磷酸鈣骨水泥生物學(xué)特性及在口腔學(xué)應(yīng)用中的研究進(jìn)展

高昊辰，吳鑒今綜述，曹志中審校

0 引 言

臨床治療中，為了修復(fù)缺損的骨組織，尋求一種理想的植骨材料已成為眾多學(xué)者所關(guān)心的課題。好的植骨材料應(yīng)具備良好的生物相容性，可誘導(dǎo)新骨形成以修復(fù)現(xiàn)有的骨缺損，以及良好的穩(wěn)定性，不引起炎癥反應(yīng)及并發(fā)癥。治療骨缺損的方法主要有自體骨移植、異體骨移植以及人工材料作為骨替代物。然而自體骨和異體骨移植都存在一定的局限性。磷酸鈣骨水泥(calcium phosphate cement，CPC)是1種或多種磷酸鈣粉末和其他含鈣化合物粉末與適當(dāng)比例的水或水溶液調(diào)和形成糊狀物，其具有良好的生物相容性、可降解性、自固化能力、成骨活性和可注射性［1］。本文對(duì)其生物學(xué)特性及在口腔中的應(yīng)用作一綜述。

1 CPC 的生物學(xué)特性

1.1 磷酸鈣骨水泥的主要成分 磷酸鈣骨水泥最早是由美國(guó)的Brown 和Chow 于20 世紀(jì)80 年代提出，一般由1 種或幾種磷酸鈣鹽粉末(一水磷酸二氫鈣、無水磷酸二氫鈣、二水磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣、α-磷酸三鈣、β-磷酸三鈣、羥基磷灰石、磷酸四鈣)的混合物與調(diào)和用的溶液發(fā)生水化反應(yīng)所生成的糊狀物［2］。目前磷酸鈣骨水泥包括自固化型和非自固化型，非自固化型的特點(diǎn)為植入到體內(nèi)不發(fā)生自固化反應(yīng)，雙相磷酸鈣骨替代材料為其典型代表。而自固化骨水泥被移植到體內(nèi)后可在體液環(huán)境下自固化最終水化形成羥基磷灰石。

1.2 生物相容性 材料的生物相容性優(yōu)劣是生物醫(yī)用材料設(shè)計(jì)中首先考慮的重要問題，具有良好生物相容性的骨移植材料需要具備對(duì)人體無毒、無熱原反應(yīng)、對(duì)周圍組織無刺激作用等特性。CPC 固化產(chǎn)物與機(jī)體骨質(zhì)無機(jī)成分類似，其生物相容性目前已得到公認(rèn)，商品化產(chǎn)物BoneSourceTM 已獲得美國(guó)食品和藥物管理局認(rèn)證。該材料已被廣泛用于頜面骨缺損、畸形以及由骨折引起的非承重部位的局部缺損填充修復(fù)。江捍平等［11］分別用昆明小鼠及白化兔等進(jìn)行急性毒性實(shí)驗(yàn)、熱原實(shí)驗(yàn)、皮內(nèi)實(shí)驗(yàn)、肌肉植入實(shí)驗(yàn)、骨植入實(shí)驗(yàn)等生物相容性實(shí)驗(yàn)證明CPC 具有無毒，無熱原反應(yīng)，對(duì)皮膚無刺激的特性;肌肉和骨長(zhǎng)期植入實(shí)驗(yàn)中，動(dòng)物傷口愈合好，組織反應(yīng)小，在骨缺損處可引導(dǎo)新骨形成，有良好的組織相容性和骨缺損修復(fù)功能。

1.3 骨傳導(dǎo)性 CPC 主要通過“爬行替代”的方式形成新骨修復(fù)骨缺損，而不是由纖維組織轉(zhuǎn)化為骨組織的過程，CPC 本身并無成骨作用，但它能作為支架引導(dǎo)骨組織長(zhǎng)入缺損區(qū)。江捍平等［11］將CPC 植入白化兔的肌肉中未見骨組織生成，而植入大白兔骨缺損處12 周后可見大量骨痂形成，材料和骨質(zhì)呈融合狀態(tài)。羅毅等［3］在掃描電鏡下觀察到，注入兔骨缺損處的多孔型磷酸鈣骨水泥，在大孔隙之間有90 μm 左右的小孔道貫通，類似松質(zhì)骨結(jié)構(gòu);此外可觀察發(fā)現(xiàn)在不同時(shí)期，均可見骨水泥與周圍骨緊密結(jié)合，新骨形成活躍，同時(shí)CPC 可逐漸降解，與新骨交織成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，最終與周圍骨組織達(dá)成生物結(jié)合，16 周時(shí)骨缺損已大部分被新生骨填充。

