特比萘芬聯(lián)合咪唑斯汀治療伴有皮膚癬菌感染的慢性濕疹的療效分析

劉 芳，胡文星，劉海波，孔慶濤，曾梅華，陳 軍，鄧德權(quán)，桑 紅

0 引 言

濕疹(Eczema)是由多種內(nèi)外因素引起的一種炎癥性皮膚病，慢性化伴有浸潤和肥厚，瘙癢劇烈，容易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者的工作生活。目前的治療用藥抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素均有一定的毒副作用，同時長期服藥患者依從性差。多年來，對于該病的病因?qū)W診斷一直是研究重點(diǎn)。近年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)部分難治性濕疹患者常伴有長期的皮膚癬菌感染，抗真菌治療后癥狀明顯改善，提示兩者之間可能存在相關(guān)性［1-3］。我科自2010 年起對合并皮膚癬菌感染的慢性濕疹患者進(jìn)行變應(yīng)原點(diǎn)刺試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)該部分患者皮膚癬菌變應(yīng)原陽性率明顯高于未合并皮膚癬菌感染的患者，提示皮膚癬菌感染可能是這部分濕疹患者的病因［4-5］。因此本研究通過觀察抗真菌聯(lián)合抗組胺對伴有皮膚癬菌感染的慢性濕疹的治療效果，進(jìn)而評價皮膚癬菌在慢性濕疹的病因?qū)W中的作用。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 收集南京軍區(qū)南京總醫(yī)院皮膚科門診2011 年10 月至2012 年10 月臨床確診為慢性濕疹的患者［6］。入選標(biāo)準(zhǔn):①病程＞6 周的慢性濕疹患者;②合并手足真菌感染，同時真菌培養(yǎng)為皮膚癬菌;③本課題組自制的皮膚癬菌抗原(紅色毛癬菌、須癬毛癬菌或絮狀表皮癬菌)點(diǎn)刺試驗(yàn)任一陽性的患者［5］。排除標(biāo)準(zhǔn):①妊娠或哺乳期患者;②合并嚴(yán)重肝腎疾病、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫病、慢性嚴(yán)重感染、糖尿病、精神病、吸毒、酗酒者，惡性腫瘤及其他可能影響正確評估療效的嚴(yán)重疾病;③2周內(nèi)外用抗真菌劑及糖皮質(zhì)激素，1 個月內(nèi)系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素及口服抗真菌劑;④依從性較差不能完成本試驗(yàn)。本試驗(yàn)實(shí)施前已通過南京軍區(qū)南京總醫(yī)院倫理委員會審查(批件號2011NKY-002)，所有受試者簽書面知情同意。

1.2 治療方法 按隨機(jī)數(shù)字表法將受試者分為2組，對濕疹面積和嚴(yán)重度指數(shù)(Eczema Area and Severity Index，EASI)評分者施盲。治療組特比萘芬片(諾華公司，規(guī)格:250 mg/片，口服，1 次/d)聯(lián)合咪唑斯汀緩釋片(西安楊森公司，規(guī)格:10 mg/片，口服，1 次/d)。對照組僅用咪唑斯汀緩釋片(西安楊森公司，規(guī)格:10 mg/片，口服，1 次/d)。2 組患者均治療3 周，治療過程中均外用我院自制劑曲安奈德乳膏治療，治療結(jié)束至停藥4 周后外用我院自制劑尿素乳膏治療。

1.3 觀測指標(biāo) EASI 評分法主要根據(jù)不同部位皮損嚴(yán)重程度、所占面積的大小及各部位面積占全身面積的比例綜合計算。分別于治療前、治療第2、3周和停藥4 周后評價病情評分。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 以癥狀評分下降指數(shù)(symptom score reduction index，SSRI)評價療效=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%:①痊愈:SSRI≥95%;②顯效:60%≤SSRI ＜95%;③有效:SSRI 20%≤SSRI ＜60%;④無效:SSRI ＜20%。

痊愈率=治愈例數(shù)/總例數(shù)×100%

有效率=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%

未完成治療作為脫落患者不計入療效評價。復(fù)發(fā)指停藥4 周后患者皮損EASI 評分≥該患者治療前評分的10%，

復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)患者/總例數(shù)×100%

1.5 安全性評價 觀察治療期間的不良事件包括胃腸道癥狀如脹滿感、食欲不振、惡心、輕度腹痛及腹瀉等。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 13.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料如患者的年齡、病程用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計數(shù)資料如患者性別、痊愈率及有效率用率表示，患者的年齡、病程、治療前、治療第2，3周后及停藥4 周后的EASI 評分比較符合正態(tài)分布的采用完全隨機(jī)的兩樣本t 檢驗(yàn)，偏態(tài)分布的采用兩獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)，2 組患者有效率及復(fù)發(fā)率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's 確切概率檢驗(yàn)，以P≤0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。治療結(jié)果進(jìn)行ITT 分析(至少治療后有1 次治療評價值)。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 共84 例患者納入本試驗(yàn)，過程中5 例患者退出，脫落率為5.95%。其中治療組3 例患者因擔(dān)心抗真菌藥物所產(chǎn)生副作用;對照組1例患者在治療1 周出現(xiàn)玫瑰糠疹而中途退出試驗(yàn)，1例患者治療2 周失訪。2 組患者的年齡、足癬病程及濕疹病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。

