炎癥促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的研究進展

李啟松(綜述)，崔玉寶(審校)

(鹽城衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院檢驗學(xué)院，江蘇 鹽城 224005)

腫瘤醫(yī)學(xué)

炎癥促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的研究進展

李啟松(綜述)，崔玉寶※(審校)

(鹽城衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院檢驗學(xué)院，江蘇 鹽城 224005)

19世紀，有學(xué)者觀察到腫瘤中存在白細胞，首次為炎癥和腫瘤之間的聯(lián)系提供了證據(jù)[1]。盡管一些腫瘤與炎癥之間的直接因果關(guān)系尚未得到證實，然而毫無疑問，炎癥反應(yīng)微環(huán)境是所有腫瘤發(fā)生、發(fā)展中一個重要的影響因素。近年來，研究結(jié)果證實，多種慢性炎癥與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，如Barrett食管及食管癌、幽門螺桿菌感染與胃癌、慢性胰腺炎與胰腺癌、慢性膽囊炎與膽囊癌、肝炎與肝細胞癌、炎癥性腸病與結(jié)直腸癌等[2]。慢性炎癥可通過改變腫瘤細胞的生存環(huán)境，激活由多種蛋白質(zhì)及炎性介質(zhì)參與的內(nèi)源性或外源性信號，促進癌癥的發(fā)生與發(fā)展，其機制相當(dāng)復(fù)雜。該文詳細闡述與腫瘤發(fā)生相關(guān)的炎癥類型以及炎性因子信號導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機制，并就相關(guān)研究進展進行綜述。

1與腫瘤相關(guān)的炎癥類型

炎癥能夠促進癌癥的發(fā)生和進展，根據(jù)誘因、機制、結(jié)果和強度等可將腫瘤相關(guān)的炎癥主要分為微生物感染導(dǎo)致的炎癥、環(huán)境暴露引起的炎癥、腫瘤繼發(fā)的炎癥以及腫瘤治療繼發(fā)的炎癥等類型。

1.1微生物感染導(dǎo)致的炎癥持續(xù)幽門螺桿菌感染與胃癌和胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)；感染乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒會增加肝細胞癌發(fā)生的風(fēng)險；感染血吸蟲或桿菌分別與膀胱癌和結(jié)腸癌的發(fā)生有關(guān)[3]。這種由感染引發(fā)的炎癥反應(yīng)先于腫瘤的發(fā)生，并且是正常宿主防御的一部分，炎癥的產(chǎn)生是為了消滅病原體。然而，致瘤性病原體會破壞宿主免疫，造成持續(xù)性感染，發(fā)展成低強度刺激的慢性炎癥，進而促進腫瘤的發(fā)生。

1.2環(huán)境暴露引發(fā)的炎癥環(huán)境暴露可以導(dǎo)致慢性炎癥，煙草煙霧等顆粒性刺激物可導(dǎo)致慢性阻塞性肺疾病，這一疾病具有很高的肺癌患病風(fēng)險[4]。吸入石棉或二氧化硅粒子也可引起肺癌，這些顆?？梢酝ㄟ^炎性小體對白細胞介素(interleukin，IL)1β作用的影響誘導(dǎo)炎癥的發(fā)生，介導(dǎo)其致瘤活性[5]。另外，肥胖能夠使發(fā)生癌癥的風(fēng)險增加1.6倍，能夠?qū)е侣匝装Y，促進肝細胞癌的發(fā)展[6]。而受損DNA和衰老細胞的累積也可以引起促進腫瘤的慢性炎癥[7]。

