糞便鈣衛(wèi)蛋白檢測在炎癥性腸病中的應(yīng)用價值

葉院寧綜述，汪芳裕審校

0 引 言

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種病因尚不明確的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn's disease，CD)［1－2］。IBD 在北美和歐洲較為常見，但近年來我國IBD 發(fā)病率也呈逐年上升趨勢［3］。IBD 的病因和發(fā)病機制至今尚未完全明確，目前認(rèn)為是多因素相互作用的結(jié)果。臨床上主要根據(jù)患者的癥狀、體征、實驗室檢查、影像學(xué)表現(xiàn)以及內(nèi)鏡和黏膜病理等方面綜合診斷IBD、評價IBD 的疾病活動度和治療效果，其中內(nèi)鏡檢查聯(lián)合病變黏膜活檢是目前評價腸道炎癥程度的金標(biāo)準(zhǔn)。但內(nèi)鏡檢查具有侵入性、費時、花費高、需要腸道準(zhǔn)備、給患者帶來不適等不足，且內(nèi)鏡和顯微鏡下的各種評價參數(shù)有時也難以進(jìn)行量化，使得臨床上難以通過對IBD 患者進(jìn)行反復(fù)的內(nèi)鏡檢查來評價其疾病狀態(tài)。因此一種非侵入性、可靠、簡便、價廉的評價指標(biāo)深受臨床醫(yī)師和患者的關(guān)注。臨床上傳統(tǒng)的一些血液學(xué)指標(biāo)如C-反應(yīng)蛋白(CRP)、血沉(ESR)、白細(xì)胞計數(shù)(WBC)等雖然可用于評價IBD 疾病活動度，但這些指標(biāo)缺乏腸道特異性，在其他全身各系統(tǒng)炎癥、免疫系統(tǒng)疾病及感染性疾病時均可明顯升高，難于真實反映IBD 患者腸道炎癥情況［4］。

糞便鈣衛(wèi)蛋白(Fecal Calprotectin，F(xiàn)C)是一種鈣和鋅結(jié)合的胞質(zhì)蛋白，主要由腸道中性粒細(xì)胞釋放，由于糞便鈣衛(wèi)蛋白具有抗細(xì)菌降解作用，在腸道中不容易被細(xì)菌分解，因而能夠真實反映腸道的炎癥程度。糞便鈣衛(wèi)蛋白在常溫下能夠保持穩(wěn)定長達(dá)7 d，其濃度是血漿中濃度的6 倍，而且可以通過酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)的方法進(jìn)行快速定量檢測。由于以上等特點，近10 年來糞便鈣衛(wèi)蛋白在IBD 中得到廣泛的應(yīng)用。研究證實糞便鈣衛(wèi)蛋白可做為腸道炎癥的特異性標(biāo)志物，可用于IBD 的診斷、炎癥活動性和治療效果的評價以及疾病復(fù)發(fā)的預(yù)測等方面。本文主要闡述FC 在炎癥性腸病中應(yīng)用。

1 鑒別IBD 與功能性腸病

臨床上有些IBD 患者僅以腹痛、腹瀉等癥狀為主要表現(xiàn)，缺乏特異性，與功能性腸病患者難以鑒別，往往需要內(nèi)鏡檢查。然而內(nèi)鏡檢查具有侵入性、花費高、費時、給患者帶來不適等缺點，特別對于某些兒童患者，內(nèi)鏡檢查無法進(jìn)行，此時一種可靠、非侵入性、價廉、快速的檢測指標(biāo)顯得尤為重要。功能性腸病患者腸道不存在炎癥細(xì)胞浸潤，F(xiàn)C 常處于正常水平，而炎癥性腸病患者腸道黏膜存在炎性細(xì)胞浸潤，故FC 會明顯升高。研究證實FC 可以有效鑒別IBD 與功能性腸病如腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)［5］。國內(nèi)王少東等［6］研究發(fā)現(xiàn)FC 檢測在IBD 與IBS 的鑒別診斷中具有顯著意義，其鑒別診斷的ROC 曲線下面積可達(dá)0.952。楊曉鷗等［7］研究也發(fā)現(xiàn)FC 檢測對于IBD 和IBS 鑒別診斷具有較高的臨床價值，且FC 以68.76 μg/g 作為診斷臨界值時，鑒別診斷IBD 和IBS 的敏感性為84.0%，特異性為88.89%。國外一項包括602 例患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)C 截斷值為50 μg/g 時，其鑒別功能性腸病的敏感性和特異性分別為89%和79%［8］。von Roon 等［9］做了一項包括成人和兒童患者的薈萃分析，發(fā)現(xiàn)FC 截斷值為50 μg/g 時，其鑒別IBD 與非IBD 患者的敏感性為89%(95%CI:86%～91%)，特異性為81%(95%CI:78%～84%)。另一項包括6 個成人和7 個兒童及青少年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)C 在初始篩查可疑IBD 患者時，能夠使67%的成人患者和35%的兒童患者避免不必要的內(nèi)鏡檢查，減少了患者因內(nèi)鏡檢查所帶來的痛苦，并節(jié)省了診療費用［10］。

