高截留量血液透析膜在多發(fā)性骨髓瘤腎病治療中的研究進(jìn)展

徐豐博(綜述)，孫　懿(審校)

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院腎內(nèi)科，北京 100038)

高截留量血液透析膜在多發(fā)性骨髓瘤腎病治療中的研究進(jìn)展

徐豐博※(綜述)，孫懿(審校)

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院腎內(nèi)科，北京 100038)

管型腎病是導(dǎo)致多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)患者腎功能損害甚至血液透析的一個(gè)主要原因，而依賴血液透析患者常常預(yù)后較差。因此，有效清除管型腎病的主要致病因素——免疫球蛋白游離輕鏈(free light chain，F(xiàn)LC)對(duì)改善患者腎功能及預(yù)后有重要意義。高截留量血液透析(high cut-off dialysis,HCO)是近年來出現(xiàn)的新型的血液凈化治療方式，其對(duì)大分子清除的優(yōu)勢(shì)明顯。現(xiàn)就HCO在MM腎病治療中的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1HCO膜

1.1HCO膜特性健康人的腎小球?yàn)V過膜可通過相對(duì)分子質(zhì)量為65 000的物質(zhì)。近幾年倍受關(guān)注的高通量透析膜對(duì)分子的截留量為15 000～20 000，這一類膜主要對(duì)β2微球蛋白的清除效果較好，其應(yīng)用減少了透析相關(guān)性淀粉樣變的發(fā)生。但是，高通量透析膜并不能有效地清除更大分子量的物質(zhì)，如炎性介質(zhì)等，而這些毒素的潴留會(huì)導(dǎo)致免疫應(yīng)答受損、慢性炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮功能損傷[1]。近年來，高通量透析膜可有效清除相對(duì)分子質(zhì)量為65 000物質(zhì)的HCO膜更為引人關(guān)注。至今為止，這一類的膜材料有酚酞聚醚砜/聚乙烯吡咯酮、聚砜、三醋酸纖維素等。雖然HCO膜尚無確切定義，但其通常指膜孔徑為0.008～0.01 μm的透析膜，其為高通量膜孔徑(0.003～0.006 μm)的2～3倍，為血漿分離器膜孔徑(0.2 μm)的1/20，膜孔徑的增加使HCO膜體外截留量達(dá)相對(duì)分子質(zhì)量為100 000，血液中截留量達(dá)相對(duì)分子質(zhì)量為50 000～60 000。高截留量膜孔徑不一，而分子截留量大的膜會(huì)產(chǎn)生“尾巴效應(yīng)”，即出現(xiàn)諸如白蛋白類的必要蛋白的丟失。

目前，研究最多的為HCO 1100透析膜(Cambro AB,德國(guó))，其孔徑為0.008 μm，膜的超濾系數(shù)為33 mL/(mmHg·m2),篩選系數(shù)為β2微球蛋白1.0、肌紅蛋白0.9、白蛋白0.1。為了更好地清除更大分子物質(zhì)(如炎性介質(zhì))，更大膜面積(2.1 m2)的HCO膜出現(xiàn)，如HCO 2100透析膜，其可清除相對(duì)分子質(zhì)量為45 000的物質(zhì)，膜孔徑0.01 μm。體外超濾系數(shù)如下：維生素B121.0、肌紅蛋白0.95、白蛋白0.2。在血流量200 mL/min和透析液流量500 mL/min時(shí)體外尿素清除率為199 mL/min。