1.3腫瘤本身繼發(fā)的炎癥大部分實體惡性腫瘤能夠誘導(dǎo)內(nèi)源性炎癥反應(yīng)，建立起一個促腫瘤形成的微環(huán)境。某些癌基因可通過誘導(dǎo)一個轉(zhuǎn)錄程序，募集白細胞、淋巴細胞，表達促腫瘤趨化因子和細胞因子，誘導(dǎo)血管生成等機制，重構(gòu)腫瘤微環(huán)境[8]。實體惡性腫瘤隨著不斷生長會超過其血液供應(yīng)，處于氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)剝奪狀態(tài)，導(dǎo)致腫瘤核心處的細胞壞死性死亡并釋放促炎性介質(zhì)，如IL-1和高遷移率族蛋白B1[9]。炎癥反應(yīng)促進新血管生成，而新募集的炎癥和免疫細胞又為癌細胞提供了更多的生長因子。另外，有些腫瘤(如肺癌)能通過一些分子(如細胞外基質(zhì)蛋白聚糖)的活躍分泌促進炎癥的發(fā)生，細胞外基質(zhì)蛋白聚糖可通過Toll樣受體2活化巨噬細胞[10]。

1.4由腫瘤治療引發(fā)的炎癥放療和化療能引起癌細胞和周圍組織大量的壞死性死亡。治療引發(fā)的炎癥可導(dǎo)致的最終結(jié)果尚有爭議，因為一方面其具有促進腫瘤發(fā)展的功能，如壞死會伴隨腫瘤快速生長；但另一方面也能夠加強腫瘤抗原的交叉呈遞和隨后的抗腫瘤免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)效應(yīng)[11]。

2炎癥促進腫瘤發(fā)生的機制

腫瘤的啟動通常是始于第一個突變的發(fā)生，導(dǎo)致細胞具有生長優(yōu)勢，而大多數(shù)情況下，單個突變不足以導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，許多腫瘤的發(fā)生需要至少4～5個突變的產(chǎn)生，且這些突變會被傳給子代細胞[12]。研究證明，炎癥反應(yīng)微環(huán)境能夠增加細胞突變的概率，并且能夠增強突變細胞的增殖能力[13]?；罨难仔约毎勺鳛榛钚匝躅?reactive oxygen species,ROS)的來源和活性氮中間體，誘導(dǎo)DNA損傷和基因組不穩(wěn)定性。另外，炎性細胞可能利用腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等細胞因子刺激相鄰上皮細胞中ROS的積聚，因此有學(xué)者指出，免疫炎性介導(dǎo)機制可能才是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動力，而非飲食和環(huán)境突變[14]。

2.1炎癥導(dǎo)致基因突變p53基因突變是由氧化性損傷導(dǎo)致的，而在結(jié)腸炎相關(guān)性癌癥的癌細胞和非發(fā)育異常的炎性上皮細胞中均存在p53基因突變，表明慢性炎癥可導(dǎo)致基因組改變[15]。結(jié)腸刺激性葡聚糖硫酸鈉觸發(fā)的慢性炎癥可能導(dǎo)致DNA損害，引起結(jié)腸腺瘤[16]，而葡聚糖硫酸鈉本身并非致癌物。炎癥誘導(dǎo)的突變也可以導(dǎo)致錯配修復(fù)反應(yīng)基因的失活或者抑制，ROS也可以導(dǎo)致錯配修復(fù)酶的直接氧化失活[17]。一旦錯配修復(fù)系統(tǒng)被破壞，炎癥誘導(dǎo)的基因突變得以加強，某些重要的腫瘤抑制因子(如Tgfbr2和Bax)可能會失活[18]。另一種炎癥導(dǎo)致癌基因突變的機制是激活誘導(dǎo)胞苷脫氨酶(activation-induced cytidine deaminase，AID)的上調(diào)，研究發(fā)現(xiàn)，在很多癌癥中，B細胞內(nèi)的AID過量表達，且其表達是炎性因子誘導(dǎo)的，誘導(dǎo)通常是以核因子κB (nuclear factor-kappa B，NF-κB) 依賴或者轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)的方式進行的[19]。AID導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性，并在容易出錯的雙鏈DNA斷裂環(huán)節(jié)增加突變發(fā)生的概率，研究發(fā)現(xiàn)，在這一環(huán)節(jié)容易發(fā)生一些關(guān)鍵癌基因的突變(包括Tp53、c-Myc和Bcl-6)[17]。AID有助于淋巴瘤、胃癌及肝癌的發(fā)生[19]。另外，還有一些炎癥誘導(dǎo)基因突變的機制，包括炎癥對非同源重組的影響及對NF-κB介導(dǎo)的p53依賴性基因組監(jiān)視功能缺失的影響[17]。研究表明，在腫瘤發(fā)生時，腫瘤抑制因子和抗原呈遞細胞的失活涉及表觀遺傳機制，包括基于微RNA的基因沉默和DNA甲基化等[20]。在Gpx1/2基因剔除小鼠的炎癥相關(guān)性腸癌模型中，炎癥導(dǎo)致DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶依賴的DNA甲基化和大量靶基因的沉默，其中一些基因也在人結(jié)腸癌中通過甲基化的方式沉默[21]。然而，這些炎癥誘導(dǎo)的表觀遺傳學(xué)機制是否確實是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵因素，仍需要通過適當(dāng)?shù)男∈竽Ｐ突蛉梭w標本的前瞻性分析進行深入的研究。

