中藥治療白癜風(fēng)的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究現(xiàn)狀

李　情(綜述),許愛娥(審校)

(1. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，杭州 310053； 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市第三人民醫(yī)院皮膚科,杭州 310000)

中藥治療白癜風(fēng)的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究現(xiàn)狀

李情1△(綜述),許愛娥2※(審校)

(1. 浙江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，杭州 310053； 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州市第三人民醫(yī)院皮膚科,杭州 310000)

白癜風(fēng)是一種以皮膚出現(xiàn)大小形態(tài)不規(guī)則的白色斑片的色素脫失性皮膚病，常邊緣清楚，多后天發(fā)病。它是一種損容性疾病，常影響患者身心健康。中醫(yī)也稱“白駁” “白鉤” “白癜”等。白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制并不完全清楚，皮損處黑素細(xì)胞的破壞是其關(guān)鍵環(huán)節(jié)。黑素細(xì)胞的功能障礙或數(shù)量減少，使皮膚和黏膜色素產(chǎn)生減少[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)在對該病的治療上，尚無理想方法。中藥治療白癜風(fēng)效果好，又能避免西醫(yī)的不良反應(yīng)且不易復(fù)發(fā)?，F(xiàn)對中藥治療白癜風(fēng)的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究現(xiàn)況綜述如下。

1中藥藥效學(xué)研究分析

1.1提高酪氨酸酶活性的中藥酪氨酸酶在黑素細(xì)胞合成中起關(guān)鍵作用，其表達(dá)活性與黑素生成正相關(guān)。酪氨酸激酶系統(tǒng)的抑制會導(dǎo)致色素脫失[2]。體外實(shí)驗(yàn)表明，許多中藥具有激活酪氨酸酶活性的作用。許愛娥等[3]對49種中藥測定酪氨酸酶活性篩選出激活率最強(qiáng)的旱蓮草、無花果、丹皮等。雷鐵池等[4]對89味中藥進(jìn)行了酪氨酸酶活性、多巴色素自動氧化生成黑素量的測定表明，赤芍、川芎、黃芩激活率最強(qiáng)，川芎、赤芍、女貞子黑素生成上調(diào)率最強(qiáng)。宋業(yè)強(qiáng)等[5]篩選了47味可以激活蘑菇酪氨酸酶活性中藥，根據(jù)中醫(yī)理論配伍組成9個復(fù)方后，采用蘑菇酪氨酸酶多巴速率氧化法測酪氨酸酶活性，激活作用最強(qiáng)的是滋陰補(bǔ)腎祛風(fēng)方(枸杞子、黑芝麻、桑椹、女貞子、蒼耳子、獨(dú)活、浮萍、刺蒺藜各10 g)。杜鵑等[6]用同樣的方法得出結(jié)論：菟絲子提取物在500 g/L、骨碎補(bǔ)提取物在500 g/L對酪氨酸酶的激活率最強(qiáng)。菟絲子、骨碎補(bǔ)提取物體外對蘑菇酪氨酸酶的激活作用明顯強(qiáng)于補(bǔ)骨脂素，原因可能為這些中藥的其他未知成分激活率比補(bǔ)骨脂更強(qiáng)，在此基礎(chǔ)上發(fā)展的新制劑可能用于白癜風(fēng)治療。復(fù)方中藥方面，吳佳琪等[7]以益氣祛白方的水提物與醇提物制備含藥血清,對于酪氨酸酶活性及多巴色素自動氧化生成黑素量的影響進(jìn)行體外觀察，認(rèn)為益氣祛白方水提物及醇提物均可以明顯提高酪氨酸酶活性和黑素量,且水提組的益氣祛白方的效果更好。