1.2HCO膜的臨床應(yīng)用①骨髓瘤腎?。后{截留量透析聯(lián)合化療可明顯降低骨髓瘤腎病患者血清中FLC水平、促進(jìn)腎功能恢復(fù)、降低病死率。②橫紋肌溶解綜合征：由燒傷、擠壓傷等引起的橫紋肌溶解導(dǎo)致壞死的肌肉細(xì)胞釋放游離肌紅蛋白(分子量為17 800)，經(jīng)腎小球?yàn)V過后直接損傷小管或與TH蛋白形成管型導(dǎo)致急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)。應(yīng)用HCO膜可快速、有效地清除循環(huán)中的肌紅蛋白，其清除率可達(dá)44.2 mL/min，遠(yuǎn)高于高通量透析膜的3.7 mL/min[2]?；仡櫺匝芯匡@示，及早(診斷24 h內(nèi))使用HCO膜進(jìn)行血液透析濾過，可減少橫紋肌溶解者發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)并降低病死率[3]。③膿毒癥：膿毒癥是由感染引起的全身性炎癥反應(yīng)綜合征，可導(dǎo)致嚴(yán)重膿毒癥、膿毒性休克和多器官功能障礙綜合征。其引起的AKI占總AKI的30%～50%，膿毒癥AKI可作為一項(xiàng)獨(dú)立影響患者的預(yù)后及病死率的危險(xiǎn)因素[4]。HCO可有效清除前炎性因子，如白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8等，促進(jìn)膿毒癥早期恢復(fù)[5-6]。

2MM的腎臟損害

2.1骨髓瘤腎病概念MM是原發(fā)于骨髓漿細(xì)胞異常增生的惡性疾病。骨髓瘤腎病是本病最常見和嚴(yán)重的并發(fā)癥，約50%的MM患者以腎損害為首發(fā)臨床表現(xiàn)。MM所致的腎臟損害包括管型腎病、免疫球蛋白輕鏈型腎淀粉樣變性病、輕重鏈沉積病、高鈣血癥腎損傷等。MM腎臟損害發(fā)生率為15%～40%，在已診斷者中，30%～40%有血肌酐升高，10%以上需要透析治療[7]。

2.2骨髓瘤腎病致病因素骨髓瘤腎損害的腎臟病理主要為腎小管間質(zhì)損傷(管型腎病)，而這由血清中FLC升高引起。FLC分兩種亞型：κ鏈血中以分子量為22 500形式存在，λ鏈血中以相對(duì)分子量為45 000存在。血FLC水平取決于血漿細(xì)胞的生成率及腎臟的清除。正常人體內(nèi)每日大概產(chǎn)生500 mg FLC。這些FLC在近曲小管被腎臟快速清除及代謝，一般半衰期為2～6 h。腎臟可每日代謝10～30 g FLC[8]。在MM患者中，F(xiàn)LC的過度生成超過近曲小管的重吸收限制，F(xiàn)LC進(jìn)入遠(yuǎn)端小管，引起直接的細(xì)胞損傷和管型形成。腎功能惡化導(dǎo)致FLC清除的半衰期延長(zhǎng)2～3 d[9]。降低血清FLC水平可減輕其腎損害，促進(jìn)腎功能恢復(fù)。

2.3骨髓瘤腎病預(yù)后雖然近20年中MM的治療有了很大進(jìn)展[10]，但近期報(bào)道需要透析的MM患者腎功能恢復(fù)較差。那些需維持透析者平均生存期<1年，而MM患者的平均生存期為44個(gè)月。最近報(bào)道了2個(gè)中心的數(shù)據(jù)：39例MM患者，平均估算的腎小球?yàn)V過率為9 mL/min,因腎功能不同生存率明顯不同：腎功能恢復(fù)者平均生存期42.8個(gè)月，需要長(zhǎng)期透析者平均生存期7.8個(gè)月[11]。所以，MM合并AKI者要積極治療[7，12-13]，焦點(diǎn)集中于化療藥物和其他支持治療，如直接清除血清的FLC。

3MM腎病FLC的直接清除治療

3.1骨髓瘤腎病的治療骨髓瘤腎病的治療包括對(duì)癥治療、糾正加重因素、充分的水化、抗感染和糾正高鈣血癥[14]。近期，新的治療方法包括骨髓移植和新型化療藥物，如硼替佐米和沙利度胺的應(yīng)用，可增加生存率。

