高遷移率族蛋白B1 在肺纖維化中作用的研究進(jìn)展

王 瓊綜述，陳國(guó)千，陳靜瑜審校

0 引 言

當(dāng)肺成纖維細(xì)胞受到化學(xué)性或物理性損傷時(shí)，分泌膠原蛋白進(jìn)行肺間質(zhì)組織的修補(bǔ)，進(jìn)而造成肺纖維化。肺纖維化導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)改變和功能喪失，嚴(yán)重者可致死亡。諸多肺部疾病表現(xiàn)為肺纖維化的病理改變，特發(fā)性肺纖維化是其中的一種常見疾?。?］。肺纖維化是全球肺部疾病發(fā)病率和死亡率的重要原因之一，目前尚無有效的防治措施，其病理學(xué)機(jī)制也尚未清楚，但普遍認(rèn)為細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞和細(xì)胞間相互作用在肺纖維化的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用［2］。近年研究表明，高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein B1，HMGB1)作為一種新的重要炎癥介質(zhì)或細(xì)胞因子，參與諸多疾病包括纖維化疾病的發(fā)病機(jī)制［3］?，F(xiàn)就HMGB1 在肺纖維化中作用的研究進(jìn)展作一綜述。

1 HMGB1 的概述

1.1 HMGB1 的分子結(jié)構(gòu) HMGB1 為細(xì)胞核內(nèi)與DNA 結(jié)合的一種非組蛋白，廣泛存在于哺乳動(dòng)物的各種組織細(xì)胞中，因其在聚丙烯酰胺凝膠電泳中快速遷移而得名。HMGB1 蛋白為一條由215 個(gè)氨基酸組成的單鏈多肽，氨基酸序列進(jìn)化中高度保守，嚙齒類動(dòng)物與人的HMGB1 僅在C 末端重復(fù)序列中存在2 個(gè)氨基酸的差異，相對(duì)分子質(zhì)量約為25 000，由于其帶有較多的正電荷而在聚丙烯酰胺凝膠電泳時(shí)約處于30 000 的位置。HMGB1 分子從N 端到C端，結(jié)構(gòu)依次為2 個(gè)可與DNA 結(jié)合的帶強(qiáng)正電荷的結(jié)構(gòu)域即A box 和B box，和1 個(gè)富含酸性氨基酸(天門冬氨酸、谷氨酸)并高度重復(fù)的酸性尾端;B box 是引起炎癥反應(yīng)的功能區(qū)域，而A box 對(duì)B box有一定的拮抗作用，具有抗炎活性［4］;酸性尾端為與受體結(jié)合的區(qū)域，近年研究還顯示，HMGB1 的酸性尾端與HMGB1 的胞葬抑制作用有關(guān)［5］。HMGB1蛋白轉(zhuǎn)譯后廣泛進(jìn)行糖基化、乙?；?、甲基化、氧化、磷酸化等修飾加工，并影響其功能［6］;值得注意的是由壞死細(xì)胞被動(dòng)釋放與活化細(xì)胞主動(dòng)分泌的HMGB1 在分子修飾上有差異，后者表現(xiàn)高乙?；壳吧胁磺宄@一修飾差異對(duì)HMGB1 生物學(xué)功能的影響［7］。

1.2 HMGB1 的生物學(xué)功能 HMGB1 幾乎存在于所有種類的真核細(xì)胞中，主要位于細(xì)胞核內(nèi)與DNA非特異性結(jié)合，結(jié)合松散、親和力低，平均10 ～15 個(gè)核小體含有1 個(gè)HMGB1 分子，HMGB1 作為細(xì)胞核內(nèi)的結(jié)構(gòu)蛋白參與核內(nèi)多種功能，如基因的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制、DNA 的重組和修復(fù)、核小體結(jié)構(gòu)的構(gòu)建和穩(wěn)定等。研究顯示，一些組織細(xì)胞在許多胞外誘導(dǎo)因素如內(nèi)毒素、缺氧、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α 等作用下能主動(dòng)分泌HMGB1［8］。另外，壞死損傷細(xì)胞也可被動(dòng)釋放HMGB1。細(xì)胞外的HMGB1 具有多種生物學(xué)功能，包括免疫應(yīng)答、組織修復(fù)、細(xì)胞增殖分化、細(xì)胞遷移、神經(jīng)生長(zhǎng)、血小板活化等。細(xì)胞外HMGB1 作為一種重要的炎性遞質(zhì)或致炎細(xì)胞因子，可以激活巨噬細(xì)胞、外周血單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞等表達(dá)和釋放TNF-α、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白(macrophage inflammatory protein，MIP)-1α、MIP-1β、細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1 等，引起炎癥免疫反應(yīng)［9］。研究還顯示，HMGB1 可與其他分子如IL-1、組蛋白、脂多糖等結(jié)合形成雜合體而產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)［10］。諸多研究表明，HMGB1 在膿毒癥、關(guān)節(jié)炎、肺炎、慢性肝病、惡性腫瘤、動(dòng)脈粥樣硬化等多種疾病的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用，是疾病發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵調(diào)控因子［11－12］。