在兒童患者中，F(xiàn)C 鑒別診斷IBD 和IBS 的敏感性與成人相當(dāng)，但特異性稍低。Diamanti 等［11］研究發(fā)現(xiàn)FC 鑒別兒童IBD 與IBS 的敏感性為100%，而特異性只有68%。最近一項關(guān)于6 個前瞻性研究和2 個回顧性病例的對照研究發(fā)現(xiàn)，在鑒別診斷可疑IBD 的兒童患者中，F(xiàn)C 的敏感性高達(dá)97.8%(95%CI:94.7%～99.6%)，特異性為68.2%(95%CI:50.2%～86.3%)［12］。

大量的研究證實FC 在鑒別IBD 與功能性腸病中具有重要價值，可作為疑診IBD 患者內(nèi)鏡檢查前的初篩檢查手段，但是需要注意的是當(dāng)患者出現(xiàn)一些譬如血便、缺鐵性貧血、體重下降以及發(fā)熱等癥狀時，無論FC 值升高與否，均需對患者進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，以早期診斷。

2 評價IBD 的活動性

IBD 患者的某些臨床癥狀如腹痛、腹瀉、黏液膿血便等，可作為臨床上判斷疾病是否處于活動期的指標(biāo)，但這些指標(biāo)均為主觀性表現(xiàn)，缺乏客觀性，因此有時并不能真實反映IBD 疾病的活動性，而僅依靠內(nèi)鏡檢查聯(lián)合組織黏膜活檢判斷腸道炎癥活動性，可能會因為給患者帶來不適而降低患者隨訪的依從性?；顒有訧BD 患者存在腸道炎性細(xì)胞浸潤，F(xiàn)C 會明顯升高，因而FC 檢測可在一定程度上彌補上述不足。許多研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)C 與IBD 患者的內(nèi)鏡下疾病活動性評分及組織活檢的炎癥程度的相關(guān)性較好，而與IBD 疾病臨床活動指數(shù)、CRP、WBC 等指標(biāo)的相關(guān)性較差［13－14］。國內(nèi)劉文斌等［15］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)C 與UC 內(nèi)鏡下嚴(yán)重程度分級標(biāo)準(zhǔn)具有較好的相關(guān)性，可客觀反映UC 的炎癥活動情況，比血清學(xué)指標(biāo)ESR 和CRP 更敏感和特異。Mooiweer 等［16］最近研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)低水平的FC 可以判定IBD 患者處于持續(xù)的臨床緩解期，從而可以通過檢測FC 來對IBD 患者進(jìn)行疾病活動性監(jiān)測和長期隨訪，減少反復(fù)內(nèi)鏡檢查給患者帶來的不適。D'Haens 等［17］研究發(fā)現(xiàn)FC ＞250 μg/g 時判定UC 患者處于內(nèi)鏡下疾病活動性的敏感性為71%，特異性為100%。