在MM并發(fā)嚴(yán)重腎功能不全患者血中FLC水平為正常人的幾千倍，當(dāng)高鈣血癥、脫水等因素排除后，大多數(shù)腎衰竭的原因?yàn)檠狥LC水平升高導(dǎo)致的骨髓瘤腎病(管型腎病)。近期研究示，聯(lián)合化療藥物后，F(xiàn)LC有效清除可增加MM患者生存率[15],早期清除對(duì)腎功能恢復(fù)有決定作用[16]。所以，治療為快速降低血清FLC水平。Leung等[17]研究認(rèn)為，當(dāng)FLC下降水平>50%，管型腎病者腎功能方可能恢復(fù)。

3.2血漿置換清除FLC傳統(tǒng)的直接清除FLC的方法為血漿置換。至今為止，有4個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)估了血漿置換的有效性，但是其效果仍有爭(zhēng)議。Zucchelli等[18]將29例MM伴AKI者分為血漿置換配合化療組及腹膜透析配合化療組，結(jié)果示血漿置換配合化療能使骨髓瘤腎病患者在腎功能恢復(fù)和生存率上均受益。在一項(xiàng)[15]14例經(jīng)腎活檢證實(shí)或高度可能(基于血清FLC水平)為管型腎病者的研究中，以硼替佐米為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合8次血漿置換，治療1周后，血清FLC水平平均下降74.6%，最終12例患者腎功能好轉(zhuǎn)(86%)，6例患者于6個(gè)月內(nèi)腎功能完全恢復(fù)。上述兩項(xiàng)研究顯示了血漿置換治療的有效性。

但在一項(xiàng)107例MM伴AKI的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究中[19]，血漿置換配合化療的患者比單純化療的患者在腎功能恢復(fù)和生存率上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Johnson等[20]的研究也提示，血漿置換在這兩方面均不能使患者受益。最近，Leung等[17]回顧了40例MM合并AKI者，其中28例進(jìn)行了腎活檢，18例為管型腎病。在活檢為管型腎病者中，血漿置換聯(lián)合以大量地塞米松為基礎(chǔ)的化療可使50%的患者FLC下降及75%的患者腎功能恢復(fù)。

3.3HCO清除FLC

3.3.1HCO清除FLC的理論依據(jù)從理論上說，F(xiàn)LC在血管外廣泛分布，占80%，而血漿置換僅清除血管內(nèi)FLC，一次短時(shí)間治療后，F(xiàn)LC從血管外間隙快速轉(zhuǎn)移至血管內(nèi)間隙，F(xiàn)LC水平又恢復(fù)至未治療前[19]。這使血漿置換對(duì)FLC的清除受到了限制。而HCO治療時(shí)間長(zhǎng)，可清除從血管外間隙轉(zhuǎn)移至血管內(nèi)間隙的FLC。Hutchison等[21]研究應(yīng)用強(qiáng)化的HCO治療(透析>4 h/d)，可增加FLC從血管外間隙重分布后的清除。Kanayama等[22]發(fā)現(xiàn),HCO膜(Therolite 2100)對(duì)FLC κ鏈清除率為96.9%，對(duì)FLC λ鏈清除率為95.3%，高于血漿分離膜(Evacure 1A 20)，其對(duì)FLC κ鏈清除為59%，對(duì)FLC λ鏈清除為56.1%。同時(shí)輕鏈的類型也對(duì)治療有影響，如κ鏈分子量小，易被不同方式清除，在血漿置換中κ鏈和λ鏈清除率明顯不同，而長(zhǎng)時(shí)間的HCO差異不大。

