醫(yī)學(xué)植入物相關(guān)感染診斷、預(yù)防和治療新技術(shù)

徐勝勇(綜述)，于學(xué)忠(審校)

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院急診科，北京 100730)

?

醫(yī)學(xué)植入物相關(guān)感染診斷、預(yù)防和治療新技術(shù)

徐勝勇(綜述)，于學(xué)忠※(審校)

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院急診科，北京 100730)

摘要：醫(yī)學(xué)植入物的應(yīng)用隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展而發(fā)展，植入物相關(guān)感染的發(fā)生也在院內(nèi)獲得性感染中占據(jù)重要地位。細(xì)菌黏附在植入物表面形成生物膜，生物膜下的細(xì)菌即為生物膜細(xì)菌。生物膜細(xì)菌有著獨(dú)特的生物學(xué)特性，具有極強(qiáng)的抗生素抵抗性，是醫(yī)學(xué)植入物感染最重要的致病機(jī)制。預(yù)防生物膜的形成、加速生物膜的降解、殺滅生物膜細(xì)菌是預(yù)防和治療植入物感染的研究重點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：醫(yī)學(xué)植入物；生物膜；診斷；預(yù)防；治療

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，越來越多的醫(yī)學(xué)植入物被廣泛應(yīng)用，已經(jīng)成為臨床上不可替代的救治手段，而植入物相關(guān)的感染問題也越來越得到人們的重視。有統(tǒng)計表明，住院患者中至少30%接受了血管內(nèi)置管操作，至少10%進(jìn)行了導(dǎo)尿操作，而植入物感染更是占到了院內(nèi)獲得性感染的45%[1]。醫(yī)學(xué)植入物感染具有對宿主免疫機(jī)制和抗生素極強(qiáng)的抵抗性，大大增加了臨床花費(fèi)，甚至有時不得不取出植入物直接導(dǎo)致治療失敗。現(xiàn)對醫(yī)學(xué)植入物相關(guān)感染在預(yù)防、診斷和治療中的新技術(shù)進(jìn)行綜述。

1醫(yī)學(xué)植入物感染的機(jī)制

1.1感染源醫(yī)學(xué)植入操作破壞了皮膚固有屏障，局部皮膚細(xì)菌黏附到植入物表面，并沿著外表面生長定植，隨血流播散。如果植入的是血管內(nèi)導(dǎo)管，在導(dǎo)管接頭被污染后，細(xì)菌會沿著導(dǎo)管內(nèi)壁生長定植并進(jìn)入血流；如果通過植入導(dǎo)管輸入的液體被細(xì)菌污染了，細(xì)菌則直接在導(dǎo)管上定植生長。植入物感染還可能是由身體其他部位的感染隨著血液循環(huán)到達(dá)植入物處生長定植而引起的。上述皮膚、導(dǎo)管和血源性感染是植入物感染最常見的3種感染來源。

1.2易患因素醫(yī)學(xué)植入物的材料特性、植入物部位、留置時間等都會影響感染的發(fā)生。如鈦合金的骨科材料比不銹鋼所引起的感染率低，聚氨酯導(dǎo)管比聚氯乙烯導(dǎo)管發(fā)生感染的危險??；植入在清潔、易護(hù)理部位比在易污染部位的感染概率??；植入物留置時間越長，感染概率越大；有皮下隧道的導(dǎo)管比沒有皮下隧道的導(dǎo)管感染概率小。此外，患者年齡、基礎(chǔ)疾病、免疫功能狀態(tài)、局部皮膚因素等都可以影響植入物感染的發(fā)生。而且，某些病原微生物較其他微生物更易黏附到植入物表面，更能產(chǎn)生抵抗宿主免疫和抗生素的破壞作用，如表皮葡萄球菌能產(chǎn)生黏附素，介導(dǎo)細(xì)菌黏附形成生物膜，引起植入物感染。除上述因素外，醫(yī)務(wù)人員不嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作、技術(shù)不熟練等都可以增加感染的發(fā)生。

1.3致病機(jī)制

1.3.1黏附細(xì)菌黏附[2]是植入物感染的始動因素，大致可分為兩期：一期是細(xì)菌與植入物接觸的最初1~2 h，由電荷相互作用、范德華力、氫鍵、離子鍵等非特異性力量所維系，過程可逆；二期是2~3 h后，由聚多糖和黏附素作為介導(dǎo)，在細(xì)菌與材料之間形成特異性的分子橋聯(lián)而定植的過程，不可逆。

