] Yang S,Kim J,Ryu JH,et al.Hypoxia-inducible factor-2α is a catabolic regulator of osteoarthritic cartilage destruction[J].Nat Med,2010,16(6):687-693.

    [10] 陳 松,符培亮,叢銳軍,等.TGF-β_3、BMP-2 及地塞米松誘導(dǎo)兔滑膜MSCs 成軟骨分化的研究[J].中國修復(fù)重建外科雜志,2014,28(1):92-99.

    [11] 張 雷,符培亮,吳海山,等.腺病毒介導(dǎo)BMP-2/7 共表達(dá)轉(zhuǎn)染兔滑膜MSCs 體外向纖維軟骨樣細(xì)胞分化的研究[J].中國修復(fù)重建外科雜志,2013(3):345-352.

    [12] Schrobback K,Klein TJ,Crawford R,et al.Effects of oxygen and culture system on in vitro propagation and redifferentiation of osteoarthritic human articular chondrocytes[J].Cell Tissue Res,2012,347(3):649-663.

    [13] Maes C,Araldi E,Haigh K,et al.VEGF-independent cell-autonomous functions of HIF-1α regulating oxygen consumption in fetal cartilage are critical for chondrocyte survival[J].J Bone Mine Res,2012,27(3):596-609.

    [14] Duval E,Baugé C,Andriamanalijaona R,et al.Molecular mechanism of hypoxia-induced chondrogenesis and its application in in vivo cartilage tissue engineering[J].Biomaterials,2012,33(26):6042-6051.

    [15] Choi JR,Pingguan-Murphy B,Wan Abas WA,et al.Impact of low oxygen tension on stemness,proliferation and differentiation potential of human adipose-derived stem cells[J].Biochem Biophys Res Commun,2014,448(2):218-224.

    [16] Adesida AB,Mulet-Sierra A,Jomha NM.Hypoxia mediated isolation and expansion enhances the chondrogenic capacity of bone marrow mesenchymal stromal cells[J].Stem Cell Res Ther,2012,3(2):9.

    [17] 張志強(qiáng),王玉杰,李 佳,等.大鼠毛囊干細(xì)胞的成骨及成脂誘導(dǎo)[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報,2014,27(4):340-343.

    [18] Thoms BL,Dudek KA,Lafont JE,et al.Hypoxia Promotes the Production and Inhibits the Destruction of Human Articular Cartilage[J].Arthritis Rheum,2013,65(5):1302-1312.

    [19] Pelosi M,Lazzarano S,Thoms BL,et al.Parathyroid hormonerelated protein is induced by hypoxia and promotes expression of the differentiated phenotype of human articular chondrocytes[J].Clin Sci,2013,125(10):461-470.

    [20] Hirata M,Kugimiya F,F(xiàn)ukai A,et al.C/EBPβ and RUNX2 cooperate to degrade cartilage with MMP-13 as the target and HIF-2α as the inducer in chondrocytes[J].Hum Mol Genet,2012,21(5):1111-1123.

    [21] Yang X,Yang ZJ,Liu FX,et al.Inhibition of mTOR and HIF pathways diminishes chondro-osteogenesis and cell proliferation in chondroblastoma[J].Tumor Biol,2013,34(5):3111-3119.

    [22] Araldi E,Khatri R,Giaccia AJ,et al.Lack of HIF-2alpha in limb bud mesenchyme causes a modest and transient delay of endochondral bone development[J].Nat Med,2011,17(1):25-26,27-29.

    [23] Huang H,Yu J,Yu D,et al.Effects of chemically induced hypoxia on in vitro expression of hypoxia inducible factor-1α,vascular endothelial growth factor,aggrecanase-1,and tissue inhibitor of metalloproteinase-3 in rat mandibular condylar chondrocytes[J].J Oral Facial Pain Headache,2014,28(3):269-276.

    [24] Zhang C,Li Y,Cornelia R,et al.Regulation of VEGF expression by HIF-1α in the femoral head cartilage following ischemia osteonecrosis[J].Sci Rep,2012,2:650.