2.2 治療前后EASI 評分比較 治療前2 組患者的平均EASI 值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05);治療第2、3 周后，2 組患者的平均EASI 值較治療前下降，且治療組療效均明顯好于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。見表2。

表2 2 組慢性濕疹患者治療前后EASI 評分比較Table 2 Comparison of EASI values between experiment group and control group

組別 n 治療前 治療2 周 治療3周對照組38 10.83±1.89 7.26±1.90 5.78±1.71治療組 46 11.10±1.77 5.40±1.54 3.99±1.95 P 值0.515 ＜0.01 ＜0.01

2.3 治療前后痊愈率及有效率比較 對照組5 例失訪患者計為治療無效。ITT 分析顯示治療第2 周治療組痊愈率0，有效率26.1%;對照組痊愈率0，有效率5.3%，2 組有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.92，P ＜0.05)。治療第3 周治療組痊愈率8.7%，有效率82.6%;對照組痊愈率1.2%，有效率21.1%，2 組比較痊愈率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.298，P ＞0.05)，有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=24.65，P ＜0.05)。

2.4 治療后復(fù)發(fā)率比較 停藥4 周后，治療組和對照組EASI 值分別為1.43±1.49 和4.85±2.31，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-6.146，P ＜0.05)。治療組和對照組復(fù)發(fā)率分別為26(56.5%)和31(93.9%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=13.389，P ＜0.05)。ITT 分析顯示治療組復(fù)發(fā)率為53.1%，對照組為88.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=11.804，P ＜0.05)。

2.5 安全性評價 治療期間僅有1 例患者口服抗真菌藥出現(xiàn)胃腸道不適，能忍受，未作其他處理，無嚴(yán)重不良事件。

3 討 論

皮膚癬菌是一組寄生于皮膚淺層角蛋白組織的淺部真菌，包括毛癬菌屬、小孢子菌屬和表皮癬菌屬，影響著全世界20%～25%人群，主要引起非機(jī)會性感染，感染部位多見于皮膚和指(趾)甲。皮膚癬菌也是重要的變應(yīng)原，具有致敏作用，目前逐漸被國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注。Wanker 等［7］調(diào)查141 例皮膚癬菌病患者和131 例除皮膚癬菌病外其他皮膚病患者的異位性皮炎、支氣管哮喘和過敏性鼻炎等變態(tài)反應(yīng)性疾病的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)癬菌感染患者的變態(tài)反應(yīng)性疾病發(fā)病率明顯高于無皮膚癬菌感染的其他皮膚病患者。Svejgaard 等［8］調(diào)查665 例新兵皮膚癬菌病，15%有過敏素質(zhì)，其中50%合并慢性足癬，同時伴有血清IgE 升高。本研究的前期階段發(fā)現(xiàn)伴有皮膚癬菌感染的慢性蕁麻疹、濕疹患者對皮膚癬菌變應(yīng)原出現(xiàn)超敏反應(yīng)，同時種屬間可以出現(xiàn)交叉反應(yīng)。對這部分患者進(jìn)行抗真菌治療，癥狀可明顯改善［5，7］。關(guān)于伴有皮膚癬菌感染的濕疹抗真菌治療有效的病例，國外也有類似報道。Hürlimann 等［9］報道了1 例伴有紅色毛癬菌感染的面頸部濕疹患者，癬菌素皮內(nèi)試驗(yàn)即刻超敏反應(yīng)(immediate hypersensitivity，IH)，口服特比萘芬后皮損明顯改善。Wilson 等［10］曾報道1 例濕疹患者斷發(fā)癬菌IgE、IgG 升高，灰黃霉素治療后濕疹癥狀明顯改善，但均缺乏病例隨機(jī)對照研究。故本課題組通過設(shè)計病例隨機(jī)對照試驗(yàn)，從而證實(shí)皮膚癬菌感染在部分慢性濕疹患者病因?qū)W的作用這一設(shè)想。

本課題組通過設(shè)計隨機(jī)對照研究，利用特比萘芬聯(lián)合咪唑斯汀治療伴有皮膚癬菌感染的慢性濕疹患者。研究結(jié)果顯示，抗真菌聯(lián)合抗組胺藥物治療后，患者的皮損明顯改善，治療第2、3 周，治療組EASI 值下降較對照組明顯，有效率明顯高于對照組。隨著治療時間延長，有效率持續(xù)升高。停藥4周后，治療組EASI 值及復(fù)發(fā)率均明顯低于對照組，2 組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2 組患者在治療第2、3 周治愈率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與觀察時間較短、病例數(shù)較少相關(guān);而且在治療結(jié)束后仍有較高的復(fù)發(fā)率，這與本試驗(yàn)在設(shè)計復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)時較高有關(guān)。本試驗(yàn)在對2 組比較前對其病情、年齡、性別等基線資料進(jìn)行了相關(guān)的統(tǒng)計學(xué)處理，避免了病情差異對療效觀察偏倚的影響。以上數(shù)據(jù)說明聯(lián)合抗真菌治療可以顯著提高患者的療效，證實(shí)了皮膚癬菌感染在部分慢性濕疹病因?qū)W中的作用。Ward 等［11］曾用氟康唑100 mg/d 治療11 例合并手足癬的中重度哮喘患者，并與安慰劑對照，發(fā)現(xiàn)支氣管對癬菌素的敏感性和激素劑量均顯著降低，同時哮喘癥狀、肺功能和手足癬癥狀均顯著改善。