1.2促進(jìn)黑素細(xì)胞功能的中藥

1.2.1促進(jìn)黑素細(xì)胞增殖內(nèi)皮素1有較強(qiáng)的促黑素細(xì)胞增殖、黑素生成、樹突形成、黏附、移行以及防止紫外線照射引起的黑素細(xì)胞凋亡等作用[8]。李永偉等[9]認(rèn)為有利于酪氨酸酶基因表達(dá)的是川芎、夏枯草、墨旱蓮；有利于酪氨酸酶受體基因表達(dá)的是白芷、補(bǔ)骨脂(這兩種中藥的促進(jìn)作用較強(qiáng))。夏枯草、墨旱蓮和川芎對酪氨酸酶基因的表達(dá)有一定的促進(jìn)作用。SCF/kit蛋白通路與治療白癜風(fēng)的許多中藥有聯(lián)系。隨后的研究表明，女貞子可增加kit蛋白水平，提高黑素細(xì)胞數(shù)量，增加黑素顆粒[10]。管曉春等[11]檢測白芷、補(bǔ)骨脂，復(fù)方中藥作用后的內(nèi)皮素1水平，單味藥白芷(70.06±29.4) ng/L、補(bǔ)骨脂(56.00±5.29) ng/L,與對照組(46.10±7.51) ng/L比較有顯著的上調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞分泌內(nèi)皮素1的作用(P<0.05);復(fù)方中藥(80.60±15.7) ng/L可作用于角質(zhì)形成細(xì)胞，調(diào)高內(nèi)皮素1水平，這可能是這些中藥起作用的部分原因。

1.2.2促進(jìn)黑素細(xì)胞遷移和黏附研究發(fā)現(xiàn)單味中藥女貞子、丹參、白芷、菟絲子、補(bǔ)骨脂，紅花可促進(jìn)黑素細(xì)胞黏附,刺蒺藜、女貞子、黃芪、白芷，補(bǔ)骨脂對黑素細(xì)胞遷移有誘導(dǎo)作用[12]。李其林等[13]用激光共聚焦顯微鏡觀察黑素細(xì)胞，黑素細(xì)胞預(yù)先用中藥女貞子提取物處理，對其內(nèi)肌動蛋白的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)進(jìn)行評價，對細(xì)胞內(nèi)熒光強(qiáng)度進(jìn)行半定量分析。結(jié)果顯示，37.5～600 g/L女貞子乙醇提取物均可促進(jìn)黑素細(xì)胞在人纖維連接蛋白上的黏附(P<0.05或P<0.01)；0.5～2 mmol/L酪醇可促進(jìn)黑素細(xì)胞黏附(P<0.05或P<0.01)。150 g/L女貞子乙醇提取物及2 mmol/L酪醇無明顯細(xì)胞毒性，在24 h時不明顯促進(jìn)細(xì)胞增殖，兩種藥物濃度作用的黑素細(xì)胞與對照組相比，胞內(nèi)熒光強(qiáng)度高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在膜內(nèi)，核外周有大量束狀應(yīng)力纖維。在體外,女貞子乙醇提取物及其單體酪醇也有促進(jìn)黑素細(xì)胞的黏附及遷移功能，這可能與誘導(dǎo)黑素細(xì)胞內(nèi)肌動蛋白細(xì)胞骨架的聚合有關(guān)。

1.2.3促進(jìn)黑素細(xì)胞存活白癜風(fēng)中黑素細(xì)胞丟失的一個重要原因可能是干細(xì)胞生長因子受體 kit 蛋白表達(dá)量減少，這會導(dǎo)致黑素細(xì)胞生存缺陷。成愛華和韓梅海[14]用黑素再生中藥(黃芪、桔梗、浮萍、烏蛇、桔梗、蓽茇、生曬參、女貞子、補(bǔ)骨脂、川芎、甘草等十幾味藥煎煮后制成)分別配制不同濃度的CITVA培養(yǎng)基，作用于黑素細(xì)胞，傳代后測可溶性蛋白水平有否增加，發(fā)現(xiàn)這些中藥不僅可以增加蛋白水平，還可以明顯促進(jìn)c-kit的表達(dá)，酪氨酸酶也有增加。也就是說這些中藥有利于黑素細(xì)胞存活。

1.2.4維持黑素細(xì)胞功能黑素細(xì)胞小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子對黑素細(xì)胞的發(fā)育、分化及功能調(diào)節(jié)有促進(jìn)作用，同時對維持黑素細(xì)胞干細(xì)胞功能也極其重要[15]。Zhao等[16]采用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)研究發(fā)現(xiàn)中藥紫河車的提取物Melagenine能促進(jìn)酪氨酸酶和黑素細(xì)胞小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，黑素細(xì)胞小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子在白癜風(fēng)病因扮演重要角色，中藥紫河車可以用來治療此疾病。

