人類免疫缺陷病毒相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛的病理生理學(xué)機(jī)制

陳 強(qiáng)，秦姍姍綜述，徐昌水審校

0 引 言

慢性疼痛與組織損傷、炎癥(炎性疼痛)或神經(jīng)系統(tǒng)病變(神經(jīng)性疼痛)有關(guān)，其特點(diǎn)是持續(xù)性疼痛，包括無任何明顯外界刺激引起的疼痛(自發(fā)疼痛)、對傷害性刺激產(chǎn)生過度反應(yīng)的疼痛(痛覺過敏)和對通常非傷害性刺激做出反應(yīng)的疼痛(觸誘發(fā)痛)［1］。人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛是一種嚴(yán)重并使人逐漸虛弱的慢性疾病，盡管數(shù)十年來人們對其進(jìn)行了大量的研究，但其神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制仍不清楚，從而阻礙了對HIV 相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛有效治療方法的開發(fā)。

1 神經(jīng)病理性疼痛的外周和中樞敏化機(jī)制

以敏化機(jī)制為基礎(chǔ)來探究HIV 相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛的潛在機(jī)制，側(cè)重于分析由病毒包膜蛋白gp120 導(dǎo)致的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化產(chǎn)生影響神經(jīng)系的因子，如促炎細(xì)胞因子、趨化因子、活性氧、神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)、P 物質(zhì)以及MAP 激酶等在HIV 相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛發(fā)展中的重要作用。核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs)能直接或間接地引起毒害神經(jīng)的因素，如線粒體毒性、膠質(zhì)細(xì)胞增生及其他因子，它們中大部分與神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)。因此，理解其分子機(jī)制對設(shè)計(jì)治療因HIV 或NRTIs 引起的神經(jīng)病理性疼痛的新藥具有極其重要的意義。

1.1 外周敏化 初級(jí)傳入纖維具有獨(dú)特的形態(tài)，稱為假單極，其中樞和外周端都來源于同一個(gè)軸突頸，在背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglia，DRG)合成的大部分蛋白質(zhì)分布于中樞和外周端。研究表明，神經(jīng)生長因子(nerve growth factors，NGF)或促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)初級(jí)感覺神經(jīng)元中的絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)活化能加劇痛覺過敏［2］。瞬時(shí)受體蛋白離子通道1(transient receptor protein vanilloid 1，TRPV1)是炎癥湯介導(dǎo)炎癥產(chǎn)生熱痛覺過敏的一個(gè)關(guān)鍵組成部分，一些炎癥因子(例如，細(xì)胞外質(zhì)子和脂類)可直接作為通道的正變構(gòu)調(diào)節(jié)物，而三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)、緩激肽(bradykinin)和NGF 等則結(jié)合到初級(jí)傳入纖維上的自身受體，并通過激活下游細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路調(diào)節(jié)TRPV1［3］。這些因子使位于外周傷害感受器末端的靶蛋白功能增強(qiáng)，從而導(dǎo)致細(xì)胞和行為敏感性的快速變化，這種增加傷害感受器末端敏感性和興奮性的現(xiàn)象稱為外周敏化［1］。

1.2 中樞敏化 中樞敏化是指建立在中樞神經(jīng)系統(tǒng)上興奮過度的一種狀態(tài)，從而加強(qiáng)傷害性(疼痛性)信息的傳遞過程，主要涉及3 個(gè)主要方面:谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體介導(dǎo)的超敏反應(yīng)、緊張性抑制控制的丟失(抑制解除)及神經(jīng)膠質(zhì)與神經(jīng)元的相互作用［4］。