    [25] Chen D,Li Y,Zhou Z,et al.HIF-1α inhibits wnt signaling pathway by activating sost expression in osteoblasts[J].PLoS One,2013,8(6):e65940.

    [26] Tsuchida S,Arai Y,Takahashi KA,et al.HIF-1α-induced HSP70 regulates anabolic responses in articular chondrocytes under hypoxic conditions[J].J Orthop Res,2014,32(8):975-980.

    [27] Huang C,Hales BF.Effects of exposure to a DNA damaging agent on the hypoxia inducible factors in organogenesis stage mouse limbs[J].PLoS One,2012,7(12):e51937.

    [28] Sartori-Cintra AR,Mara CS,Argolo DL,et al.Regulation of hypoxia-inducible factor-1α(HIF-1α)expression by interleukin-1β(IL-1β),insulin-like growth factors I(IGF-I)and II(IGF-II)in human osteoarthritic chondrocytes[J].Clinics,2012,67(1):35-40.

    [29] Ryu JH,Shin Y,Huh YH,et al.Hypoxia-inducible factor-2α regulates Fas-mediated chondrocyte apoptosis during osteoarthritic cartilage destruction[J].Cell Death Differ,2011,19(3):440-450.

    [30] Kaklamanos EG,Papamitsou T,Sioga A,et al.Alterations in diet consistency and variation in Hypoxia Inducible Factor-1alpha expression in condylar chondrocytes[J].Histol Histopathol,2011,26(4):421-426.

