糖尿病腎臟疾病的流行病學(xué)進(jìn)展

郭凱鋒 陳海冰 賈偉平

糖尿病腎臟疾病(diabetic kidney disease，DKD)或糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是指由糖尿病引起的慢性腎臟疾病，糖尿病腎病影響了約1/3 的1 型或2 型糖尿病患者，其發(fā)生率逐年增加，并已成為大部分西方國家終末期腎臟疾病(ESRD)的最主要病因。由糖尿病引起的慢性腎臟疾病的患病情況亦存在種族、地域差異。了解糖尿病并慢性腎臟疾病的患病情況及危險(xiǎn)因素有助于有效防治其發(fā)生和發(fā)展、改善患者預(yù)后。

一、糖尿病并慢性腎臟疾病患病情況

2007 年美國腎臟病基金會(huì)建議，將由糖尿病導(dǎo)致的慢性腎臟疾病命名為糖尿病腎臟疾病(DKD)，以取代目前使用的“糖尿病腎病”(DN)。糖尿病腎病的最主要特征是蛋白尿的漸進(jìn)性增加以及腎功能的不斷下降，最終導(dǎo)致終末期腎病(ESRD)的發(fā)生。近年來，有關(guān)在糖尿病人群中慢性腎臟病(CKD)的發(fā)生率進(jìn)行了廣泛的研究。

1.糖尿病腎臟疾病中白蛋白尿的發(fā)生率:(1)歐洲地區(qū)有較多研究報(bào)道:在西班牙，Lou Arnal 等［1］研究指出，34.5%的2 型糖尿病患者伴有CKD 的一些階段，16.1%的2 型糖尿病患者有蛋白尿(14.3%微量白蛋白尿及1.8%大量白蛋白尿)，并且9.4%的eGFR≥60ml/(min·1. 73m2)的患者伴有蛋白尿。PERCEDIME2 研究指出，2 型糖尿病患者伴有CKD時(shí)，18% 的 患 者eGFR ＜60ml/(min ·1. 73m2)，15.4%有蛋白尿(13%微量白蛋白尿及2.4%大量白蛋白尿)，在eGFR ＞60ml/(min·1.73m2)的患者，9.9%有蛋白尿［2］。在荷蘭，Van der Meer 等［3］研究發(fā)現(xiàn)，27.6%的2 型糖尿病患者有CKD 和13.6%有蛋白尿。Penno 等［4］研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)eGFR ＜60ml/(min·1.73m2)來確定的腎功能不全患者，56.6%為正常白蛋白尿，30.8%為微量白蛋白尿，12.6%為大量白蛋白尿。(2)美國:Plantinga 等［5］發(fā)現(xiàn)，32.9%美國人患有CKD，19.4%的患者有蛋白尿。美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)發(fā)布的2009 年年度報(bào)告指出，CKD 在2型糖尿病中的發(fā)生率按不同的分期分別為:Ⅰ期8.9%，Ⅱ期12.8%，Ⅲ期19.4%，Ⅳ期和Ⅴ期共為2.7%。1 型糖尿病發(fā)展為CKD 的風(fēng)險(xiǎn)為25%［6］。(3)亞洲地區(qū):在日本，Ohta 等［7］研究發(fā)現(xiàn)，46%的2型糖尿病患者有CKD，36.1%的2 型糖尿病患者有蛋白尿，25.2% 的 這 些 患 者 GFR ＜60ml/(min ·1.73m2)。在泰國，Krairittichai 等［8］報(bào)道，在基層醫(yī)療咨詢的2 型糖尿病患者，其蛋白尿發(fā)生率為37.2%(26%微量白蛋白尿和11.2%大量蛋白尿)。在中國上海，Jia 等［9］研究報(bào)道，29.6%的2 型糖尿病患者有CKD，26.2%有蛋白尿(22.8%有微量白蛋白尿，3.4%有大量白蛋白蛋白尿)。

通過不同地區(qū)的眾多研究，不難發(fā)現(xiàn)糖尿病并慢性腎臟病的蛋白尿發(fā)生率較為嚴(yán)重，白蛋白尿的發(fā)生率約為10% ～40%，不同研究之間的蛋白尿發(fā)生率的不同可能是由于人群的差異、樣本量及采用不同的方法學(xué)引起的。