1.3調(diào)節(jié)免疫功能紊亂的中藥常用治療白癜風(fēng)調(diào)節(jié)免疫的中藥有紅花、烏梅、當(dāng)歸、首烏、丹參、防風(fēng)、白蘚皮、黃芪。吳蓓玲等[17]以白癜風(fēng)顆粒劑、白癜風(fēng)搽劑聯(lián)合窄波UVA光療治療白癜風(fēng)患者。隨后流式測T細(xì)胞亞群和外周血淋巴細(xì)胞，定量Fas/FasL，證明了以上療法均可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞正常凋亡，糾正Fas/FasL量的表達(dá)異常，恢復(fù)人體正常的免疫功能，也說明自身免疫參與白癜風(fēng)的發(fā)病。成愛華等[18]采用病例對照研究，通過自動化特種蛋白測定儀進(jìn)行測IgG、IgA、IgM測定體液免疫，T淋巴細(xì)胞總數(shù)的檢測、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率檢測等細(xì)胞免疫研究黑素再生中藥對人體免疫的影響，證明黑素再生中藥有降低體液免疫及增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能的作用。盛國榮和謝勇[19]檢測退白湯對小鼠脾臟和胸腺的質(zhì)量、腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能、血清免疫球蛋白 IgG、IgA、IgM 水平、血清白細(xì)胞介素2、腫瘤壞死因子α水平以及對遲發(fā)型超敏反應(yīng)的影響表明，退白湯可抑制小鼠免疫功能。退白湯低、中、高劑量均可明顯抑制小鼠脾、胸腺指數(shù)和小鼠腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬功能，顯著降低小鼠血清 IgG、IgA、IgM 活性，降低白細(xì)胞介素2和腫瘤壞死因子α水平，并抑制遲發(fā)型超敏反應(yīng)。

1.4具有抗氧化能力的中藥氧化應(yīng)激和炎癥這兩個因素在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中的地位越來越重要,有遺傳易患性的個體，氧化應(yīng)激更被認(rèn)為是觸發(fā)因素。兩者均可直接抑制或損害黑素細(xì)胞,并通過激發(fā)鏈?zhǔn)竭m應(yīng)性免疫反應(yīng)來清除黑素細(xì)胞，氧化應(yīng)激在白癜風(fēng)發(fā)病過程中扮演重要角色[20]。孫學(xué)成[21]通過測H2O2損傷的B10Br(鼠永生永生化細(xì)胞)的黑素細(xì)胞前后，細(xì)胞活性、流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞凋亡率、多巴氧化法測黑素細(xì)胞酪氨酸酶活性、 NaOH裂解法測黑素細(xì)胞的黑素水平，發(fā)現(xiàn)經(jīng)白藜蘆醇、銀杏葉提取物預(yù)處理后，不僅可以提高黑素細(xì)胞抗氧化活性，而且增高了黑素細(xì)胞的酪氨酸酶活性及黑素水平。張春艷和許愛娥[22]通過檢測H2O2損傷鼠永生化黑素細(xì)胞前后，細(xì)胞活性、細(xì)胞內(nèi)活性氧水平、酪氨酸酶活性，認(rèn)為槲皮、白藜蘆、銀杏葉、人參、綠茶、山茶花、蒺藜、枸杞，九種植物提取物均可抑制氧化應(yīng)激對黑素細(xì)胞造成的損傷。有學(xué)者[23-24]通過檢測血清總抗氧化狀態(tài)，氧化應(yīng)激指數(shù)，血清總氧化能力，總抗氧化能力來評估氧化應(yīng)激在疾病中的作用，可以借鑒以篩選具有抗氧化能力的中藥。

2常用動物模型概況分析

2.1C57BL小鼠C57BL小鼠在中藥治療白癜風(fēng)的研究中中應(yīng)用廣范,很多實(shí)驗(yàn)均用到了C57BL小鼠。祝逸平等[25-26]已應(yīng)用莫諾苯宗構(gòu)建了與人類白癜風(fēng)的相似性極高的白癜風(fēng)動物模型。朱衛(wèi)江和蔣玉鳳[27]用驅(qū)蟲斑鳩菊提取物灌服 C57BL 小鼠,采用多巴胺染色、蘇木素-伊紅染色、S-100 等多種染色方法,觀察用藥后皮膚的毛囊個數(shù)、毛囊黑素細(xì)胞功能、生長周期。結(jié)果顯示，驅(qū)蟲斑鳩菊提取物能改變毛囊生長周期,提高毛囊黑素細(xì)胞酶活性、改進(jìn)毛囊黑素細(xì)胞功能，而且有藥物劑量依賴性。