    猜你喜歡
    骨關(guān)節(jié)炎環(huán)境
    抗抑郁藥帕羅西汀或可用于治療骨關(guān)節(jié)炎
    中老年保健(2021年5期)2021-12-02 15:48:21
    長期鍛煉創(chuàng)造體內(nèi)抑癌環(huán)境
    一種用于自主學(xué)習(xí)的虛擬仿真環(huán)境
    膝骨關(guān)節(jié)炎如何防護(hù)?
    骨關(guān)節(jié)炎患者應(yīng)保持適量運(yùn)動
    孕期遠(yuǎn)離容易致畸的環(huán)境
    不能改變環(huán)境,那就改變心境
    環(huán)境
    孕期遠(yuǎn)離容易致畸的環(huán)境
    消腫止痛散外敷治療膝骨關(guān)節(jié)炎的近期臨床療效觀察
    搡老妇女老女人老熟妇| 日韩伦理黄色片| 国产三级在线视频| 深夜a级毛片| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 一区二区三区乱码不卡18| 中文字幕亚洲精品专区| 十八禁网站网址无遮挡 | 成年人午夜在线观看视频 | 日本与韩国留学比较| 男女边吃奶边做爰视频| 男人和女人高潮做爰伦理| 亚洲图色成人| 成人亚洲欧美一区二区av| 婷婷色综合大香蕉| 日韩av在线大香蕉| 亚洲av不卡在线观看| 91狼人影院| 精品一区二区三区人妻视频| 有码 亚洲区| 一本一本综合久久| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 国产精品.久久久| 91av网一区二区| 夫妻午夜视频| 一级黄片播放器| 国产淫语在线视频| 日韩精品青青久久久久久| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 午夜爱爱视频在线播放| 97超碰精品成人国产| 在线观看av片永久免费下载| 亚洲精品国产成人久久av| 国产精品一区www在线观看| 一级爰片在线观看| 中文字幕av成人在线电影| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 免费看光身美女| 国产一区二区三区av在线| 中国国产av一级| 久久人人爽人人片av| 少妇的逼水好多| 麻豆久久精品国产亚洲av| 日韩欧美三级三区| 能在线免费观看的黄片| 中国美白少妇内射xxxbb| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 亚洲精品日本国产第一区| 黄色欧美视频在线观看| 午夜福利网站1000一区二区三区| 精品一区在线观看国产| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 国产精品人妻久久久久久| 久久精品人妻少妇| 在线观看美女被高潮喷水网站| 国产亚洲一区二区精品| 色综合色国产| 国产成年人精品一区二区| 美女cb高潮喷水在线观看| 国产综合懂色| 国产精品综合久久久久久久免费| 色综合站精品国产| 一级黄片播放器| 91精品一卡2卡3卡4卡| 男人舔奶头视频| 欧美精品国产亚洲| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 99久久精品一区二区三区| 午夜福利高清视频| 久久综合国产亚洲精品| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 国产毛片a区久久久久| 在线观看一区二区三区| 免费观看的影片在线观看| 亚洲人成网站高清观看| 寂寞人妻少妇视频99o| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 男插女下体视频免费在线播放| 亚洲人成网站高清观看| 男人舔奶头视频| 听说在线观看完整版免费高清| 日韩一区二区三区影片| 亚洲性久久影院| 少妇人妻一区二区三区视频| av卡一久久| 极品少妇高潮喷水抽搐| 精品人妻偷拍中文字幕| 偷拍熟女少妇极品色| 国产精品久久久久久久久免| 人体艺术视频欧美日本| 国产精品一区二区三区四区久久| 国产中年淑女户外野战色| 国产精品不卡视频一区二区| 免费看a级黄色片| 国产精品精品国产色婷婷| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 国产黄频视频在线观看| 视频中文字幕在线观看| 精品人妻一区二区三区麻豆| 久久久久久九九精品二区国产| 欧美另类一区| 18禁动态无遮挡网站| 成年版毛片免费区| 亚洲18禁久久av| 成人av在线播放网站| 国产成人午夜福利电影在线观看| 少妇被粗大猛烈的视频| videossex国产| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 国产精品.久久久| 精品一区二区免费观看| 男插女下体视频免费在线播放| 午夜精品一区二区三区免费看| 欧美xxⅹ黑人| 久久综合国产亚洲精品| videos熟女内射| 精品一区二区三区人妻视频| 观看美女的网站| 亚洲av电影不卡..