1.4 力學(xué)性能 CPC 的力學(xué)性能依賴于它的微觀結(jié)構(gòu)特征，例如磷灰石晶體的孔大小、數(shù)量、形態(tài)、分布，此外這些微觀結(jié)構(gòu)特征與CPC 制造的技術(shù)因素有關(guān)。與固有微孔用于生物學(xué)流體的浸透一樣，大孔有助于骨生長(zhǎng)因子長(zhǎng)入CPC，此外可提高它的生物吸收并加速被新骨替代的速度。然而較大的空隙會(huì)引起CPC 力學(xué)性能的急速下降。雖然固化的骨水泥與松質(zhì)骨相似具有一定的機(jī)械強(qiáng)度，但與皮質(zhì)骨相比其機(jī)械抗壓性能仍較低。Sverzut 等［4］采用磷酸鈣骨水泥材料為10 位患者進(jìn)行了上頜竇提升術(shù)，種植區(qū)域活體組織檢查和射線得出結(jié)論:患者無術(shù)后并發(fā)癥，該材料表現(xiàn)出很好的生物相容性，并且可見材料附近形成編織骨，但這種用于上頜竇提升術(shù)的傳統(tǒng)磷酸鈣骨水泥脆性大，抗壓強(qiáng)度不夠，骨生成量不足仍是需要解決的問題。為了解決抗壓強(qiáng)度的問題，Thürmer 等［5］在α-磷酸三鈣(α-tricalciumphosphate，α-TCP)骨水泥中摻入了水凝膠，開發(fā)了雙凝固水泥系統(tǒng)，通過組合α-TCP粉和水凝膠以產(chǎn)生復(fù)合材料，結(jié)果顯示該復(fù)合物表現(xiàn)出約24 MPa 的抗壓強(qiáng)度，浸透在模擬體液后，樣品的表層形成一層羥基磷灰石狀晶體，提示這種新研發(fā)的骨水泥的生物活性，以及用于生物材料的發(fā)展?jié)摿?。此外，將硅酸鈣纖維加入磷酸鈣骨水泥中，通過硅酸鈣水解作用可引發(fā)磷灰石沉淀，從而CPC抗壓強(qiáng)度提高了250%(從14.5 到50.4 MPa)［6］。Zhao 等［7］發(fā)現(xiàn)，載入殼聚糖和聚乳糖的CPC 抗壓強(qiáng)度和撓曲強(qiáng)度較CPC 顯著提高。而在CPC 中摻入1.25%(重量)的聚乳酸-羥基乙酸共聚物［poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA］/聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)微粒可以增加抗壓強(qiáng)度約20%達(dá)15.1 MPa，徑向抗張強(qiáng)度保持恒定［8］。除此之外，適量的添加纖維蛋白膠及絲蛋白均可提高CPC 的固化強(qiáng)度，還可更好地刺激骨再生［9-10］。