1.3 HMGB1 的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 細(xì)胞外HMGB1為一種黏性蛋白，可與細(xì)胞表面分子即胞膜受體結(jié)合而引發(fā)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種HMGB1 受體，包括晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products，RAGE)、toll 樣受體(toll-like receptor，TLR)、血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin，TM)等［13］。

RAGE 是一種跨膜蛋白，為免疫球蛋白超家族成員之一，屬于多配體受體，在吞噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、T 細(xì)胞、未成熟樹突狀細(xì)胞等細(xì)胞表面均有表達(dá)。正常情況下組織細(xì)胞表現(xiàn)為RAGE 低表達(dá)，當(dāng)其配體分子增多時(shí)，RAGE的表達(dá)量隨之上調(diào)。HMGB1 與RAGE 結(jié)合后激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)，如p38、c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun N-terminal Kinase，JNK)、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶l/2 的磷酸化，激活細(xì)胞核因子κB(Nuclear factor κB，NF-κB)活性，引致NF-κB 核內(nèi)轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子、趨化因子等表達(dá)，也影響G 蛋白信號(hào)通路［14］。

TLR 是Ⅰ型跨膜蛋白，人類TLR 家族成員現(xiàn)已確認(rèn)的有10 個(gè)(TLR1-10)，在巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、上皮細(xì)胞等20 多種細(xì)胞中均有表達(dá)。TLR 可與多種配體結(jié)合，包括HMGB1、脂多糖、脂磷壁酸、dsDNA、防御素等，能與HMGB1 結(jié)合的主要有TLR2、TLR4 和TLR9。HMGB1 與TLR 結(jié)合后，主要通過髓樣分化因子依賴信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活NF-κB 活性，引起TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8 等促炎細(xì)胞因子的基因表達(dá)上調(diào)并大量釋放［15－16］。有研究顯示，提純的重組HMGB1無致炎活性，而HMGB1 與ssDNA、脂多糖、核小體等結(jié)合形成復(fù)合物后可分別激活TLR9、TLR4 和TLR2 并具有高致炎性，提示HMGB1 可能有單獨(dú)和復(fù)合2 種形式，其作用不同［17］。

TM 是一種血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白，主要參與凝血機(jī)制的調(diào)節(jié)，它含有5 個(gè)結(jié)構(gòu)域，其中N 端結(jié)構(gòu)域能阻止HMGB1 與RAGE 的結(jié)合，從而抑制下游信號(hào)通路的激活和炎性因子的表達(dá)，屬于負(fù)性調(diào)控受體［18］。

2 HMGB1 在肺纖維化中的表達(dá)改變及其作用

肺纖維化為一種病理變化，以多種原因引起的上皮細(xì)胞活化和損傷、大量細(xì)胞因子釋放、細(xì)胞外基質(zhì)沉積、異常間質(zhì)細(xì)胞活化和增殖為特征，其病理機(jī)制復(fù)雜，尚待進(jìn)一步闡明。近年研究結(jié)果表明，HMGB1 在肺纖維化的發(fā)病機(jī)制和病情變化中具有重要作用。