在线观看| 国产伦在线观看视频一区| 国产精品综合久久久久久久免费| 男人舔女人下体高潮全视频| 91久久精品国产一区二区三区| 校园人妻丝袜中文字幕| 丝袜美腿在线中文| 久久精品国产亚洲网站| 真实男女啪啪啪动态图| 国产伦理片在线播放av一区| 天堂中文最新版在线下载 | 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 精品国产三级普通话版| 国产精品女同一区二区软件| 日韩亚洲欧美综合| 欧美 日韩 精品 国产| av专区在线播放| 亚洲成人av在线免费| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 亚洲av成人av| 欧美成人a在线观看| 色视频www国产| 国产色婷婷99| 久久久久久久久久人人人人人人| 久久久亚洲精品成人影院| 国产精品一及| 69av精品久久久久久| 99热全是精品| 国产成人精品一,二区| 精品国产露脸久久av麻豆 | 丰满乱子伦码专区| 亚洲最大成人手机在线| 欧美高清性xxxxhd video| 国产成人一区二区在线| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 一级片'在线观看视频| 亚洲国产最新在线播放| 晚上一个人看的免费电影| 中国美白少妇内射xxxbb| 国产高潮美女av| 美女黄网站色视频| 色播亚洲综合网| 欧美丝袜亚洲另类| 免费观看精品视频网站| 亚洲成人av在线免费| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 18禁在线播放成人免费| 2021少妇久久久久久久久久久| 亚洲av在线观看美女高潮| 亚洲欧美日韩东京热| 久久99精品国语久久久| 亚洲国产欧美人成| 国产人妻一区二区三区在| 在线观看人妻少妇| .国产精品久久| 搡女人真爽免费视频火全软件| 成人漫画全彩无遮挡| 97精品久久久久久久久久精品| 亚洲三级黄色毛片| 天堂中文最新版在线下载 | 国产 一区精品| 欧美一区二区亚洲| 韩国av在线不卡| 欧美变态另类bdsm刘玥| 精品一区二区三区人妻视频| 国产精品一及| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | av一本久久久久| 午夜老司机福利剧场| 国产精品蜜桃在线观看| 午夜视频国产福利| 亚洲av日韩在线播放| 美女黄网站色视频| 最后的刺客免费高清国语| 欧美极品一区二区三区四区| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 日韩av不卡免费在线播放| 国产亚洲91精品色在线| 国内精品宾馆在线| 精品久久久久久久久久久久久| 少妇高潮的动态图| 亚洲精品日韩av片在线观看| 听说在线观看完整版免费高清| 免费在线观看成人毛片| 午夜精品一区二区三区免费看| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 精品久久久久久电影网| 嫩草影院入口| 免费黄网站久久成人精品| 一个人看的www免费观看视频| 久久精品国产自在天天线| 日日干狠狠操夜夜爽| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 国产一区二区三区综合在线观看 | 久久韩国三级中文字幕| 日本午夜av视频| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 最近的中文字幕免费完整| 少妇的逼水好多| 91久久精品电影网| 久久精品综合一区二区三区| 午夜激情福利司机影院| 18+在线观看网站| 亚洲最大成人中文| 久久久久久久久久成人| 国产极品天堂在线| 日韩强制内射视频| 成人av在线播放网站| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 三级国产精品欧美在线观看| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 日韩亚洲欧美综合| 99热这里只有是精品50| 伦理电影大哥的女人| 日韩制服骚丝袜av| 美女内射精品一级片tv| 麻豆乱淫一区二区| 免费av观看视频| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 亚洲av中文av极速乱| 777米奇影视久久| 日本一二三区视频观看| 亚洲美女搞黄在线观看| 看黄色毛片网站| 国产精品无大码| 日韩强制内射视频| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 最近视频中文字幕2019在线8| 毛片女人毛片| 欧美潮喷喷水| 久久精品人妻少妇| 777米奇影视久久| 最后的刺客免费高清国语| 免费黄色在线免费观看| 免费看不卡的av| 亚洲真实伦在线观看| 精品一区二区三区人妻视频| 两个人的视频大全免费| 少妇的逼好多水| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 午夜福利成人在线免费观看| 欧美激情久久久久久爽电影| 亚洲欧洲国产日韩| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 亚洲精品乱久久久久久| 成年人午夜在线观看视频 | 中文欧美无线码| 综合色丁香网| 99热这里只有精品一区| 国产av码专区亚洲av| 国产黄a三级三级三级人| 99热这里只有是精品在线观看| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 亚洲av.av天堂| 熟女人妻精品中文字幕| 国产成人一区二区在线| 久久久久久国产a免费观看| 又爽又黄a免费视频| av国产免费在线观看| 亚洲欧美一区二区三区国产| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | a级一级毛片免费在线观看| 国产精品久久久久久精品电影| 啦啦啦啦在线视频资源| 日本与韩国留学比较| 精品人妻熟女av久视频| 午夜福利网站1000一区二区三区| 男人和女人高潮做爰伦理| 国产精品1区2区在线观看.| 国产综合精华液| 国产伦精品一区二区三区四那| 亚洲精品乱久久久久久| 亚洲天堂国产精品一区在线| 日韩制服骚丝袜av| 别揉我奶头 嗯啊视频| 91av网一区二区| 久久精品国产亚洲网站| 汤姆久久久久久久影院中文字幕 | 国产熟女欧美一区二区| 午夜老司机福利剧场| 伦理电影大哥的女人| 视频中文字幕在线观看| 久久久久久久久久成人| 一个人免费在线观看电影| 午夜免费男女啪啪视频观看| 成人特级av手机在线观看| 黄色欧美视频在线观看| 久久人人爽人人爽人人片va| 联通29元200g的流量卡| 日韩av免费高清视频| 乱码一卡2卡4卡精品| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 亚洲av电影不卡..