1.5 固化時(shí)間 除了良好的生物相容性，CPC 在人體內(nèi)體溫下的可注射性和自固化性能成為了眾所周知的優(yōu)點(diǎn)。CPC 的固、液兩相按一定比例混合，首先形成一種可任意塑形的、能用于注射的糊狀物，然后通過結(jié)晶反應(yīng)，最終形成羥基磷灰石或磷酸鈣而固化。在固化過程中未見體積和熱量的變化，固化時(shí)間為15 ～30 min。而固化時(shí)間又分為初凝固化時(shí)間和終凝固化時(shí)間，在2 個(gè)時(shí)間間隔內(nèi)為了避免可能發(fā)生的裂縫和固化進(jìn)程被干涉，骨水泥不能再被塑性。這就使得骨水泥的固化時(shí)間不能過短，以便留給醫(yī)師足夠的塑型時(shí)間。然而固化時(shí)間過長(zhǎng)的磷酸鈣糊可導(dǎo)致許多問題，例如當(dāng)CPC 無法完全固化時(shí)可發(fā)生劇烈的炎性應(yīng)答。因此找到合適的凝固時(shí)間至關(guān)重要，我們可以通過改變骨水泥的固液比、固化溫度、固化液濃度改變凝固時(shí)間，同時(shí)固化時(shí)間的改變也可使骨水泥漿體凝固過程中彈性貯能模量、黏性耗散模量和復(fù)黏度改變。此外通過添加有機(jī)物或無機(jī)物也可縮短或延長(zhǎng)固化時(shí)間，將生物活性玻璃(bioactive glass，BG)加入CPC 和CPC/PLGA 復(fù)合材料，觀察到其初始和最終凝固時(shí)間可隨摻入BG的增加而增加［12］。此外，添加明膠可縮短自固化CPC 的初步凝結(jié)時(shí)間至(5.31±1.18)min，對(duì)照組初步凝結(jié)時(shí)間為(20.72±4.13)min。

1.6 作為載體 由于磷酸鈣骨水泥僅具有骨引導(dǎo)作用，其骨生成量并不能滿足臨床所需，故常將可誘導(dǎo)骨形成的生長(zhǎng)因子、蛋白等載入磷酸鈣骨水泥中。例如將骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2 引入磷酸鈣骨水泥可使其具有骨誘導(dǎo)活性，不僅能誘導(dǎo)兔骨髓基質(zhì)干細(xì)胞趨化與增生，加快新骨形成，還可誘導(dǎo)細(xì)胞大量表達(dá)轉(zhuǎn)化生成因子-β1 與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，3 種細(xì)胞因子之間的協(xié)同作用可加快磷酸鈣骨水泥的降解成骨速度［13］。添加了鎂的CPC 可更好的促進(jìn)成骨細(xì)胞的增值和分化，并可促進(jìn)成骨細(xì)胞貼附于支架材料上［14］。此外，CPC 可作為藥物載體在臨床骨缺損修復(fù)手術(shù)中實(shí)現(xiàn)向局部組織長(zhǎng)時(shí)間釋放藥物，達(dá)到局部藥物高濃度，延長(zhǎng)藥物的有效治療時(shí)間［15］。Ito等［16］在鼠骨質(zhì)疏松模型上研究發(fā)現(xiàn)藻酸鹽凝膠里添加非結(jié)晶的磷酸鈣粉可控制其分解速率，緩沖凝膠內(nèi)pH，并得出結(jié)論磷酸鈣可作為緩慢釋放藥物的載體、保護(hù)涂層并可作為pH 緩沖劑而成為有價(jià)值的材料。此外，對(duì)于感染的開放性骨折疾病，很難同時(shí)控制感染與骨缺損修復(fù)。為了找出更好的治療方法，Huang 等［17］擬定了由淫羊藿苷、萬古霉素和注射型磷酸鈣骨水泥組成的雙藥物釋放系統(tǒng)，結(jié)果表明其伴隨的抗生素和骨誘導(dǎo)性，對(duì)潛在污染的骨損傷或感染骨疾病具有顯著的療效。以上可見，CPC所載藥物種類多種多樣，然而值得注意的是不同的藥物對(duì)CPC 的性質(zhì)有著不同的影響。對(duì)于腫瘤造成的骨缺損可在腫瘤切除后于CPC 中載入化療藥物甲氨蝶呤，適量載入后其不改變CPC 的晶體結(jié)構(gòu)、抗壓強(qiáng)度、固化時(shí)間等［18］。在CPC 中添加凍干辛伐他汀β-羥基酸并不會(huì)改變水泥的凝結(jié)時(shí)間、壓縮強(qiáng)度或徑向拉伸強(qiáng)度［19］。而加入抗生素類以及阿侖膦酸鈉等藥物可影響CPC 的固化時(shí)間、機(jī)械強(qiáng)度等理化性質(zhì)［20-21］。但無論是何種藥物都應(yīng)該選擇添加合適的劑量，以達(dá)到CPC 理想的固化時(shí)間、抗壓強(qiáng)度等物理化學(xué)性能。作為藥物載體，理想的藥物釋放速度成為研究的方向。其中藥物的釋放與CPC 的孔隙率、微孔直徑等顯微結(jié)構(gòu)參數(shù)相關(guān)，然而孔隙率等微觀結(jié)構(gòu)的改變會(huì)影響抗壓強(qiáng)度、固化時(shí)間等性能的改變，故在不增加載藥量的情況下更多的學(xué)者嘗試向CPC 中加入海藻酸鈉、殼聚糖等添加劑來延緩藥物釋放。Tran 等［22］通過改變角蛋白的濃度調(diào)節(jié)載體內(nèi)藥物的釋放速率。Loca 等［23］向磷酸氫鈣中添加聚乳酸，可減少慶大霉素的突釋率，延長(zhǎng)藥物的釋放時(shí)間至43 d。