2.糖尿病腎臟疾病中腎功能不全的發(fā)生率:在西班牙，Coll-de - Tuero 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，在2642 例2型糖尿病患者(中位數(shù)病程為7 年)中，腎功能不全［GFR ＜60ml/(min·1.73m2)］的發(fā)生率為22.9%。Lou Arnal 等［1］研究發(fā)現(xiàn)，在3466 名2 型糖尿病患者中，腎功能不全的發(fā)生率為25.2%。在意大利，通過采用MDRD 研究方程，Pugliese 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，腎功能不全的發(fā)生率為18.7%，CKD 為37.5%。在中國，李菁等［12］通過對(duì)1576 例2 型糖尿病住院患者(中位數(shù)病程為7 年)的研究，發(fā)現(xiàn)腎功能不全［GFR ＜60ml/(min·1.73m2)］的發(fā)生率為10.5%。男性和女性患者腎功能不全的發(fā)生率(10.8% vs 10.2%)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著年齡的增加，腎功能不全的發(fā)生率逐漸上升。伴高血壓的糖尿病患者的腎功能不全的發(fā)生率高于正常血壓組(15. 6% vs 4.9%);伴糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的腎功能不全的發(fā)生率高于正常眼底組(15.9%vs 8.1%)。

糖尿病患者中腎功能不全的發(fā)生率已經(jīng)得到了廣泛的報(bào)道，而大部分的研究結(jié)果顯示，腎功能不全的發(fā)生率為15% ～30%，不同的研究之間存在一定的差異，其原因可能是由于種族和人口的基本特征不同而引起的，如年齡、性別和BMI 等［13～15］。

3.糖尿病腎臟疾病中正常白蛋白尿并腎功能不全的發(fā)生率:MacIsaac 等通過對(duì)301 名2 型糖尿病患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在排除RAS 抑制劑的效應(yīng)后(可影響尿白蛋白的排泄)，有23%的CKD 3 期及以上患者具有持續(xù)的正常白蛋白尿。UKPDS 研究中，中位隨訪15 年后，28%的2 型糖尿病患者進(jìn)展為腎臟損傷，即eGFR≤60ml/(min·1.73m2)，在這些患者中，51%從未發(fā)生過微量白蛋白尿和大量白蛋白尿，另外有16%的患者在出現(xiàn)eGFR 受損后才進(jìn)展為白蛋白尿。在所有患者中，有33%的人在出現(xiàn)腎功能不全之前就已經(jīng)伴有白蛋白尿。在瑞典，Afghahi 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，在5 年的隨訪時(shí)間內(nèi)，6% ～7%進(jìn)展為正常蛋白尿的腎臟損傷，而只有1/3 已經(jīng)出現(xiàn)腎衰竭的患者進(jìn)展為白蛋白尿。

澳大利亞的一項(xiàng)2 型糖尿病患者管理研究表明，有55%的CKD 3 期或以上患者具有持續(xù)的正常白蛋白尿。以臨床為基礎(chǔ)的全球DEMAND 研究，納入了11573 名2 型糖尿病成人患者，該研究調(diào)查了正常白蛋白尿腎功能異常的發(fā)生率，正常白蛋白尿的總的發(fā)生率51%，在CKD 3 ～5 期，正常白蛋白尿的發(fā)生率分別為41%、26%和29%［17］。意大利的RIACE 研究，納入了2007 ～2008 年在公立醫(yī)院就診的15773名2 型糖尿病成年患者，研究發(fā)現(xiàn)總?cè)巳褐?6.6%的eGFR ＜60ml/(min·1.73m2)的患者為正常白蛋白尿［18］。在這個(gè)人群中，正常白蛋白尿的腎功能受損和白蛋白尿的腎功能受損的一般臨床特征不同，正常白蛋白尿通路與視網(wǎng)膜病變、糖化血紅蛋白(HbA1c)、高血壓的關(guān)系較弱，但與女性、非吸煙者和心血管并發(fā)癥顯著相關(guān)。與進(jìn)展為白蛋白尿通路的病人相比，這些患者往往具有較短的糖尿病病程，并且不太可能使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑治療。這兩種通路與患者的年齡均具有類似的相關(guān)性。

總之，在2 型糖尿病的腎臟疾病中，正常白蛋白尿的腎功能受損已經(jīng)成為了最常見的現(xiàn)象，最近的意大利RIACE 研究并不支持先前的猜想，即這種現(xiàn)象是由年齡相關(guān)的GFR 分期或因廣泛使用的RAS 抑制劑引起的。這兩種通路(白蛋白尿通路和正常白蛋尿通路)在進(jìn)展為DKD 的過程中具有不同的心血管疾病相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