2.2炎性因子的促腫瘤作用炎癥可能促進腫瘤發(fā)生的另一個機制是生長因子和細胞因子產(chǎn)物能夠賦予腫瘤祖細胞干細胞樣表型，或者刺激干細胞增殖，從而擴大環(huán)境突變所靶向的細胞池。免疫炎性細胞產(chǎn)生的一些促腫瘤細胞因子產(chǎn)物，能夠活化癌前細胞中的轉(zhuǎn)錄因子，如NF-κB、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducers and activators of transcription 3，STAT3)和激活蛋白1 (activator protein 1，AP-1)等；NF-κB和STAT3能夠激活控制細胞增殖、新生血管形成以及趨化因子和細胞因子生成的基因，這也是促進腫瘤形成的一個主要機制[22]。在結(jié)腸炎相關(guān)性癌癥的小鼠模型中，髓樣細胞NF-κB的失活抑制了腫瘤的生長，并阻斷了IL-6和其他針對結(jié)腸炎的反應(yīng)性細胞因子的產(chǎn)生，這些炎性細胞是促腫瘤細胞因子來源的第一個基因證據(jù)[23]。另外，IL-23、IL-11在胃癌中也發(fā)揮了類似的作用[24]。炎性細胞因子在腫瘤發(fā)展中的作用已得到充分證明，皮膚癌中AP-1的活化很大程度上依賴于TNF-TNF受體1信號通路[25]。TNF-α在缺乏P糖蛋白Mdr2的小鼠中也促進肝癌的發(fā)展[26]。TNF-α和IL-6有利于肥胖介導(dǎo)的肝癌的發(fā)展，這是由于TNF-α和IL-6能夠促進脂肪肝和脂肪性肝炎的發(fā)展[6]。小鼠肝癌的發(fā)展也依賴于NF-κB蛋白激酶抑制劑β(inhibitor of NF-KB kinase β，IKKβ)介導(dǎo)的腸細胞中NF-κB的活化，NF-κB的活化在這一模型中的主要功能是加強惡變前細胞的增殖[23]。另一個促腫瘤細胞因子是IL-23，主要由腫瘤相關(guān)的巨噬細胞以STAT3和NF-κB依賴的方式表達產(chǎn)生；而STAT3的活化、前列腺素E2、腺嘌呤核苷三磷酸和乳酸能增加腫瘤相關(guān)的巨噬細胞IL-23的產(chǎn)量[27]。細胞因子(IL-1、TNF、IL-6、IL-23)和轉(zhuǎn)錄因子(AP-1、NF-κB、STAT3)是參與炎癥和腫瘤生長的重要因子，其控制關(guān)鍵的促腫瘤基因信號，并以這一信號為靶標抑制腫瘤相關(guān)的炎癥和腫瘤的生長?；诩毎蜃有盘栟D(zhuǎn)導(dǎo)的藥理學(xué)干擾能夠減小腫瘤、抑制癌癥的生長，從而為腫瘤預(yù)防和治療提供新的方法[28]。總之，免疫細胞和炎性細胞產(chǎn)生的細胞因子是重要的腫瘤促進機制，在最初的抗瘤微環(huán)境下給惡性細胞提供持續(xù)的生長和存活的信號。然而，炎癥和腫瘤發(fā)生之間的聯(lián)系并非單向的，很多癌蛋白能夠活化信號通路，促進促炎細胞因子和趨化因子(如IL-6、IL-8、IL-1β等) 的產(chǎn)生[29]。