CD 患者病變多呈節(jié)段性、非對稱性分布且可累及全消化道，而根據(jù)患者臨床和實驗室指標(biāo)評估所得的CD 疾病活動度與其內(nèi)鏡下活動性評分的相關(guān)性較低，難以真實反映CD 患者的疾病情況。研究發(fā)現(xiàn)在無臨床癥狀的CD 患者中，有部分患者仍存在腸道的靜止性炎癥，而腸道持續(xù)的靜止性炎癥如果得不到控制，可能會導(dǎo)致疾病進(jìn)展，因此一種能夠真實反映CD 患者腸道炎癥的內(nèi)鏡替代指標(biāo)對CD患者顯得尤為重要［18］。在評價處于臨床緩解的CD患者腸道慢性炎癥方面，F(xiàn)C 可能是一個比較準(zhǔn)確的指標(biāo)，有研究發(fā)現(xiàn)FC 在60%～70%處于臨床緩解但仍存在持續(xù)腸道慢性炎癥的CD 患者中是明顯升高的，證明其能夠真實評價處于臨床緩解的CD 患者的疾病活動性［19］。Sipponen 等［20］研究發(fā)現(xiàn)FC 與CD 患者內(nèi)鏡和組織病理學(xué)疾病活動性評分有較好的相關(guān)性，而與CD 疾病臨床活動指數(shù)(CDAI)的相關(guān)性則較差，F(xiàn)C 截斷值為100 μg/g 時，其鑒定CD患者處于內(nèi)鏡下活動的敏感性和特異性分別為81%和69%。

雖然FC 能夠真實反映IBD 患者疾病活動程度，但是關(guān)于IBD 患者內(nèi)鏡下疾病嚴(yán)重程度所對應(yīng)的FC 值，目前并沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，臨床上究竟使用哪個FC 截斷值來判斷IBD 患者疾病活動程度，有待進(jìn)一步研究［21］。

3 評價IBD 治療效果

目前IBD 的治療目標(biāo)是達(dá)到腸道黏膜愈合，因為腸道黏膜愈合所帶來的臨床結(jié)局要比臨床癥狀緩解要好得多。經(jīng)多年努力，達(dá)到黏膜愈合已成為IBD 治療的共識［22］。FC 作為IBD 黏膜愈合的一種替代標(biāo)志物，已經(jīng)廣泛運用于IBD 患者中。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)處于臨床緩解期的IBD 患者，其FC 與內(nèi)鏡下黏膜愈合具有較好的相關(guān)性［23］。Papay 等［24］研究建議FC檢測應(yīng)該成為CD 患者日常隨訪中必不可少的一項檢查。瑞士的一項調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，78%消化內(nèi)科醫(yī)生都建議使用FC 檢測來實時判斷IBD 疾病的活動性［25］。D'Haens 等［17］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)C ＞250 μg/g 時預(yù)測CD 患者黏膜愈合的敏感性為94%，特異性為62%，陽性預(yù)測率為48%，陰性預(yù)測率為96%。但是目前關(guān)于FC 與IBD 患者黏膜愈合的前瞻性臨床研究較少，F(xiàn)C 截斷值為多少才能判定黏膜愈合，至今尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，有待于進(jìn)一步研究。

目前在IBD 治療中，抗TNF-α 藥物如英夫利昔單抗對IBD 臨床癥狀的緩解、內(nèi)鏡下黏膜愈合、瘺管的修復(fù)等方面均有顯著療效，對IBD 的腸外癥狀也有一定的療效，且患者耐受性好，是對傳統(tǒng)藥物治療無效的IBD 患者的首選藥物［26］。據(jù)一項關(guān)于接受抗TNF-α 誘導(dǎo)治療的成人CD 患者的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)抗TNF-α 誘導(dǎo)治療后，F(xiàn)C 水平會快速下降，其下降程度與內(nèi)鏡下黏膜改善程度具有較好的相關(guān)性［27］。在英夫利昔單抗誘導(dǎo)治療的兒童CD 患者中，F(xiàn)C 水平也同樣會快速下降，其中1/3 的患者在治療開始2 周內(nèi)FC 就會下降到正常水平［28］。De Vos 等［29］研究發(fā)現(xiàn)，在英夫利昔單抗誘導(dǎo)治療的UC 患者中，F(xiàn)C 水平快速下降可預(yù)測患者進(jìn)入臨床緩解期。

大量研究認(rèn)為FC 是能夠早期判斷IBD 患者治療是否有效的一種標(biāo)志物。Molander 等［30］做了一項回顧性研究，發(fā)現(xiàn)IBD 患者在接受抗TNF-α 誘導(dǎo)治療后，F(xiàn)C 可以預(yù)測IBD 患者1 年內(nèi)是否處于臨床緩解期。在兒童IBD 患者中也得出相似的結(jié)果，在英夫利昔單抗誘導(dǎo)治療后的第2 周和第6 周，低水平的FC 可以反映患者對治療有效，且與英夫利昔單抗誘導(dǎo)治療的長期預(yù)后有關(guān)［31］。