二、糖尿病腎臟疾病的臨床進(jìn)展

1.蛋白尿的進(jìn)展:從正常白蛋白尿進(jìn)展到微量白蛋白尿，并發(fā)展到顯性腎病的過程通常是緩慢的，一般需要5 年或更長的時(shí)間。微量白蛋白尿可預(yù)測(cè)臨床蛋白尿的進(jìn)展和2 型糖尿病患者腎功能的下降以及增加心血管疾病及其病死率。UKPDS 研究中的進(jìn)展速度為:從不伴有蛋白尿的糖尿病初始診斷到發(fā)展為微量白蛋白尿?yàn)槊磕?%，從微量白蛋白尿到大量蛋白尿?yàn)槊磕?.8%，從微量白蛋白尿到血肌酐增加或者腎臟替代治療為每年2.3%。在診斷時(shí)沒有微量白蛋白尿的患者，大約可以有一段19 年的中位數(shù)時(shí)期不進(jìn)展為腎病，而已經(jīng)出現(xiàn)微量白蛋白尿者，進(jìn)展為大量蛋白尿(或更糟)需要11 年。2 型糖尿病的微量蛋白尿患者很少會(huì)恢復(fù)到正常蛋白尿，微量白蛋白尿超過2 年以上者大約有21%可以恢復(fù)。相反，在1 型糖尿病患者，則高達(dá)50%的短期微量白蛋白尿患者可以恢復(fù)。因此，雖然微量白蛋白尿出現(xiàn)在蛋白尿和腎功能下降之前，并不是所有的微量白蛋白尿都會(huì)進(jìn)展。挑戰(zhàn)在于確定哪些微量白蛋白尿患者最有可能進(jìn)展而哪些不會(huì)進(jìn)展。在不伴有微量蛋白尿的情況下，GFR 也可能會(huì)下降［19］。

Vupputuri 等［20］研究觀察了10290 例糖尿病伴有高血壓患者，發(fā)現(xiàn)在基線時(shí)，43%具有微量白蛋白尿或大量白蛋白尿，在隨訪結(jié)束后，發(fā)現(xiàn)有40%的正常蛋白尿患者進(jìn)展為微量白蛋白尿，在平均5.5 年以上的時(shí)間后。UKPDS 研究發(fā)現(xiàn)，在6 年以上的時(shí)間里有11%的患者進(jìn)展為微量白蛋白尿。由于年齡和病程是糖尿病腎病進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素，不同研究之間進(jìn)展率的不同可能是由于這些因素引起的。

2.GFR 的進(jìn)展:糖尿病腎病的進(jìn)展過程以蛋白尿的不斷增加、動(dòng)脈血壓的增高和GFR 的下降為主要特征。不同的研究中，GFR 的下降速度差異較大，平均約為2 ～20ml/(min·1.73m2)每年。在糖尿病腎病進(jìn)展的不同時(shí)期，其GFR 的下降速度也不同。在糖尿病腎病早期階段，腎功能損失速度是相對(duì)緩慢的［0.5 ～1.0ml/(min·1.73m2)每年］。但是，在顯性腎病的晚期階段，腎功能的下降速度加快［5 ～10ml/(min·1.73m2)每年］。因此，明顯的腎功能不全通常在糖尿病腎病的晚期階段才會(huì)被發(fā)現(xiàn)。值得注意的是，腎病進(jìn)展的速度在不同的個(gè)體間也是有差異的，而GFR 的損失程度也并不總是很好地與腎活檢發(fā)現(xiàn)的腎臟疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。但是，積極地控制血壓和血糖，使用保護(hù)腎臟的藥物可以減緩或阻止糖尿病腎病的進(jìn)展。

三、糖尿病腎臟疾病形成和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)因素

多種因素參與了糖尿病性慢性腎臟疾病的發(fā)生。初始的損傷機(jī)制主要涉及適應(yīng)性的腎臟高濾過，進(jìn)而導(dǎo)致有功能的腎單位長期的損傷。其他致病機(jī)制包括晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、腎素原和腎素-血管緊張素系統(tǒng)、細(xì)胞因子、nephrin 表達(dá)及足細(xì)胞信號(hào)受損等。