3小結(jié)

近十年來，研究者對癌癥和炎癥反應(yīng)的不同機制有了深入的了解，為癌癥的預(yù)防和治療提供了新的思路?？鼓[瘤藥物除了可針對腫瘤微環(huán)境抗炎治療外，還可通過自然基因變異的方式來影響炎癥和免疫。炎癥與腫瘤關(guān)系的研究顯示，大多數(shù)癌癥是可以預(yù)防的。深入研究炎癥促進腫瘤發(fā)生的機制，有助于在炎癥階段即阻斷腫瘤的發(fā)生，這對于腫瘤的預(yù)防有重要的意義，也為降低人群患癌癥的風(fēng)險提供了新的預(yù)防方法。

參考文獻

[1]Sansone P,Bromberg J.Environment,inflammation,and cancer[J].Curr Opin Genet Dev,2011,21(1):80-85.

[2]Coussens LM,Werb Z.Inflammation and cancer[J].Nature,2002,420(6917):860-867.

[3]Hann HW,Coben R,Brown D,etal.A long-term study of the effects of antiviral therapy on survival of patients with HBV-associated hepatocellular carcinoma (HCC) following local tumor ablation [J].Cancer Med,2014，3(2)：390-396.

[4]Punturieri A,Szabo E,Croxton TL,etal.Lung cancer and chronic obstructive pulmonary disease:needs and opportunities for integ-rated research[J].J Natl Cancer Inst,2009,101(8):554-559.

[5]Takahashi K,Ishii Y.Asbestos and the Industrial Safety and Health Law-in reference to the ordinance on prevention of hazards due to specified chemical substances and the ordinance on prevention of health impairment due to asbestos[J].J Uoeh,2013,35 Suppl:121-126.

[6]Park EJ,Lee JH,Yu GY,etal.Dietary and genetic obesity promote liver inflammation and tumorigenesis by enhancing IL-6 and TNF expression[J].Cell,2010,140(2):197-208.

[7]Poirier MC.Chemical-induced DNA damage and human cancer risk[J].Discov Med,2012,14(77):283-288.

[8]Sodir NM,Swigart LB,Karnezis AN,etal.Endogenous Myc maintains the tumor microenvironment[J].Genes Dev,2011,25(9):907-916.

[9]Vakkila J,Lotze MT.Inflammation and necrosis promote tumour growth[J].Nat Rev Immunol,2004,4(8):641-648.

[10]Kim S,Takahashi H,Lin WW,etal.Carcinoma-produced factors activate myeloid cells through TLR2 to stimulate metastasis[J].Nature,2009,457(7225):102-106.

[11]Kolb R,Liu GH,Janowski AM,etal.Inflammasomes in cancer:a double-edged sword[J].Protein Cell,2014,5(1):12-20.

[12]Milara J,Cortijo J.Tobacco,inflammation,and respiratory tract cancer[J].Curr Pharm Des，2012，18(26):3901-3938.

[13]Grivennikov SI,Greten FR,Karin M.Immunity,inflammation,and cancer[J].Cell,2010,140(6):883-899.

[14]Hussain SP,Hofseth LJ,Harris CC.Radical causes of cancer[J].Nat Rev Cancer,2003,3(4):276-285.

[15]Thaker AI,Shaker A,Rao MS,etal.Modeling colitis-associated cancer with azoxymethane (AOM) and dextran sulfate sodium (DSS)[J].J Vis Exp,2012 (67):4100.

[16]Hakansson A,Branning C,Molin G,etal.Blueberry husks and probiotics attenuate colorectal inflammation and oncogenesis,and liver injuries in rats exposed to cycling DSS-treatment[J].PLoS One,2012,7(3):e33510.

[17]Colotta F,Allavena P,Sica A,etal.Cancer-related inflammation,the seventh hallmark of cancer:links to genetic instability[J].Carcinogenesis,2009,30(7):1073-1081.