1.3.2生物膜和生物膜細(xì)菌細(xì)菌生物膜[3]是細(xì)菌黏附定植在體內(nèi)植入物表面時形成的復(fù)合體，由微生物、宿主(如植入物)、菌體聚合物共同組成，并形成膜狀物包裹在植入物表面；在細(xì)菌生物膜中的細(xì)菌即是生物膜細(xì)菌。相對于血流中的浮游細(xì)菌而言，生物膜細(xì)菌具有獨(dú)特的生物學(xué)特征，是植入物感染最重要的致病機(jī)制[4]。①生物膜細(xì)菌由于處于擁擠且營養(yǎng)受限的生物膜下，導(dǎo)致生長緩慢、細(xì)胞壁改變，對抗生素不敏感。②生物膜阻止抗生素進(jìn)入和增加降解，減少抗生素和細(xì)菌的直接接觸。③生物膜下細(xì)菌密度較浮游細(xì)菌明顯增高，激活細(xì)菌的群感效應(yīng)系統(tǒng)，控制并協(xié)調(diào)整個菌群的行為，共同對環(huán)境作出反應(yīng)，導(dǎo)致毒力增強(qiáng)和對抗生素的敏感性降低。④生物膜中的有些細(xì)菌具有特別的保護(hù)表型，在生物膜下細(xì)菌密度極高，抗生素很難對抗數(shù)量眾多的細(xì)菌抵抗力，極易發(fā)生抗菌基因的水平傳遞。由于上述種種特殊的生物學(xué)特點(diǎn)，導(dǎo)致其具有極強(qiáng)的抗生素抵抗性。研究發(fā)現(xiàn)，殺滅生物膜細(xì)菌需要比殺滅同樣類型的浮游細(xì)菌高1000倍的抗生素濃度才能有效[5]。

2醫(yī)學(xué)植入物感染的診斷

2.1臨床表現(xiàn)有植入物的患者出現(xiàn)無法解釋的發(fā)熱時，均應(yīng)懷疑植入物感染，但發(fā)熱的特異性很差；而植入物局部出現(xiàn)明顯炎癥表現(xiàn)、膿液滲出時，則植入物感染的可能性大大增加，但它的敏感性不高；取出了植入物后感染表現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)也是植入物感染的一個間接證據(jù)，但有75%~90%的因懷疑植入物感染而被取出植入物的患者最后被培養(yǎng)證實(shí)并無植入物相關(guān)感染[6]；還有部分患者由于機(jī)體反應(yīng)差，即使發(fā)生了感染也可以沒有明顯癥狀。因此，臨床表現(xiàn)對植入物感染的診斷雖然意義重大，但不能據(jù)此做出診斷。

2.2導(dǎo)管感染的病原學(xué)診斷

2.2.1導(dǎo)管培養(yǎng)包括半定量培養(yǎng)和定量培養(yǎng)：半定量培養(yǎng)是將5 cm的導(dǎo)管片段在血瓊脂培養(yǎng)皿表面來回滾動至少4次，培養(yǎng)過夜后≥15個菌落形成單位，提示存在導(dǎo)管細(xì)菌定植；定量培養(yǎng)是用液體浸泡或沖洗導(dǎo)管后用離心或超聲解離技術(shù)處理，再進(jìn)行培養(yǎng)，≥100菌落形成單位提示細(xì)菌定植[7]。半定量培養(yǎng)操作簡單且診斷準(zhǔn)確性不弱于定量培養(yǎng)，是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的技術(shù)，但是它只能反映植入物外表面的細(xì)菌定植情況。半定量和定量培養(yǎng)均需要取出植入物才能進(jìn)行，這是它們的共同缺點(diǎn)。

2.2.2血培養(yǎng)需要采集兩份血標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)，一份標(biāo)本來自可疑導(dǎo)管，一份來自外周，若導(dǎo)管血培養(yǎng)菌落數(shù)≥外周血的5倍或?qū)Ч苎囵B(yǎng)陽性結(jié)果的出現(xiàn)時間比外周血早至少2 h均提示發(fā)生了導(dǎo)管感染。該方法費(fèi)時且成本較導(dǎo)管培養(yǎng)高，但可以不拔除導(dǎo)管進(jìn)行診斷，對于以腔內(nèi)感染為主的長期留置患者價值較大，也是臨床上一個簡單可靠的診斷方法。

2.2.3快速診斷主要有革蘭染色、吖啶橙白細(xì)胞離心試驗及兩者并用的方法，只需抽取50 μL導(dǎo)管血，旋轉(zhuǎn)離心，用革蘭或吖啶橙染色后在油鏡下檢測，30 min即可得到結(jié)果。有人認(rèn)為這是診斷導(dǎo)管感染簡單快速的方法，但對其應(yīng)用價值評價不一，目前尚未在臨床上廣泛應(yīng)用[8]。