2 口腔臨床應(yīng)用

2.1 根管充填材料 注入根管的自固化磷酸鈣根管充填劑的主要成分是超細(xì)磷酸鈣和碘仿，可防腐消炎，干燥、收斂封閉根管，防止?jié)B漏引起的炎癥反應(yīng)，減輕少量超充填引起的不適。磷酸鈣是一種強(qiáng)堿性藥物，不但能中和根尖炎癥所產(chǎn)生的酸性物質(zhì)，其在根管內(nèi)與牙本質(zhì)壁封閉性好，具有優(yōu)良的生物相容性，可引導(dǎo)根尖鈣化組織沉積，完全封閉根尖孔，促進(jìn)根尖周組織的愈合;此外，充填時(shí)超出根尖孔的CPC 不會(huì)成為異物，能與新生鈣化組織相互融合，使被破壞的根尖部牙周膜重新附著，恢復(fù)健康狀況。在牙周韌帶細(xì)胞應(yīng)答實(shí)驗(yàn)中，磷酸鈣作為根充材料的主要組成部分與其他根充材料相比其細(xì)胞毒性更低，引起炎癥的可能性更小［24］。此外在治療根尖孔呈喇叭口的年輕恒牙患者更是可以簡(jiǎn)化操作、縮短療程、提高療效。磷酸鈣骨水泥的封閉性好還體現(xiàn)在可擴(kuò)散到管壁牙本質(zhì)小管內(nèi)，根充后3 ～5 d 逐漸固化，最終轉(zhuǎn)化成為羥基磷灰石，整個(gè)過程體積不變。固化后更是增強(qiáng)了牙根的機(jī)械強(qiáng)度，減少根折機(jī)會(huì)。臨床療效研究表明，無論是需要根尖誘導(dǎo)閉合的根管還是可能造成超填的根管，自固化磷酸鈣骨水泥都較氫氧化鈣糊劑表現(xiàn)出更好的療效［25-26］。

2.2 髓室底穿孔材料 髓室底穿孔是牙髓治療、病理性吸收或齲壞等原因造成的髓腔和牙周組織的聯(lián)通，常導(dǎo)致牙髓治療失敗和患牙被拔除。穿孔區(qū)組織受污染及充填材料超填是髓室底穿孔治療較棘手的2 個(gè)問題。而CPC 可作為藥物緩釋載體，載入替硝唑和碘仿，有效控制細(xì)菌污染。Lee 等［27］發(fā)現(xiàn)CPC 可以促進(jìn)人成牙本質(zhì)細(xì)胞增殖分化，可作為髓室底穿孔的充填材料。此外其具有良好的封閉性能，封閉髓室底穿孔處，形成屏障作用，嚴(yán)密隔絕髓腔和牙周組織，消除炎癥促進(jìn)愈合。CPC 生物相容性好，可吸收降解并可引導(dǎo)新骨再生，且引導(dǎo)骨生成速率和其降解速率相協(xié)調(diào)。Singh 等［28］的實(shí)驗(yàn)證明在髓室底穿孔治療中磷酸鈣骨水泥比玻璃離子水門汀具有更好的密封性能。王福軍［29］在磷酸鈣修補(bǔ)髓室底穿孔的臨床研究中發(fā)現(xiàn)CPC 作為修補(bǔ)材料，其療效明顯優(yōu)于氫氧化鈣，此外其療效也與穿孔的大小有關(guān)，與穿孔方式無關(guān)。