眾所周知，糖尿病腎臟疾病的兩個(gè)主要危險(xiǎn)因素是高血糖和高血壓。然而，即使在長期的高血糖和高血壓的情況下也只有大約40%的患者進(jìn)展為DN。這一現(xiàn)象說明，DN 的形成有其特定的易感因素及易感群體。此外，家族性研究確定了遺傳因素在1 型和2 型糖尿病患者人群中DN 形成過程中的重要作用。有證據(jù)表明，蛋白尿的進(jìn)展中涉及的一些因素在腎小球?yàn)V過率的損失中也很常見，但它們也均有各自的獨(dú)特影響因素。

1.高血糖:高血糖是微量白蛋白尿形成的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素，無論是1 型糖尿病還是2 型糖尿病。HbA1c 每下降1%，就會(huì)使得微血管終點(diǎn)事件減少37%。在微量和大量白蛋白尿存在的情況下，對(duì)代謝控制的作用還了解較少，即使一些研究表明高葡萄糖水平對(duì)GFR 可以產(chǎn)生有害的影響。此外，已經(jīng)證實(shí)，胰腺移植可以逆轉(zhuǎn)1 型糖尿病患者的腎功能損害。最近的大型臨床試驗(yàn)也增強(qiáng)了對(duì)強(qiáng)化糖尿病治療可以減少微血管并發(fā)癥的認(rèn)識(shí)。

2.高血壓:動(dòng)脈高血壓是DN 形成的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素，并可能是最熟知的與DN 進(jìn)展相關(guān)的危險(xiǎn)因素。UKPDS 研究分析結(jié)果顯示，收縮壓每降低10mmHg，可以使微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)降低13%，而當(dāng)收縮壓＜120mmHg 時(shí)，微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)則降到最低。

3.吸煙:吸煙是DN 的一個(gè)危險(xiǎn)因素，并可能促進(jìn)其進(jìn)展。盡管一些研究并未證實(shí)這些觀察，但仍然強(qiáng)烈建議在DN 的任何階段中均要戒煙，以期降低相關(guān)的心血管疾病和癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。

4.血脂異常:在2 型糖尿病，血清膽固醇升高是DN 形成的一個(gè)危險(xiǎn)因素。1 型糖尿病患者，血清甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的增加與微量白蛋白尿和大量白蛋白尿相關(guān)。血清膽固醇增高，也似乎是伴有大量白蛋白尿的1 型糖尿病患者GFR損失的危險(xiǎn)因素。

5.蛋白尿:蛋白尿本身可能會(huì)導(dǎo)致糖尿病腎病的進(jìn)展。尿蛋白＞2g/24h 與終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)增大顯著相關(guān)。尿白蛋白的泄漏增加，可能會(huì)誘發(fā)腎小球損傷，其機(jī)制可能是通過激活炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。這也是DN 的治療中減少尿白蛋白排泄的一個(gè)原因。而蛋白尿本身的形成也有其自身的危險(xiǎn)因素。在2 型糖尿病患者，與蛋白尿的發(fā)生高度相關(guān)的危險(xiǎn)因素有收縮壓、血漿甘油三酯、年齡、男性、糖尿病病程、吸煙、肥胖和糖尿病視網(wǎng)膜病變的存在，另外，同樣是腎功能損傷的情況下，正常蛋白尿的腎功能受損患者與蛋白尿的腎功能受損患者的一般概況也是不同的，前者的主要特征有女性比例更高，年齡偏大，肥胖發(fā)生率高，代謝控制較好，胰島素使用較少，無吸煙史或吸煙較少，并有較低的大血管疾病發(fā)生率。腎功能受損反映了腎臟的濾過能力，而蛋白尿與腎臟疾病和全身血管炎癥相關(guān)。