3.3.2HCO清除FLC的臨床研究目前關(guān)于HCO在骨髓瘤腎病治療方面的研究多為小樣本研究，其研究結(jié)果表明HCO治療骨髓瘤腎病在腎功能恢復(fù)、FLC清除及生存率方面效果均好。Hutchison等[23]對(duì)骨髓瘤腎病患者用HCO膜每日透析2～12 h，配合以地塞米松為基礎(chǔ)的化療，其中3/5脫離透析。Khalafallah等[24]報(bào)道了4例骨髓瘤腎病，同樣HCO配合化療，平均26個(gè)月(13～36個(gè)月)后，F(xiàn)LC均明顯下降，3/4脫離透析。Borrego-Hinojosa等[25]報(bào)道，5例MM合并AKI,其中3例經(jīng)腎穿診斷管型腎病，另2例高度懷疑管型腎病(FLC>500 mg/L)，應(yīng)用HCO膜(Cambro 1.1 m2或2.1 m2)進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)透析(6～8 h)，結(jié)果示4例腎功能恢復(fù)，脫離透析。另有學(xué)者研究6例MM伴急性腎衰竭需要透析者，6例中4例活檢為管型腎病，用HCO 1100膜或Theralite膜行血液透析濾過8 h，F(xiàn)LC平均下降為(54.98±17.27)%，3例腎功能恢復(fù)[26]。

Heyne等[27]入選19例化療+HCO者，應(yīng)用HCO 1100膜行6 h透析，平均13 d(4～48 d)，6次HCO(3～22 d)后，F(xiàn)LC下降。平均脫離透析時(shí)間為15 d，最終73%的患者腎功能恢復(fù)。在另一項(xiàng)19例MM合并AKI患者的研究中，類似的透析方案聯(lián)合傳統(tǒng)的化療，平均7 d后13例患者脫離透析，平均FLC下降85%，脫離透析者生存率明顯升高[16]。Hutchison等[28]回顧性研究了16個(gè)中心，9個(gè)國(guó)家，共67例MM伴AKI患者，其平均血肌酐為662 μmol/L,56.7%有腎活檢者中的86.7%診斷為管型腎病(46%為λ鏈，54%為κ鏈)，85%的患者應(yīng)用地塞米松聯(lián)合新型因子(硼替佐米或沙利度胺)化療，大多數(shù)從腎衰竭至開始化療和HCO治療間隔的時(shí)間短(3.5 d和5 d)。平均HCO-HD次數(shù)為11次(3～45次)。12 d后76%的患者FLC下降。這其中的71%脫離透析?？傮w上，63%者脫離透析，影響是否脫離透析的因素包括第12日和第21日FLC降低的程度和開始HCO-HD的時(shí)間，F(xiàn)LC降低水平與脫離透析可能呈線性相關(guān)。在另一項(xiàng)研究中，相同人群提示21 d FLC下降60%，經(jīng)腎活檢確診管型腎病者80%腎功能恢復(fù)[11]。

MM合并嚴(yán)重AKI并經(jīng)活檢確定為管型腎病的獲益程度需大樣本隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。如Eulite(歐洲延長(zhǎng)透析清除FLC)試驗(yàn)[29]，此研究為在英國(guó)和德國(guó)進(jìn)行的前瞻性、隨機(jī)多中心研究，觀察活檢為管型腎病、AKI需要透析的患者共90例，分為治療組和對(duì)照組，接受HCO治療(Cambro HCO 1100膜)或高通量透析治療配合化療。終點(diǎn)為3個(gè)月。MYRE(骨髓瘤管型腎病的最優(yōu)治療策略)研究，同樣保特佐米和地塞米松為基礎(chǔ)的化療，應(yīng)用Theralite膜。這兩項(xiàng)RCT研究的結(jié)果令人期待。

目前研究顯示，影響HCO-HD治療效果的因素包括透析中心的大小、發(fā)病至治療時(shí)間長(zhǎng)短、腎臟病理、開始化療時(shí)間、化療反應(yīng)和FLC清除的有效性[26，28]。