在正常條件下谷氨酸NMDA 亞型通道是沉默的，NMDA 受體拮抗劑并沒有減少單突觸介導(dǎo)的傳入電位的激發(fā)，神經(jīng)損傷使神經(jīng)遞質(zhì)從初級(jí)傳入傷害感受器釋放并使突觸后神經(jīng)元去極化進(jìn)而激活二級(jí)神經(jīng)元NMDA 受體，引起鈣離子內(nèi)流，從而增強(qiáng)痛覺感受器和脊髓背角痛覺傳遞神經(jīng)元之間的突觸連接及對傷害性刺激的反應(yīng)。正常條件下，疼痛的抑制控制系統(tǒng)是非常強(qiáng)大的，并由“門控制”來保持突觸輸入的興奮和抑制之間的平衡。在損傷情況下，這種抑制可能會(huì)失去作用，結(jié)果使這種平衡紊亂從而導(dǎo)致疼痛敏感性異常。研究表明，趨化因子、干擾素-γ(interferonγ，IFN-γ)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1，MCP1，也稱CCL2)、Toll 樣受體4(Toll-like receptors 4，TLR4)和小膠質(zhì)細(xì)胞上的P2X，參與某些神經(jīng)病理性疼痛狀態(tài)［5］。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放腦源性BDNF 和大量的細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)和IL-6 以及其他因子(如趨化因子)，通過表達(dá)在脊髓背角神經(jīng)元上的受體，提高神經(jīng)元興奮性，從而增強(qiáng)對有害(痛覺過敏)和無害刺激(異常性疼痛)的敏感性［6］。

2 HIV 相關(guān)的感覺神經(jīng)病變與疼痛

HIV 相關(guān)的感覺神經(jīng)病變(HIV-related sensory neuropathy，HIV-SN)是外周神經(jīng)病變最常見的形式，其中由HIV 感染引起的稱為遠(yuǎn)端感覺多神經(jīng)病變(distal sensory polyneuropathy，DSP);而由抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(antiretroviral therapy，ART)引起的感覺神經(jīng)病變稱為抗逆轉(zhuǎn)錄病毒毒性神經(jīng)病變(antiretroviral toxic neuropathies，ATN)［7］。病理學(xué)上，DSP 和ATN 最常見的組織學(xué)特征是DRG 感覺神經(jīng)元的缺失，末梢區(qū)域長軸突的沃勒變性，DRG 被HIV 感染的巨噬細(xì)胞浸潤，以及“逆死性”感覺神經(jīng)病變［7］。臨床上，這2 種形式(HIV-DSP 和ATN)的HIV 相關(guān)感覺神經(jīng)病變是難以區(qū)分的。

2.1 HIV-DSP 神經(jīng)病理性疼痛的病理生理學(xué)機(jī)制HIV-DSP(HIV infection-related distal sensory polyneuropathy)是HIV 病毒包膜蛋白gp120 感染引起的遠(yuǎn)端感覺多神經(jīng)病變。研究表明，鞘內(nèi)注射重組gp120 能誘導(dǎo)熱痛覺過敏和機(jī)械性痛覺過敏。體外培養(yǎng)的大鼠DRG 神經(jīng)元能表達(dá)包括C-X-C 趨化因子受體4(chemokine cxc motif receptor 4，CXCR4)在內(nèi)的多種趨化因子受體，將gp120 注射到大鼠的爪子內(nèi)能誘導(dǎo)產(chǎn)生觸誘發(fā)痛［8］;重組gp120 瞬間通過氧化纖維素包裹的大鼠坐骨神經(jīng)遞送到神經(jīng)外膜，誘導(dǎo)產(chǎn)生機(jī)械性痛覺過敏和熱痛覺過敏。這些研究暗示，HIV gp120 通過釋放炎癥因子對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生直接和間接的毒害作用。

2.1.1 促炎細(xì)胞因子 HIV-1 漿中的會(huì)導(dǎo)致額外的神經(jīng)和利用，水平的同時(shí)可能涉及到指，促炎細(xì)胞因子(如TNF-α，IL-1β 和IL-6 等)在炎癥性和神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生和維持的臨床前期研究中扮演主要角色［9］。在艾滋病患者DRG 內(nèi)發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤，與之相伴存在的炎性因子包括TNF-α、IFN-γ、IL-1 和IL-6。在HIV-1 住院患者中發(fā)現(xiàn)，IL-1β和TNF-α 在人的腦脊液和腦組織的水平升高。IL-1β 是神經(jīng)元對gp120 結(jié)合CXCR4 受體做出反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生的，這是為了適應(yīng)敏感神經(jīng)元興奮毒性的一種自分泌作用方式，表明HIV 神經(jīng)毒性通過促炎細(xì)胞因子IL-1β 介導(dǎo)。