2.3 牙槽骨缺損修復(fù) 牙槽骨缺損在口腔頜面部外傷、炎癥、腫瘤患者及牙周炎患者中十分常見。CPC 因其具有良好的生物相容性、骨傳導(dǎo)性、可降解性等被廣泛應(yīng)用于牙槽骨缺損修復(fù)的治療中。而近幾年3D 打印技術(shù)應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域，以臨床快速訂制做為優(yōu)勢(shì)將CPC 作為3D 打印原料，可用于修復(fù)頜面部大量骨缺損［30-31］。在牙周炎造成的骨缺損治療中選取4 名患有慢性牙周炎的患者，將磷酸鈣骨水泥植入探診深度7 mm 以上，骨缺損4 mm 以上的骨缺損處，6 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)患者探診深度減少，臨床附著水平增加［32］。即刻種植修復(fù)時(shí)在頰舌側(cè)牙槽嵴與種植體之間加入雙相磷酸鈣，其頰舌側(cè)牙槽嵴寬度術(shù)后6 個(gè)月基本無變化(術(shù)前8.49±1.10 mm;術(shù)后8.82±0.90 mm)，而不加雙相磷酸鈣其頰舌側(cè)牙槽嵴的寬度明顯減小［術(shù)前(8.12±0.70)mm;術(shù)后(7.01±0.40 mm)］?？梢婋p相磷酸鈣對(duì)于保留即刻種植手術(shù)后的頰舌側(cè)牙槽嵴寬度是有作用的［33］。此外，在用CPC 充填修復(fù)牙種植體周圍骨缺損區(qū)的實(shí)驗(yàn)研究中，CPC 隨時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸發(fā)生降解，新生骨組織沿裂隙長(zhǎng)入，與種植體發(fā)生直接的接觸，表明CPC 在修復(fù)牙種植體周圍骨缺損中展示了較好的引導(dǎo)骨再生性［34］。種植體修復(fù)時(shí)為了獲得良好的抗壓強(qiáng)度，CPC 的孔徑往往不能過大，這就導(dǎo)致了其降解速度隨之減慢，骨引導(dǎo)性也隨之減弱。低溫磷酸鈣骨水泥微?？稍黾釉缙诠切纬?，并可明顯觀察到骨重建，此外與其他骨替代材料相比，可有效改善CPC 的降解率，使其完全降解［35］。而Matsumoto 等［36］將含膠原粉末的CPC 與不含膠原的CPC植入犬牙槽骨缺損處，6 個(gè)月后可見不含膠原組的牙槽嵴缺損處有新骨形成，但新骨僅圍繞在剩余CPC 的周圍，并沒有長(zhǎng)入或者僅有一些長(zhǎng)入到CPC的內(nèi)部，而在植入包含膠原粉末的一側(cè)缺損處，不但在剩余CPC 周圍觀察到新骨生成，在其內(nèi)部也有新骨長(zhǎng)入。

3 結(jié) 語

經(jīng)過20 多年的不斷研究發(fā)現(xiàn)，雖然CPC 良好的生物相容性、可降解性、骨傳導(dǎo)性、密封性、可注射性等已經(jīng)得到共識(shí)并運(yùn)用于多項(xiàng)臨床口腔治療中，但是在修復(fù)下頜骨等高負(fù)重的骨缺損時(shí)怎樣提高其機(jī)械抗壓強(qiáng)度并找到合適的固化時(shí)間、降解速率等就成為我們?nèi)蘸笮枰薪鉀Q的問題。隨著對(duì)CPC改性研究的深入，其理化性能和生物性能也將不斷提高，有可能成為骨組織修復(fù)領(lǐng)域中理想的骨替代材料。

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