3.3.3HCO治療注意事項(xiàng)雖然HCO-HD可高效清除FLC,但臨床上仍要注意偶爾不能很好地清除FLC的情況,可能FLC聚合成更大分子量的物質(zhì)使HCO膜不易清除[30]。若透析治療中，F(xiàn)LC下降程度與文獻(xiàn)報(bào)道不一致，需注意此種現(xiàn)象。HCO過程中容易出現(xiàn)白蛋白的丟失，研究表明，使用單一透析器，一次HCO過程中白蛋白的丟失為12～30 g[22,24]，當(dāng)在一次透析過程中應(yīng)用2種以及以上的透析器或增加對(duì)流方式的清除(血濾的應(yīng)用)，白蛋白丟失會(huì)更多[21]。所以，在HCO過程中，一般常規(guī)予以白蛋白輸入。還有報(bào)道發(fā)現(xiàn)[26]，HCO并發(fā)癥達(dá)28%，大多為相關(guān)的系統(tǒng)性凝血。國(guó)內(nèi)學(xué)者曾報(bào)道了關(guān)于MM合并管型腎病在化療基礎(chǔ)上采用HCO治療出現(xiàn)高內(nèi)毒素血癥的病例，其采用超純透析液后好轉(zhuǎn)[31]?？紤]HCO-HD由于透析器膜孔徑增大，同時(shí)治療時(shí)間延長(zhǎng)，所需超濾率設(shè)定相對(duì)較大，增加了透析液內(nèi)毒素進(jìn)入血液的可能，因此采用HCO治療應(yīng)該使用超純透析液(細(xì)菌<0.1 CFU/mL,內(nèi)毒素<0.03 IU/mL)。

3.3.4HCO效價(jià)比HCO透析的成本較高，從而限制了其應(yīng)用，但是國(guó)外有學(xué)者[32]通過成本-效益分析提示，HCO治療花費(fèi)為24 845英鎊，生存33.9個(gè)月。而標(biāo)準(zhǔn)透析花費(fèi)為31 345 英鎊，生存僅19.91個(gè)月?？梢?，HCO-HD聯(lián)合化療更有效(長(zhǎng)的生存期和生活質(zhì)量高)，花費(fèi)更少。

4小結(jié)

HCO是近年來血液凈化領(lǐng)域的重要研究進(jìn)展之一，其對(duì)大分子物質(zhì)的清除效果好，有望取代PE的體外清除血清FLC的方法。HCO在用于治療骨髓瘤腎病的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷增加，臨床研究表明，對(duì)于骨髓瘤腎病患者，HCO在配合化療的基礎(chǔ)上可使更多的患者脫離透析，恢復(fù)腎功能，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。其可能為骨髓瘤腎病的患者提供更有效的治療手段。

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摘要：高截留量血液透析(HCO)是近年來血液透析領(lǐng)域重要的研究進(jìn)展之一，其可有效清除相對(duì)分子質(zhì)量為65 000的物質(zhì)，主要用于治療骨髓瘤管型腎病、膿毒癥、橫紋肌溶解征等疾病。骨髓瘤患者由于游離輕鏈被近曲小管吸收后沉積在上皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，使腎小管細(xì)胞變性，導(dǎo)致急性腎衰竭。大量臨床試驗(yàn)證明，HCO可有效清除游離輕鏈，促進(jìn)腎功能恢復(fù)，改善患者預(yù)后。該文就HCO在多發(fā)性骨髓瘤管型腎病中的臨床應(yīng)用進(jìn)展作一簡(jiǎn)述。

關(guān)鍵詞；骨髓瘤管型腎??；高截留量血液透析；游離輕鏈

Application of High Cut-off Hemodialysis in Multiple Myelom NephropathyXUFeng-bo,SUNYi.(DepartmentofNephrology,FuxingHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100038,China)

Abstract:High cut-off hemodialysis(HCO) is one of the important studies in field of hemodialysis in recent years,which can effectively remove substances of relative molecular 65 000,mainly used in the treatment of myeloma cast nephropathy,sepsis andrhabdomyolysis syndrome.In myeloma patients,free light chain(FLC) uptake by proximal tubule cells and deposition in the epithelial cell cytopiasm,lead to renal tubular cell degeneration and acute renal failure.A large number of clinical trials have demonstrated that HCO can effectively remove FLC,promote the recovery of renal function and improve the prognosis of the patients.Here is to summarize the application of HCO in myeloma cast nephropathy.

Key words:Myeloma cast nephropathy; High cut-off hemodialysis; Free light chain

收稿日期：2014-09-28修回日期：2014-12-23編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.020

中圖分類號(hào)：R459.5

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)16-2935-04