研究發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)注射可溶性gp120 能誘導(dǎo)產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛和脊髓釋放促炎細(xì)胞因子。TNF-α是一種促凋亡因子，其與HIV-1 的相互作用導(dǎo)致有毒性的趨化因子表達(dá)增強(qiáng)。HIV 蛋白能通過增加TNF-α 產(chǎn)物對神經(jīng)元的存活產(chǎn)生影響。使用gp120處理坐骨神經(jīng)表現(xiàn)為病理性、顯著的軸突腫脹和神經(jīng)干內(nèi)的TNF-α 含量增加［10］。有報(bào)道稱，用重組gp120處理坐骨神經(jīng)能增加DRG 和脊髓中的TNF-α 含量。體外gp120 應(yīng)用到大鼠坐骨神經(jīng)2 周后能上調(diào)脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中TNF-α mRNA 和蛋白水平的表達(dá)，并能增加DRG L4/5 的TNF-α［10］。此外，鞘內(nèi)注射TNF-α siRNA 或可溶性TNF 受體能減弱gp120 引起的機(jī)械性痛覺過敏，這表明在脊髓和DRG 中的TNF-α 參與HIV gp120 誘導(dǎo)神經(jīng)病理性疼痛過程［10］。

阻斷IL-6 能消除gp120 引起的機(jī)械性痛覺過敏和抑制背部脊髓中g(shù)p120 介導(dǎo)TNF、IL-1 和IL-6 mRNA 表達(dá)的增加，并能抑制TNF-α 和IL-1β 蛋白釋放到周圍腦脊液中，表明IL-6 可能在gp120 誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛狀態(tài)中促進(jìn)疼痛。

2.1.2 趨化因子 鑒于CXCR4 和其他趨化因子受體在神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，CXCR4 可能是HIV/AIDS 神經(jīng)病病理學(xué)機(jī)制的一個(gè)重要因素［11］。在體外研究中發(fā)現(xiàn)，gp120 與DRG 星型膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的CXCR4 受體結(jié)合，增強(qiáng)激活物的釋放，正常的T 細(xì)胞表達(dá)和分泌趨化因子(CCL5)，然后激活DRG 神經(jīng)元表達(dá)的Ca2+依賴的趨化因子(C-C 基序)受體5(CCR5)來產(chǎn)生TNF-α，隨后腫瘤壞死因子受體1 以自分泌的方式介導(dǎo)神經(jīng)毒性［11］。另一方面，gp120以CD-4-非依賴方式結(jié)合和激活DRG 神經(jīng)元表達(dá)的CXCR4，從而使得神經(jīng)元CCR2 的表達(dá)上調(diào)，表明gp120 對神經(jīng)元有直接毒害作用［12］。

2.1.3 活性氧類(reactive oxygen species，ROS) 線粒體氧化磷酸化產(chǎn)生的超氧陰離子是神經(jīng)元中ROS 的主要來源，ROS 自由基對神經(jīng)退行性疾病、中風(fēng)和正常衰老過程有細(xì)胞毒性作用，并作為介質(zhì)與慢性疼痛有關(guān)。HIV gp120 與ROS 起始或增強(qiáng)及線粒體膜電位的破壞相關(guān)［13］。HIV 通過TNF-α 及其受體α 傳遞信號(hào)誘導(dǎo)ROS 介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，鞘內(nèi)注射gp120 能誘導(dǎo)脊髓釋放一氧化氮與促炎細(xì)胞因子，經(jīng)一氧化氮合酶抑制劑預(yù)處理后能消除gp120 引起的機(jī)械性痛覺過敏，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)gp120 誘導(dǎo)產(chǎn)生的一氧化氮能增加促炎細(xì)胞因子［14］。HIV gp120 能通過增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+和激活脊髓中前列腺素EP3 與 來誘導(dǎo)觸誘發(fā)痛［14］。在gp120 誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛模型中，脊髓中氮化的超氧化物歧化酶2(superoxide dismutase 2，SOD2)增加，內(nèi)源性SOD2 的活性顯著下降;而線粒體靶向超氧化物清除劑(Mito-TEMPOL)能顯著逆轉(zhuǎn)機(jī)械性痛覺過敏和降低模型中SOD2 活性，這表明ROS 在HIV 相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛中可能是一個(gè)治療靶點(diǎn)［15］。