Hamada 等［19］研究顯示，特發(fā)性肺纖維化、非特異性間質(zhì)性肺炎患者的病變肺組織中炎性細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞)、上皮細(xì)胞等HMGB1 表達(dá)增強(qiáng)，尤其在其細(xì)胞核內(nèi)增強(qiáng)更為顯著，特發(fā)性肺纖維化患者的支氣管肺泡灌洗液中HMGB1 含量明顯升高，但特發(fā)性肺纖維化、非特異性間質(zhì)性肺炎患者血清HMGB1 水平與健康對(duì)照組比較未見明顯差異;通過博萊霉素誘導(dǎo)小鼠肺纖維化的實(shí)驗(yàn)顯示，在注藥后早期(1d)，HMGB1 主要在支氣管上皮細(xì)胞表達(dá)增強(qiáng)，而在后期(7－14d)，主要在肺泡上皮細(xì)胞和炎性細(xì)胞表達(dá)增強(qiáng)，且在纖維化病變部位表現(xiàn)明顯;通過體外肺成纖維細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)，HMGB1 明顯誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，但不能引起細(xì)胞凋亡和膠原合成。Ebina等［20］通過對(duì)特發(fā)性肺纖維化患者急性加重后不同時(shí)間收集的支氣管肺泡灌洗液中HMGB1 及其他18種炎癥細(xì)胞因子含量的檢測(cè)分析，顯示其灌洗液中HMGB1 含量逐漸升高，并與單核細(xì)胞趨化蛋白-1含量呈正相關(guān);通過對(duì)急性加重后尸檢獲取的肺組織的免疫組化染色觀察，顯示肺泡上皮細(xì)胞的胞漿HMGB1 染色顯著加強(qiáng)，并與單核細(xì)胞趨化蛋白-1染色變化一致，而毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的血栓調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)明顯降低，由于血栓調(diào)節(jié)蛋白為HMGB1 的一種負(fù)性調(diào)控受體，其表達(dá)降低可能進(jìn)一步促進(jìn)HMGB1 作用。小鼠在使用博萊霉素后支氣管肺泡灌洗液中HMGB1 含量也出現(xiàn)升高，另外，HMGB1可誘導(dǎo)肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞的上皮-間葉轉(zhuǎn)化，但對(duì)取自RAGE-/-小鼠的肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞無反應(yīng)，提示HMGB1/RAGE 通路在肺纖維化中可能扮演著重要角色［21］;然而，Englert 等［22］的實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不支持這種觀點(diǎn)，他們使用可溶性RAGE(誘餌受體)阻斷RAGE 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)后并不能減輕博萊霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化。Zhang 等［23］也報(bào)道，博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠肺組織中HMGB1 表達(dá)增強(qiáng)而RAGE 減少。因此，HMGB1 是否可能通過其它胞膜受體引起胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)還有待研究。國(guó)內(nèi)蔡琳等［24］研究顯示，博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠肺組織中HMGB1和間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)表達(dá)較對(duì)照組明顯增多。Chirico 等［25］通過對(duì)31 例囊性纖維化患者和30 例非吸煙健康者的調(diào)查顯示，囊性纖維化患者血清HMGB1水平明顯升高，并與肺功能衰退有關(guān)。

這些研究結(jié)果提示，HMGB1 在肺纖維化的發(fā)生發(fā)展中具有重要意義，有望成為肺纖維化防治的新靶標(biāo)。但適度的HMGB1 釋放對(duì)機(jī)體自我修復(fù)或許有益，Pittet 等［26］研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1 可通過IL-1β 激活TGF-β1 而促進(jìn)肺泡上皮細(xì)胞的修復(fù)。

HMGB1 致纖維化的胞內(nèi)信號(hào)通路研究迄今甚少，尤其在肺纖維化中的胞內(nèi)信號(hào)通路尚未見報(bào)道。Wang 等［27］研究顯示，HMGB1 誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞的增殖、遷移改變與TLR4 依賴的JNK、磷脂酰肌醇-3 激酶/Akt 磷酸化和NF-κB 活化有關(guān)。另有實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，重組HMGB1 劑量依賴性引起心臟成纖維細(xì)胞的膠原、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factorβ1，TGF-β1)表達(dá)增加和細(xì)胞增殖，并與胞內(nèi)MAPKs通路有關(guān)［28］。Li 等［29］最近報(bào)道，HMGB1 可誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞NF-κB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基因表達(dá)增強(qiáng)，基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-2、MMP-9等分泌釋放增多，及細(xì)胞增殖，而使用NF-κB抑制劑后MMP-2、MMP-9 等水平下降，提示HMGB1 誘導(dǎo)肺成纖維細(xì)胞增殖可能與NF-κB 信號(hào)通路有關(guān)。

3 肺纖維化的HMGB1 靶向治療

越來越多的研究結(jié)果表明，HMGB1 與纖維化疾病如肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、心肌纖維化、囊性纖維化等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［3］，為此，肺纖維化的HMGB1 靶向治療受到關(guān)注。