2.2豚鼠彭英等[28]觀察給予不同劑量的驅(qū)白巴布期膠囊后豚鼠皮膚中酪氨酸酶數(shù)量、黑素顆粒，黑素細(xì)胞情況，結(jié)果顯示，各劑量驅(qū)白巴布期膠囊給藥組及預(yù)防組黑素細(xì)胞數(shù)量明顯高于模型組，酪氨酸酶表達(dá)較模型組也明顯增加。此類實(shí)驗(yàn)中豚鼠多采用氫醌脫色，在白癜風(fēng)模型中應(yīng)用廣泛。

2.3其他無毛小鼠、無毛狗和無毛豚鼠亦可選擇。

3小結(jié)

治療白癜風(fēng)中藥的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究多通過觀察中藥提取物、單味中藥、復(fù)方中藥作用黑素細(xì)胞后，酪氨酸酶的活性、黑素細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子的變化。嘗試從細(xì)胞水平、動物模型層面闡明中藥的作用部位。近年來自身免疫，氧化應(yīng)激研究較多。問題主要有：中藥的藥動學(xué)研究少；重復(fù)無意義實(shí)驗(yàn)多，研究方法單一；毒理研究不多；動物實(shí)驗(yàn)造模方式少且并不完全符合白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制，這跟此病機(jī)制研究不明也有關(guān)系；臨床觀察數(shù)據(jù)結(jié)果不穩(wěn)定，相應(yīng)的，評價生化指標(biāo)亦不可靠；相關(guān)中藥靶點(diǎn)研究近年來不少見，對闡明中藥作用機(jī)制有一定幫助，但臨床療效并不平行，仍需深入研究；國內(nèi)有關(guān)白癜風(fēng)內(nèi)分泌方面缺乏研究數(shù)據(jù)；氧化應(yīng)激和炎性因子的作用不容忽視，這些均可拓寬中藥研究思路。

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《醫(yī)學(xué)綜述》榮獲“RCCSE中國核心學(xué)術(shù)期刊(A-)”

在第四屆《中國學(xué)術(shù)期刊評價研究報(bào)告 (武大版)(2015-2016) 》中，《醫(yī)學(xué)綜述》被評為“RCCSE中國核心學(xué)術(shù)期刊(A-)”。

摘要：白癜風(fēng)是一種常見的獲得性的以局部或全身皮膚黏膜色素脫失為特征的皮膚病，直接影響患者的容貌，進(jìn)而影響患者生活質(zhì)量。白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制不清，存在多種學(xué)說如黑素細(xì)胞自毀、自身免疫、遺傳缺陷、氧化應(yīng)激、微量元素失衡等，但最終結(jié)果是黑素細(xì)胞減少、缺失和功能抑制。所以，黑素細(xì)胞的損害在白癜風(fēng)的病機(jī)中占重要地位。中藥治療白癜風(fēng)有確切療效。借助于其他學(xué)科,中藥治療白癜風(fēng)已研究至分子機(jī)制。

關(guān)鍵詞：白癜風(fēng);中藥;動物模型

Modern Research of Traditional Chinese Medicine Treatment of VitiligoLIQing1,XUAi-e2. (1.GraduateSchoolofZhejiangUniversityofTraditionalChineseMedicine,Hangzhou310053,China; 2.DepartmentofDermatology,HangzhouThirdPeople′sHospitalAffiliatedtoZhejiangUniversityofTraditionalChineseMedicine,Hangzhou310009,China)

Abstract：Vitiligo is a common acquired skin disease with topical or systemic depigmentation.It impacts the patients′ appearence,thereby affecting their life quality.The etiology and pathogenesis of vitiligo have not yet been fully elucidated.There are many theories such as melanocytes self-destruction,autoimmune,genetic defects,oxidative stress,microelements imbalance,etc.,but the end results are melanocytes number reduction,missing and function inhibition.Melanocyte damage plays an important role in the pathogenesis of vitiligo.Chinese medicine treatment of vitiligo has an affirmative effect.With the development of other subjects,the study of TCM treatment for vitiligo has reached the molecular level.

Key words：Vitiligo; Chinese herbs; Animal model

收稿日期：2014-10-13修回日期：2014-12-30編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：杭州市重大科技創(chuàng)新項(xiàng)目(20122513A02)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.042

中圖分類號:R758.4; R275.984

文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A

文章編號：1006-2084(2015)16-2997-03