4 預(yù)測IBD 的復(fù)發(fā)

IBD 患者治療應(yīng)答后，腸道炎癥得到控制，F(xiàn)C水平會快速下降，處于緩解期的IBD 患者，F(xiàn)C 常處于正常水平。當(dāng)IBD 患者疾病復(fù)發(fā)后，F(xiàn)C 水平會隨著腸道中性粒細(xì)胞浸潤而升高，故FC 檢測可以判定IBD 患者的疾病復(fù)發(fā)情況。前瞻性研究發(fā)現(xiàn)FC能夠早期預(yù)測IBD 患者疾病復(fù)發(fā)［32］。Mao 等［33］做了一項納入6 個前瞻性研究(包括672 例IBD 患者)的薈萃分析，發(fā)現(xiàn)FC 預(yù)測IBD 疾病復(fù)發(fā)的敏感性為78%(95%CI:72%～83%)，特異性為73%(95%CI:68%～77%)。Kallel 等［34］做了一項關(guān)于CD 患者的前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)FC 預(yù)測累及結(jié)腸的CD 患者疾病復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確性似乎要高于僅累及回腸末端和上消化道的CD 患者。Lasson 等［35］做了一項關(guān)于69 例初發(fā)型UC 患者的前瞻性研究，隨訪1 年發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的UC 患者第3 個月的FC 水平顯著高于沒有復(fù)發(fā)的UC 患者(263 μg/g vs 102 μg/g)，Kaplan-Meyer 分析發(fā)現(xiàn)，第3 個月的FC ＞262 μg/g 有助于早期判定UC 患者臨床過程中的疾病復(fù)發(fā)情況。也有研究報道，F(xiàn)C 水平升高比CD 患者出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)的時間要早4 ～6 個月，可以早期預(yù)測CD 患者復(fù)發(fā)，有利于臨床醫(yī)生根據(jù)FC 水平預(yù)判患者是否容易復(fù)發(fā)，從而及時調(diào)整治療方案，使患者獲益［33］。

5 CD 患者的術(shù)后評價

Bernell 等［36］研究發(fā)現(xiàn)超過80%的CD 患者在疾病診斷10 年之內(nèi)需要接受手術(shù)治療，而在末端回腸切除后的CD 患者中，高達(dá)80%的患者會在術(shù)后12 個月內(nèi)出現(xiàn)內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)，3 ～5 年之內(nèi)出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)FC 在預(yù)測CD 患者術(shù)后復(fù)發(fā)中具有重要價值［37］。有研究發(fā)現(xiàn)CD 患者術(shù)后FC 會快速下降，2 個月內(nèi)降到正常水平，在回結(jié)腸切除術(shù)后平均40.5 個月時，F(xiàn)C 水平升高提示腸道存在進(jìn)展性炎癥，盡管部分患者此時處于臨床緩解［38］。最近一項納入10 個前瞻性研究(包括613 例CD 術(shù)后患者)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)C 在早期預(yù)測CD 患者術(shù)后復(fù)發(fā)中有重要的意義，其預(yù)測CD 患者術(shù)后內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)的敏感性為0.82(95%CI:0.73 ～0.89)和特異性為0.61(95%CI:0.51 ～0.71)，預(yù)測CD 患者術(shù)后臨床復(fù)發(fā)的敏感性和特異性分別為0.59(95%CI:0.47 ～0.71)和0.88(95%CI:0.80 ～0.93)［39］。Orlando等［40］對50 例行手術(shù)治療的CD 患者進(jìn)行了一項前瞻性的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)FC 值＞200 μg/g 時，預(yù)測無臨床癥狀的CD 患者內(nèi)鏡下疾病復(fù)發(fā)的敏感性要高于超聲檢查，因此建議CD 患者術(shù)后第3 個月應(yīng)進(jìn)行FC 檢測，如果FC 水平升高，那么需要考慮對患者提前進(jìn)行內(nèi)鏡檢查以明確有無內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)，而且在第1 次內(nèi)鏡檢查后應(yīng)每3－6 個月進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，以便達(dá)到早期監(jiān)測疾病復(fù)發(fā)，讓患者獲益。