2.1.4 P 物質(zhì)(substance P，SP)及其受體 研究發(fā)現(xiàn)，SP 在脊髓中的釋放增加可引起中樞敏化及與炎癥有關(guān)的痛覺過敏，其能通過免疫細(xì)胞(如被NF-κB 激活的巨噬細(xì)胞)來增加炎性細(xì)胞因子(TNF-α，IL-1 和IL-6)的產(chǎn)生。脊髓背角突觸后神經(jīng)元表達(dá)的SP 受體(神經(jīng)激肽1 受體，neurokinin-1 receptor，NK-1R)在慢性神經(jīng)病理性疼痛和炎癥性疼痛的產(chǎn)生和維持中具有關(guān)鍵作用。在臨床前期藥理研究中，大鼠中全身性非多肽NK-1 受體拮抗劑(sr140333b)能降低角叉菜椒引起的熱痛覺過敏［16］。NK-1R 拮抗劑RP67580 能有效抑制福爾馬林誘導(dǎo)的行為反應(yīng)和疼痛誘導(dǎo)的c-Fos 激活。因此，NK-1R 可能是一個(gè)潛在的藥物靶點(diǎn)。

2.2 ART 相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛的病理生理學(xué)機(jī)制 1996 年以來，高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(highly active antiretroviral therapy，HAART，俗稱雞尾酒法)，大大降低了HIV 的發(fā)病率和死亡率，因而引人注目。盡管經(jīng)HAART 治療后，大多數(shù)HIV 神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)病率有所下降，但HIV-SN 的比率卻在上升，在同類人中使用了ART 的HIV-SN 患病率為20%～50%，嚴(yán)重影響了艾滋病患者的生活質(zhì)量［17］。

2.2.1 NRTIs 的線粒體毒副作用 線粒體DNA 缺失和突變可能減少氧化磷酸化所需的并且由線粒體DNA 編碼的蛋白亞基［18］。線粒體DNA 復(fù)制由DNA 聚合酶-γ 承擔(dān)，并且這種酶能被NRTIs 抑制。包括2'，3'-二脫氧類似物在內(nèi)的藥物在3'位上缺乏羥基，它們能成為DNA 的一部分，從而阻止DNA 鏈延伸。因此，這些藥物能引起線粒體DNA 缺失，導(dǎo)致線粒體呼吸鏈和氧化磷酸化受阻。NRTI 通過直接抑制線粒體生物學(xué)功能產(chǎn)生快速的毒副反應(yīng)。扎西他濱(ddC)誘導(dǎo)的線粒體功能障礙能改變?nèi)斯づ囵B(yǎng)DRG 神經(jīng)元和ddC 相關(guān)的疼痛性神經(jīng)病理性疼痛中鈣穩(wěn)態(tài)。此外，NRTI 能直接通過抑制神經(jīng)元細(xì)胞中線粒體跨膜電位來引起線粒體毒副作用。

2.2.2 脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞增生 膠質(zhì)細(xì)胞對中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的維持至關(guān)重要?；罨哪z質(zhì)細(xì)胞能促進(jìn)與疼痛和各種神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的免疫失調(diào)和神經(jīng)炎癥。將體外培養(yǎng)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞注射入動(dòng)物體內(nèi)，能產(chǎn)生機(jī)械性痛覺過敏，表明膠質(zhì)細(xì)胞激活可使疼痛反應(yīng)增強(qiáng)，并且這種疼痛增強(qiáng)能被膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑氟代檸檬酸抑制。研究發(fā)現(xiàn)，在HIV gp120 蛋白感染的外周神經(jīng)中，經(jīng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物ddC 或其組合處理后，通過增強(qiáng)的CD11b/c 免疫組化染色及流式細(xì)胞儀能檢測到脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞明顯增生［19］。