四、糖尿病腎臟疾病的預(yù)防和治療

1.血糖控制:血糖控制較差與增加的糖尿病腎病風(fēng)險(xiǎn)和CKD 的快速進(jìn)展顯著相關(guān)。在確診后，盡快建立最佳的血糖控制將有助于降低糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)。許多研究表明，高血糖與CKD 的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。ARIC 研究表明，CKD 的危險(xiǎn)比伴隨著糖化血紅蛋白(HbA1c)的增加而增加:與HbA1c ＜6%相比，HbA1c 在6% ～7%，7% ～8%和＞8%的的風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.37、2.49、3.67。此外，糖化血紅蛋白每增加1%，相關(guān)的CKD 風(fēng)險(xiǎn)則高出31%。那些早期進(jìn)展為蛋白尿或視網(wǎng)膜病變的患者，其CKD 的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于沒有蛋白尿和視網(wǎng)膜病變的患者。ADVANCE試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過強(qiáng)化血糖控制(目標(biāo)HbA1c ≤6.5%)，可以使腎病的風(fēng)險(xiǎn)降低21%，與傳統(tǒng)的治療相比(平均HbA1c 為7. 3%)［21］。ACCORD 試驗(yàn)表明，強(qiáng)化治療組可降低21%的微量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)，并且也能降低大量蛋白尿［22］。實(shí)際上，考慮到風(fēng)險(xiǎn)及效益，糖尿病和腎臟病專業(yè)學(xué)會(huì)推薦整體的HbA1c控制目標(biāo)為7.0%，以期達(dá)到最佳的腎功能保護(hù)效應(yīng)［23］。

2.血壓控制:無論是否存在CKD，目前均主張對(duì)糖尿病患者的高血壓進(jìn)行治療。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)中，降低血壓可以減少與糖尿病相關(guān)的死亡、腦卒中和微血管終點(diǎn)事件如視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)。在1 型糖尿病并腎臟病的患者，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可以降低死亡、透析或移植的風(fēng)險(xiǎn)。2 型糖尿病并腎臟病的患者，IDN 研究結(jié)果表明，血管緊張素受體阻滯劑的治療可以使得血肌酐增加、腎衰竭和死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低16% ～20%。在另外兩個(gè)大型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中(EUCLID 研究和ADVANCE 研究)發(fā)現(xiàn)，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可以降低新發(fā)的微量白蛋白尿。

3.血糖聯(lián)合血壓控制:所有的CKD 患者都存在心血管(CV)事件風(fēng)險(xiǎn)，并應(yīng)及時(shí)應(yīng)對(duì)以減少這些風(fēng)險(xiǎn)。伴隨著蛋白尿水平上升和eGFR 的下降，心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)程度以及終末期腎病的發(fā)生也相應(yīng)增加了，而蛋白尿和低eGFR 的組合則預(yù)示著更高的風(fēng)險(xiǎn)水平。強(qiáng)化血糖控制和優(yōu)化血壓可以減緩糖尿病腎損害的進(jìn)展，減少心血管事件的發(fā)生。當(dāng)強(qiáng)化血糖控制聯(lián)合優(yōu)化血壓控制時(shí)，會(huì)對(duì)整體的臨床預(yù)后帶來額外的效益，包括腎臟事件，可以降低33%的新發(fā)和加重的腎病的風(fēng)險(xiǎn)。另外，還可以降低26%初發(fā)微量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)。

五、展 望

糖尿病腎臟疾病是糖尿病最重要的慢性并發(fā)癥之一。糖尿病發(fā)生率和糖尿病人口老齡化的持續(xù)增加，導(dǎo)致DKD 的發(fā)生率也在逐漸增加，并逐漸成為ESRD 的最主要的病因。DKD 帶來了巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，現(xiàn)在迫切需要采取緊急的措施來防止DKD的發(fā)病和進(jìn)展。對(duì)于糖尿病腎病的研究涉及其病理生理學(xué)、腎病的進(jìn)展過程、發(fā)生和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)因素及針對(duì)各種致病機(jī)制采取的有效防治策略研究等，蛋白尿和腎功能的改變是其主要臨床特征，腎功能的改變?cè)谔悄虿〉脑缙陔A段就可以出現(xiàn)，并且可不依賴于蛋白尿的進(jìn)展，正常白蛋白尿的腎功能不全在糖尿病腎病中已經(jīng)占據(jù)了很大的比例，主要的風(fēng)險(xiǎn)因素高血糖和高血壓在本病的進(jìn)展中依然扮演了重要的角色。而通過對(duì)糖尿病并慢性腎臟病的這些流行病學(xué)調(diào)查研究使我們更深入全面地了解了本病發(fā)生、發(fā)展規(guī)律，為早期的發(fā)現(xiàn)、預(yù)防和治療本病提供了重要的臨床依據(jù)。未來還需要進(jìn)行廣泛的多地區(qū)多中心研究來探討DKD 的流行病學(xué)特征，以期能更好地防止本病的發(fā)生，延緩其進(jìn)展并改善其預(yù)后。

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