在线观看| 少妇被粗大猛烈的视频| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 国产一区二区三区av在线| 少妇熟女欧美另类| 免费看a级黄色片| 三级毛片av免费| 91久久精品电影网| 最近2019中文字幕mv第一页| 男女边摸边吃奶| av女优亚洲男人天堂| 成年女人看的毛片在线观看| 亚洲综合精品二区| 插逼视频在线观看| 久久国内精品自在自线图片| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 国产精品福利在线免费观看| 少妇熟女欧美另类| 亚洲精品,欧美精品| 亚洲精品成人av观看孕妇| 午夜福利高清视频| 午夜激情福利司机影院| 只有这里有精品99| 欧美3d第一页| 日本色播在线视频| 免费看av在线观看网站| 五月伊人婷婷丁香| 国产精品国产三级国产专区5o| 欧美日韩综合久久久久久| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 日本黄色片子视频| 在线a可以看的网站| 搡老乐熟女国产| 精品久久久久久久久久久久久| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 大片免费播放器 马上看| 免费观看精品视频网站| 亚洲精品成人久久久久久| 国产亚洲精品久久久com| 欧美日本视频| 99久久精品热视频| 午夜激情欧美在线| 老司机影院毛片| 搡老乐熟女国产| 观看免费一级毛片| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 国产极品天堂在线| 毛片一级片免费看久久久久| 秋霞伦理黄片| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 国产成人aa在线观看| 亚洲色图av天堂| 国产成年人精品一区二区| 亚洲一区高清亚洲精品| 最近中文字幕2019免费版| 搡老乐熟女国产| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 男女边摸边吃奶| 91久久精品国产一区二区成人| av专区在线播放| 日韩制服骚丝袜av| 日本黄色片子视频| 日本-黄色视频高清免费观看| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 亚洲在线自拍视频| 欧美日韩在线观看h| 国产老妇伦熟女老妇高清| 久久鲁丝午夜福利片| 国产精品三级大全| 久久精品国产亚洲av天美| 婷婷色麻豆天堂久久| 精品久久久精品久久久| 欧美激情国产日韩精品一区| 男女边吃奶边做爰视频| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 亚洲国产精品sss在线观看| 亚洲国产精品成人久久小说| av福利片在线观看| 日本午夜av视频| 亚洲成色77777| 一二三四中文在线观看免费高清| 中国美白少妇内射xxxbb| 男女边吃奶边做爰视频| 十八禁国产超污无遮挡网站| 国产一区二区三区av在线| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 日韩欧美 国产精品| 男插女下体视频免费在线播放| 99久久九九国产精品国产免费| 国产精品爽爽va在线观看网站| 一级爰片在线观看| 成人国产麻豆网| 亚洲av男天堂| 精华霜和精华液先用哪个| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 日韩av不卡免费在线播放| 老司机影院成人| 亚洲第一区二区三区不卡| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 精品一区在线观看国产| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 亚洲欧美精品专区久久| 亚洲国产精品成人久久小说| 大话2 男鬼变身卡| 日本欧美国产在线视频| 夫妻性生交免费视频一级片| 欧美成人一区二区免费高清观看| 久久久久国产网址| 天美传媒精品一区二区| 人妻一区二区av| 亚洲国产欧美人成| 欧美一级a爱片免费观看看| 日日撸夜夜添| 高清在线视频一区二区三区| 精品一区二区免费观看| 丝瓜视频免费看黄片| 五月伊人婷婷丁香| 免费看av在线观看网站| 亚洲国产精品sss在线观看| 又爽又黄无遮挡网站| 国产一区二区三区av在线| 99热全是精品| 22中文网久久字幕| 亚洲精品日本国产第一区| 在线天堂最新版资源| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 精品少妇黑人巨大在线播放| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 联通29元200g的流量卡| 免费电影在线观看免费观看| 国产乱人偷精品视频| 久久久成人免费电影| 亚洲av不卡在线观看| 国产 一区精品| 麻豆av噜噜一区二区三区| 亚洲av日韩在线播放| 一级毛片我不卡| 精品久久久久久久久久久久久| 国产美女午夜福利| 校园人妻丝袜中文字幕| a级一级毛片免费在线观看| 亚洲精品色激情综合| 午夜福利成人在线免费观看| 亚洲成人精品中文字幕电影| 一级黄片播放器| 亚洲av日韩在线播放| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 亚洲色图av天堂| 69av精品久久久久久| 