2.2.3 NRTIs 相關(guān)的神經(jīng)病變中的促炎細(xì)胞因子、趨化因子和ROS 全身性應(yīng)用扎西他濱(ddC)、地達(dá)諾新(ddI)和司他夫定(d4T)能產(chǎn)生劑量依賴性機(jī)械超敏反應(yīng)和觸誘發(fā)痛。全身性應(yīng)用ddC 能引起機(jī)械性痛覺過敏，并能誘導(dǎo)脊髓背角中細(xì)胞因子TNF-α 和星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性標(biāo)記物膠質(zhì)纖維酸性蛋白的mRNA 與蛋白質(zhì)的過表達(dá)［20］。SiRNA 能使TNF-α 保持低水平并能阻止ddC 引起的機(jī)械性痛覺過敏;鞘內(nèi)注射重組TNF-α 可溶性受體能逆轉(zhuǎn)ddC 引起的機(jī)械性痛覺過敏，這表明TNF-α 參與NRTI 引起的神經(jīng)病理性疼痛［20］。

全身性應(yīng)用ddC 能誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中的CXCR4 mRNA 以及膠質(zhì)細(xì)胞中的基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(stromal cell-derived factor 1，SDF-1，也稱CXCL12)mRNA 表達(dá)水平明顯增加。CXCR4 拮抗劑AMD3100 能抑制ddC 引起的機(jī)械性痛覺過敏，表明NRTI 通過增強(qiáng)DRG 中的趨化因子受體CXCR4 信號(hào)來產(chǎn)生疼痛超敏反應(yīng)［21］。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，小膠質(zhì)細(xì)胞活化后產(chǎn)生超氧化物和過氧化氫;同時(shí)還能產(chǎn)生可提高ROS 和NO 產(chǎn)量的細(xì)胞因子。全身性應(yīng)用ddC 能誘導(dǎo)神經(jīng)病理性疼痛和脊髓背角中內(nèi)源性SOD2 的活性降低。活性氧清除劑能顯著逆轉(zhuǎn)模型動(dòng)物的機(jī)械性痛覺過敏，這表明ROS 系統(tǒng)在艾滋病患者因ART 療法而引起的神經(jīng)病理性疼痛中發(fā)揮重要的作用［22］。

3 HIV 感染和NRTIs 相互作用引起疼痛性神經(jīng)病變的機(jī)制

NRTI 引起神經(jīng)病變的癥候往往比DSP 的癥候嚴(yán)重，并且疼痛反應(yīng)可能更突出。NRTI 引起的線粒體毒性能進(jìn)一步增加HIV 感染的巨噬細(xì)胞釋放gp120 和促炎因子。周圍神經(jīng)應(yīng)用HIV gp120 和全身性應(yīng)用ddC 都產(chǎn)生很多各具特點(diǎn)的HIV 相關(guān)的和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒相關(guān)的周圍神經(jīng)病變，并且外周聯(lián)合應(yīng)用gp120 和ddC 能引起機(jī)械性痛覺過敏的增強(qiáng)。聯(lián)合應(yīng)用gp120 和ddC 能引起坐骨神經(jīng)和DRG 的炎癥反應(yīng)，并能引起表皮神經(jīng)纖維缺失，這種現(xiàn)象已經(jīng)在艾滋病患者中發(fā)現(xiàn)。