6 FC 與儲袋炎

復(fù)原性結(jié)直腸切除術(shù)+回腸儲袋肛門吻合術(shù)(ileal pouch-anal anastomosis，IPAA)是UC 患者藥物治療無效或出現(xiàn)癌前病變時最常用的手術(shù)方式。儲袋炎是IPAA 最常見的術(shù)后并發(fā)癥，由于儲袋炎的臨床表現(xiàn)及內(nèi)鏡下表現(xiàn)與潰瘍性結(jié)腸炎類似，所以有學(xué)者認(rèn)為儲袋炎是潰瘍性結(jié)腸炎疾病延續(xù)所致［41］。

Johnson 等［42］研究發(fā)現(xiàn)，UC 患者IPAA 術(shù)后并發(fā)儲袋炎時，F(xiàn)C 水平會顯著升高，且FC 與儲袋炎嚴(yán)重程度具有較好的相關(guān)性，F(xiàn)C ≧92.5 μg/g 時，診斷儲袋炎的敏感性為90%，特異性為76.5%。Pakarinen 等［43］對32 例行IPAA 術(shù)治療的初發(fā)型兒童UC 患者進(jìn)行了一項隨訪研究，發(fā)現(xiàn)FC 與遠(yuǎn)端回腸活檢標(biāo)本中的中性粒細(xì)胞計數(shù)、儲袋炎發(fā)生頻率及排便次數(shù)均呈正相關(guān)性，且FC ＞300 μg/g 時診斷復(fù)發(fā)性儲袋炎的敏感性和特異性分別為57%和92%。所以，IPAA 術(shù)后可以通過連續(xù)檢測FC 達(dá)到早期預(yù)測有無并發(fā)儲袋炎可能，從而及時進(jìn)行干預(yù)。

7 FC 與重度UC

重度UC 患者在靜脈激素治療無效時需及時考慮轉(zhuǎn)換治療，其中包括手術(shù)治療，F(xiàn)C 能否提前預(yù)測重度UC 患者是否需要轉(zhuǎn)換治療，目前相關(guān)研究較少。Ho 等［44］對90 例成人重度UC 患者進(jìn)行了一項前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)需要手術(shù)治療的UC 患者的FC 水平顯著高于不需要手術(shù)治療的UC 患者(1200 μg/g vs 887 μg/g)，但是運用FC 來判定重度UC 患者是否需要手術(shù)治療，臨床上仍然具有很大的挑戰(zhàn)性。一項關(guān)于兒童重度UC 患者的多中心的前瞻性隊列研究，發(fā)現(xiàn)靜脈激素治療的重度兒童UC 患者第3天的疾病活動指數(shù)(PUCAI)在預(yù)測臨床結(jié)局方面要優(yōu)于糞便標(biāo)志物包括FC［45］。關(guān)于FC 能否預(yù)測重度UC 患者需要手術(shù)治療，尚待進(jìn)一步研究。

8 結(jié) 語

FC 在IBD 的臨床運用中具有重要的價值，雖然它并不是IBD 腸道黏膜炎癥的特異性標(biāo)志物，但是FC 能夠有效鑒別腸道炎癥性和非炎癥性疾病。在疑診的IBD 患者中，F(xiàn)C 檢測是一種有效的內(nèi)鏡檢查前的初篩手段，有助于鑒別需接受內(nèi)鏡檢查的患者，從而減少不必要的內(nèi)鏡檢查。FC 與IBD 患者的疾病活動性具有較好的相關(guān)性，是評價黏膜愈合的一種客觀標(biāo)志物，能夠?qū)崟r反映患者腸道炎癥情況，提高患者臨床診療中的依從性。然而，臨床上關(guān)于FC值判定IBD 患者的疾病活動程度，至今未統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。在IBD 患者臨床過程中進(jìn)行FC 監(jiān)測，能夠早期評價治療效果和早期預(yù)測疾病復(fù)發(fā)，可以使臨床醫(yī)師及時調(diào)整治療方案，從而使患者獲得更好的臨床結(jié)局。因此，F(xiàn)C 檢測應(yīng)該成為IBD 患者日常臨床管理中一項必不可少的常規(guī)檢驗。

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