Hamada 等［19］予小鼠腹腔內(nèi)注射抗HMGB1 抗體或丙酮酸乙酯后，博萊霉素誘導(dǎo)的肺組織炎癥和纖維化明顯減輕，提示HMGB1 可能為肺纖維化的一種治療靶標(biāo)。蔡琳等［24］使用HMGB1 RNA 干擾方法來抑制HMGB1 表達(dá)，結(jié)果博萊霉素誘導(dǎo)的小鼠肺組織α-SMA 表達(dá)降低、肺纖維化減輕。RAGE為HMGB1 的主要受體之一，博萊霉素誘導(dǎo)剔除RAGE 小鼠的肺纖維化明顯減輕，這可能與剔除RAGE 后HMGB1 作用減弱有關(guān)［21］。Zhang 等［23］研究結(jié)果顯示，原兒茶醛可抑制HMGB1 表達(dá)、增加RAGE 表達(dá)并減輕肺纖維化程度;TGF-β1 激活A(yù)549 細(xì)胞表達(dá)HMGB1、減少RAGE 表達(dá)，并引起上皮-間葉轉(zhuǎn)化，而原兒茶醛可抑制這些激活反應(yīng)，并抑制TGF-β1 激活的肺成纖維細(xì)胞HLF-1 增殖，提示原兒茶醛可能通過調(diào)控HMGB1/RAGE 通路抑制肺纖維化。中藥玉屏風(fēng)具有抗炎和調(diào)節(jié)免疫的功能，Li 等［30］研究顯示，玉屏風(fēng)提取液明顯減少博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠肺組織中羥脯氨酸和Ⅰ型膠原的含量，抑制HMGB1、TGF-β1 和α-SMA 的過表達(dá)，減輕肺纖維化，提示玉屏風(fēng)提取液對(duì)肺纖維化具有潛在的治療作用，并可能通過抑制HMGB1、TGF-β1 表達(dá)而起效應(yīng)。多黏菌素B 纖維柱具有吸附內(nèi)毒素作用而用于治療內(nèi)毒素血癥，也有報(bào)道顯示其也有助于特發(fā)性肺纖維化患者的治療。Abe等［31］通過實(shí)驗(yàn)分析顯示，急性加重的特發(fā)性肺纖維化患者血液經(jīng)多粘菌素B 纖維柱處理后，HMGB1水平降低，而纖維柱洗脫液檢出HMGB1，提示多黏菌素B 纖維柱可能同時(shí)具有吸附HMGB1 功能。

4 結(jié)語與展望

肺纖維化的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，該類疾病的藥物治療效果較差，因此其發(fā)病機(jī)制的研究和防治措施的探索受到國(guó)內(nèi)外高度重視。肺纖維化病理過程涉及肺泡上皮細(xì)胞損傷、修復(fù)異常、上皮-間葉轉(zhuǎn)化及細(xì)胞外基質(zhì)沉積等，而據(jù)目前有限的研究顯示，HMGB1 作為一種新的重要炎癥介質(zhì)或細(xì)胞因子參與這些病理改變并扮演重要角色。早期適度的HMGB1 釋放對(duì)機(jī)體組織的自我修復(fù)或許有益，但過度的HMGB1 作用將引起或促進(jìn)肺纖維化的形成。HMGB1 作為肺纖維化的一個(gè)治療靶標(biāo)也已受到關(guān)注，動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，阻斷HMGB1 作用能明顯減輕肺纖維化，但臨床試驗(yàn)尚未見研究，還有待諸多問題的了解和解決，如HMGB1 拮抗劑的副作用、HMGB1 的正常生理功能等。HMGB1 的氨基酸序列在進(jìn)化中高度保守，嚙齒類動(dòng)物與人的HMGB1 僅存在2 個(gè)氨基酸的差異，這有助于HMGB1 作為疾病的治療靶標(biāo)從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)化為人體試驗(yàn)。HMGB1 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路錯(cuò)綜復(fù)雜，在不同病理情況、不同組織細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能不同或存在主次差異，其在肺纖維化形成中的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程有待研究和闡明，以研發(fā)相應(yīng)的拮抗劑或阻斷劑。通過對(duì)HMGB1 在肺纖維化中作用的深入研究，相信在不遠(yuǎn)的將來HMGB1 有望成為肺纖維化防治的新靶標(biāo)。

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