對于皮膚癬菌致敏的具體途徑，有研究者將其歸結(jié)為從感染部位吸收了癬菌素衍生蛋白，并認(rèn)為抗原蛋白吸收后引起T 細(xì)胞致敏和產(chǎn)生IgE 抗體。也有研究者認(rèn)為可能通過呼吸道吸入真菌懸浮顆粒并定植在鼻黏膜或肺，但取這部分患者的肺和鼻黏膜、鼻竇黏膜標(biāo)本均未分離出相應(yīng)的皮膚癬菌。本課題組認(rèn)為癬菌素抗原蛋白可能是通過氣傳吸收起作用。由于手足癬患者長期暴露于自體脫落皮膚癬菌污染的空氣中，可能導(dǎo)致機(jī)體對真菌懸浮顆粒的敏感性增加，從而引起變態(tài)反應(yīng)性疾病。足醫(yī)及指甲修剪師在修剪指甲中，經(jīng)常暴露于真菌污染的指甲灰塵，體內(nèi)有較高的IgE 抗體，也支持這一猜測［12-13］。關(guān)于皮膚癬菌感染引起的過敏狀態(tài)的機(jī)制，目前本研究小組正從基因、蛋白和分子等方面對其發(fā)病機(jī)制進(jìn)一步研究。

本課題組通過隨機(jī)對照研究對皮膚癬菌變應(yīng)原陽性的皮膚癬菌感染的慢性濕疹患者進(jìn)行特比萘芬聯(lián)合咪唑斯汀治療，取得較好的臨床療效，說明了皮膚癬菌感染在部分慢性濕疹病因?qū)W中的作用。因此臨床醫(yī)師在對慢性濕疹患者診療過程中，需重視這部分患者的皮膚癬菌感染癥狀，進(jìn)行必要的真菌學(xué)檢查和皮癬菌變應(yīng)原檢測，必要時行抗真菌治療，從而改善患者癥狀，提高患者生存質(zhì)量。

［1］ Godse KV，Zawar V.Chronic urticaria associated with tinea infection and success with antifungal therapy-a report of four cases［J］.Int J Infect Dis，2010，14(3):e364-e365.

［2］ Woodfolk JA.Allergy and Dermatophytes［J］.Clin Microbiol Rev，2005，18(1):30-43.

［3］ Khosravi AR，Shokri H，Mansouri P.Immediate hypersensitivity and serum IgE antibody responses in patients with dermatophytosis［J］.Asian Pac J Allergy Immunol，2012，30(1):40-47.

［4］ 劉 芳，桑 紅，胡文星，等.淺部真菌感染和變態(tài)反應(yīng)性皮膚病相關(guān)性研究［J］.中國真菌學(xué)雜志，2011，6(6):344-349.

［5］ 劉 芳，王雪連，沈永年，等.皮膚癬菌和白念珠菌抗原在慢性蕁麻疹患者中的致敏性及交叉反應(yīng)研究［J］.臨床皮膚科雜志，2013，42(5):270-274.

［6］ 趙 辨.中國臨床皮膚病學(xué)［M］.第4 版.南京:江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，2010:725-726.

［7］ Wanker NC，Wanke B，Gomes DN，et al.Dermatophytosis and atopy［J］.Med Cutan Ibero Lat Am，1988，16(5):373-375.

［8］ Svejgaard E，Christophersen J，Jelsdorf HM et al.Tineapedis and erythrasma in Danish recruits.clinical signs，prevalence，incidence，and correlation to atopy［J］.J Am Acad Dermatol，1986，14(6):993-999.

［9］ Hürlimann A，F(xiàn)?h J.Asthma，Rhinitis and Dermatitis Triggered by Fungal Infection:Therapeutic Effects of Terbinafine［J］.Dermatology，2001，202(4):330-332.

［10］ Wilson BB，Deuell B，Mills TA.Atopic dermatiti ssociated with dermatophyte infection and Trichophyton hypersensitivity［J］.Cutis，1993，51(3):191-192.

［11］ Ward GW Jr，Woodfolk JA，Hayden ML，et al.Treatment of late-onset asthma with fluconazole［J］.J Allergy Clin Immunol，1999，104(3 Pt 1):541-546.

［12］ Alonso A，Pionetti CH，Mouchián K，et al.Hypersensitivity to Trichophyton rubrum antigens in atopic and non-atopic podiatrists［J］.Allergol Immunopathol，2003，31(2):70-76.

［13］ 王雪連，孔慶濤，劉 芳，等.女性外陰瘙癢與白念珠菌超敏反應(yīng)的關(guān)系［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報，2014，27(3):258-261.