[18]Cooper CS,Foster CS.Concepts of epigenetics in prostate cancer development[J].Br J Cancer,2009,100(2):240-245.

[19]Kim YJ,Kim HC,Ko H,etal.Stercurensin inhibits nuclear factor-kappa B-dependent inflammatory signals through attenuation of TAK1-TAB1 complex formation[J].J Cell Biochem,2011,112(2):548-558.

[20]Williams CD.Antioxidants and prevention of gastrointestinal cancers[J].Curr Opin Gastroenterol,2013,29(2):195-200.

[21]Hahn MA,Hahn T,Lee DH,etal.Methylation of polycomb target genes in intestinal cancer is mediated by inflammation[J].Cancer Res,2008,68(24):10280-10289.

[22]Grivennikov SI,Karin M.Dangerous liaisons:STAT3 and NF-kappaB collaboration and crosstalk in cancer[J].Cytokine Growth Factor Rev,2010,21(1):11-19.

[23]Greten FR,Eckmann L,Greten TF,etal.IKKbeta links inflammation and tumorigenesis in a mouse model of colitis-associated cancer[J].Cell,2004,118(3):285-296.

[24]Kennedy CL,Najdovska M,Jones GW,etal.The molecular pathogenesis of STAT3-driven gastric tumourigenesis in mice is independent of IL-17[J].J Pathol，2011,225(2):255-264.

[25]Balkwill F.Tumour necrosis factor and cancer[J].Nat Rev Cancer，2009,9(5):361-371.

[26]Liu XL,Li FQ,Liu LX,etal.TNF-alpha,HGF and macrophage in peritumoural liver tissue relate to major risk factors of HCC Recurrence[J].Hepatogastroenterology,2013,60(125):1121-1126.

[27]Kortylewski M,Xin H,Kujawski M,etal.Regulation of the IL-23 and IL-12 balance by Stat3 signaling in the tumor microenvironment[J].Cancer Cell,2009,15(2):114-123.

[28]Grivennikov S,Karin E,Terzic J,etal.IL-6 and Stat3 are required for survival of intestinal epithelial cells and development of colitis-associated cancer[J].Cancer Cell,2009,15(2):103-113.

[29]Mantovani A,Allavena P,Sica A,etal.Cancer-related inflammation[J].Nature,2008,454(7203):436-444.

摘要：炎癥在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用受到廣泛關(guān)注。慢性炎癥或組織損傷導(dǎo)致的持續(xù)性炎癥反應(yīng)通過基因損傷或促炎性因子促進細胞轉(zhuǎn)化,從而誘發(fā)慢性炎癥以及腫瘤生長。在腫瘤發(fā)展的不同階段，炎癥反應(yīng)發(fā)揮了決定性作用，包括腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、惡性轉(zhuǎn)化、浸潤和轉(zhuǎn)移等。炎癥也影響了免疫監(jiān)視和對治療的反應(yīng)。該文就炎癥促進腫瘤發(fā)生、發(fā)展的研究進展予以綜述。

關(guān)鍵詞：癌癥；腫瘤；炎癥；炎性因子；預(yù)防

Research Progress in Inflammation Promoting Tumor DevelopmentLIQi-song,CUIYu-bao.(FacultyofMedicalLaboratory,YanchengInstituteofHealthSciences,Yancheng224005,China)

Abstract:Currently,the role of inflammation in tumors development has caused widespread concern.Chronic inflammation or tissue damage resulted persistent inflammation promote cell transformation through genetic damage or pro-inflammatory cytokines,and thereby induce chronic inflammation and tumor growth.Inflammatory responses play decisive roles at different stages of tumor development,including initiation,development,malignant conversion,invasion,and metastasis.Inflammation also affects the immune surveillance and response to therapy.Here reviews the research progress of inflammation promoting tumor occurrence and development.

Key words：Cancer; Tumor; Inflammation; Inflammatory cytokines; Prevention

收稿日期：2014-10-27修回日期：2015-01-12編輯：鄭雪

基金項目：國家自然科學(xué)基金(30660166；NS-FC81001330)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.014

中圖分類號:R730.2

文獻標識碼:A

文章編號：1006-2084(2015)16-2918-03