MCP1 和SDF-1 以及其各自的受體CCR2 和CXCR4 與嚙齒類動(dòng)物中NRTI 誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛有關(guān)［8］。CXCR4 拮抗劑AMD3100 能有效逆轉(zhuǎn)gp120 與ddC 聯(lián)合應(yīng)用相關(guān)的超傷害性行為反應(yīng)，這表明gp120 與NRTI 聯(lián)合應(yīng)用后CCR2 和CXCR4信號(hào)系統(tǒng)的功能性上調(diào)可能至關(guān)重要。用gp120 處理坐骨神經(jīng)或全身性應(yīng)用ddC 能激活脊髓神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞［10，21］。通過流式細(xì)胞儀定量分析及免疫組化的方法證實(shí)，gp120 和ddC 聯(lián)合應(yīng)用能引起脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞增生，并且機(jī)械性超敏反應(yīng)的程度與由CD11b/c 細(xì)胞計(jì)數(shù)確定的脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞增生程度相一致［19］。皮內(nèi)或脊髓注射細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)劑能顯著降低ddC 引起的機(jī)械性超敏反應(yīng)，表明ddC 引起的胞內(nèi)鈣功能紊亂可能與其疼痛性外周神經(jīng)病變有關(guān)。HIV gp120 能通過CXCR4 增加DRG 神經(jīng)元中的胞內(nèi)Ca2+數(shù)目［23］。

總之，NRTI 和HIV gp120 蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)病變模型具有類似的分子機(jī)制，主要包括促炎細(xì)胞因子、趨化因子、氧化應(yīng)激和鈣離子通道的變化等，它們中很多是相互作用或膠結(jié)在一起及互反作用。

4 HIV 相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛的藥物治療和相關(guān)策略

HIV 相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛的治療主要以控制疼痛、改善患者的生理功能和提高生活質(zhì)量為主，目前尚無批準(zhǔn)用于治療HIV 相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛的藥物。臨床上常聯(lián)合應(yīng)用抗抑郁藥、抗驚厥藥、局部用藥及鎮(zhèn)痛類藥物來緩解患者的疼痛癥狀，但這些藥物的療效仍有待驗(yàn)證［24］。一些非藥物治療手段，如心理治療、放松療法、認(rèn)知行為調(diào)節(jié)、針灸、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激療法等也常用于HIV 相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛的輔助治療。

HIV-ATN 是一種劑量依賴性的外周神經(jīng)病變，一般減量或停止使用NRTI 類藥物幾周后，癥狀可以得到緩解，在應(yīng)用NRTI 類藥物的同時(shí)，可使用一些鎮(zhèn)痛類藥物，如阿片類藥物［7，24］。小劑量可待因、氫可酮、丙氧酚等常用于治療中度疼痛，而嗎啡、羥考酮、芬太尼和美沙酮等一般用于重度疼痛。在國外，醫(yī)用大麻用于治療HIV-SN 正逐漸合法化，主要是為了減輕患者的痛苦和提高其生活質(zhì)量，但仍面臨著諸如道德和倫理的問題［25］。HAART 通常采用聯(lián)合用藥，一般包含3 個(gè)或更多不同的藥物，例如2種NRTIs 和一種蛋白酶抑制劑、2 種NRTIs 和一種非NRTIs 或其他這樣的組合［26］。隨著HIV 病毒得到控制，病人的疼痛癥狀逐漸緩解，但潛在的HIVATN 風(fēng)險(xiǎn)仍不可小覷?？傊琀AART 療法成功降低艾滋病的發(fā)病率和死亡率的同時(shí)，HIV 相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛也逐漸成為治療中的難點(diǎn)，及時(shí)確診及合理用藥成為減輕患者痛苦的關(guān)鍵。

5 展 望

目前，HIV 相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛的確切作用機(jī)制尚不完全清楚，并且臨床前期模型還需進(jìn)一步改進(jìn)，更詳細(xì)的分子機(jī)制還有待研究。其潛在的分子機(jī)制為未來藥物的研發(fā)指明了方向，如開發(fā)特異性siRNA 干擾劑、膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑及新穎有效的拮抗劑，例如CXCR4 阻斷劑、CCR 受體拮抗劑、促炎細(xì)胞因子中和劑、激酶抑制劑、活性氧清除劑和NK-1R 受體阻斷劑等，對治療HIV 相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛具有重要意義。

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