欧美激情国产日韩精品一区| av在线天堂中文字幕| 国产精品人妻久久久久久| 欧美另类一区| 亚洲丝袜综合中文字幕| 久久热精品热| 最新中文字幕久久久久| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 蜜臀久久99精品久久宅男| 亚洲成人久久爱视频| 一区二区三区高清视频在线| 美女cb高潮喷水在线观看| 熟女电影av网| 一级毛片我不卡| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 欧美激情在线99| 秋霞伦理黄片| 国产成人福利小说| 丝袜喷水一区| 3wmmmm亚洲av在线观看| 在线免费观看不下载黄p国产| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 国产国拍精品亚洲av在线观看| 国产 一区 欧美 日韩| 搡女人真爽免费视频火全软件| 久久久久久久大尺度免费视频| 2021天堂中文幕一二区在线观| 亚洲精品成人av观看孕妇| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 乱系列少妇在线播放| 一区二区三区高清视频在线| 五月天丁香电影| 日本黄大片高清| 五月天丁香电影| 大话2 男鬼变身卡| 最后的刺客免费高清国语| 亚洲成人av在线免费| 在线观看美女被高潮喷水网站| a级一级毛片免费在线观看| 草草在线视频免费看| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 国产 一区精品| 一级av片app| 日韩中字成人| 色综合亚洲欧美另类图片| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产精品一及| 丝袜喷水一区| 国产精品一区二区三区四区久久| 黄色欧美视频在线观看| 九色成人免费人妻av| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 丰满乱子伦码专区| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 乱人视频在线观看| 欧美激情国产日韩精品一区| 91在线精品国自产拍蜜月| 少妇熟女aⅴ在线视频| 国精品久久久久久国模美| 少妇高潮的动态图| 国产高清有码在线观看视频| 一个人看的www免费观看视频| 亚洲国产精品成人久久小说| 少妇丰满av| 美女被艹到高潮喷水动态| 69av精品久久久久久| 男的添女的下面高潮视频| 中文字幕免费在线视频6| 精品久久久久久久久av| 白带黄色成豆腐渣| 国产成人aa在线观看| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 久久这里有精品视频免费| 亚洲国产精品成人综合色| 两个人的视频大全免费| 亚洲人成网站在线播| 麻豆国产97在线/欧美| 欧美激情久久久久久爽电影| 乱系列少妇在线播放| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 亚洲人成网站在线观看播放| 大片免费播放器 马上看| 国产午夜福利久久久久久| 人妻少妇偷人精品九色| 日韩精品青青久久久久久| 亚洲精品第二区| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 日本黄色片子视频| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 国产v大片淫在线免费观看| 久久这里只有精品中国| 真实男女啪啪啪动态图| 2018国产大陆天天弄谢| kizo精华| 2018国产大陆天天弄谢| 一二三四中文在线观看免费高清| 免费人成在线观看视频色| 少妇被粗大猛烈的视频| 禁无遮挡网站| 人妻夜夜爽99麻豆av| 麻豆av噜噜一区二区三区| 欧美日韩精品成人综合77777| 高清在线视频一区二区三区| 亚洲自偷自拍三级| 国产成人午夜福利电影在线观看| 最近中文字幕高清免费大全6| 国产男女超爽视频在线观看| 国产人妻一区二区三区在| 91aial.com中文字幕在线观看| 欧美 日韩 精品 国产| 久久久久久伊人网av| 欧美潮喷喷水| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 大香蕉久久网| 一级毛片我不卡| 亚洲精品aⅴ在线观看| 国产亚洲av嫩草精品影院| 欧美不卡视频在线免费观看| 国产精品熟女久久久久浪| 久久99精品国语久久久| 99热这里只有精品一区| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 精品人妻一区二区三区麻豆| 精品午夜福利在线看| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 一夜夜www| 天堂中文最新版在线下载 | 毛片一级片免费看久久久久| 亚洲av日韩在线播放| 男人狂女人下面高潮的视频| 高清日韩中文字幕在线| 国产精品久久视频播放| 亚洲人成网站在线观看播放| 国产黄色小视频在线观看| 免费观看av网站的网址| 秋霞在线观看毛片| 久久99热这里只有精品18| 国产在线男女| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产免费福利视频在线观看| 人妻系列 视频| 3wmmmm亚洲av在线观看| av在线老鸭窝| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 国产男女超爽视频在线观看| 亚洲精品第二区| 亚洲精品成人久久久久久| 别揉我奶头 嗯啊视频| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 国产成人一区二区在线| 最近手机中文字幕大全| 欧美日韩在线观看h|