2.3骨科植入物的實(shí)驗室診斷

2.3.1病原學(xué)傳統(tǒng)方法包括培養(yǎng)植入物周圍組織和滑液來明確病原學(xué)，對于人工膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)，需要取得5~6塊組織來培養(yǎng)；新方法是直接檢測植入物表面的生物膜細(xì)菌來診斷，這時需要將植入物放到無菌生理鹽水中，旋轉(zhuǎn)離心、超聲解離生物膜細(xì)菌，通過培養(yǎng)得到病原菌[9-10]，該培養(yǎng)辦法比傳統(tǒng)辦法敏感性更高或至少類似，但獲得陽性結(jié)果的時間更短。聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)等分子技術(shù)也用于診斷中，人們比較了PCR和傳統(tǒng)組織、滑液培養(yǎng)以及超聲處理液培養(yǎng)的區(qū)別：在一個69例外科植入物感染研究中，超聲處理液行PCR的靈敏度(92.3%)同聯(lián)合傳統(tǒng)組織培養(yǎng)和超聲處理液培養(yǎng)的靈敏度(92.9%)是類似的[11]；另一個37例人工關(guān)節(jié)感染研究中，傳統(tǒng)假體周圍組織培養(yǎng)靈敏度為65%，超聲處理液培養(yǎng)為62%，多重PCR法為78%，但是PCR法要比培養(yǎng)的辦法更快得到結(jié)果[12]；然而在另一個前瞻性研究中顯示PCR法的假陽性結(jié)果過高，其陽性預(yù)測值僅有34%[13]。

2.3.2血清炎癥標(biāo)志物傳統(tǒng)標(biāo)志物有白細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白，新的標(biāo)志物還有降鈣素原、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α。在一個包含3909例患者的Meta分析中，白細(xì)胞介素6和C反應(yīng)蛋白比白細(xì)胞計數(shù)和紅細(xì)胞沉降率有更高的比值比來識別感染[14]。高滴度的葡萄球菌生物膜免疫球蛋白M抗體也可用于診斷，在一項90例患者的單中心研究中，酶聯(lián)免疫實(shí)驗對于葡萄球菌所導(dǎo)致的人工關(guān)節(jié)感染的診斷靈敏度為89.7%、特異度為95.1%[15]。關(guān)于人工關(guān)節(jié)滑液的新標(biāo)志物(如白細(xì)胞介素1β、粒細(xì)胞集落刺激因子、白細(xì)胞介素6、C反應(yīng)蛋白)，其診斷意義還在評估之中[16]。

3醫(yī)學(xué)植入物感染的預(yù)防

3.1集束干預(yù)措施集束干預(yù)措施指的是采取一系列有循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)的護(hù)理和治療措施來處理某種難治性的臨床問題。研究表明，進(jìn)行中心靜脈導(dǎo)管集束干預(yù)措施可以有效降低導(dǎo)管相關(guān)感染概率，主要包括5項措施：手部衛(wèi)生、操作過程嚴(yán)格隔離消毒、使用氯己定消毒皮膚、選擇最佳置管部位及每日評價是否需要繼續(xù)保留導(dǎo)管[17]。需要強(qiáng)調(diào)的是，必須嚴(yán)格地、全部地、持續(xù)地執(zhí)行上述措施，否則就違背了集束干預(yù)措施的精神。

3.2專業(yè)培訓(xùn)和質(zhì)量控制醫(yī)務(wù)人員本身也是感染的一大危險因素，醫(yī)務(wù)人員不足、人員流動性大、熟練度差都可能導(dǎo)致醫(yī)學(xué)植入物感染的明顯增加，而加強(qiáng)操作的考核、管理和質(zhì)量控制則可以減少感染、降低醫(yī)療成本。

3.3定期更換導(dǎo)管及預(yù)防性抗生素使用以前人們通過定期更換靜脈導(dǎo)管或?qū)蚬軄眍A(yù)防感染的發(fā)生，然而越來越多的研究均不支持這種做法，反而可能引起別的并發(fā)癥。對于預(yù)防性抗生素使用，也未表現(xiàn)出預(yù)防優(yōu)勢。

3.4反義策略植入物感染和普通感染的本質(zhì)區(qū)別就是生物膜細(xì)菌，因此阻斷生物膜的形成理論上可以預(yù)防植入物感染。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)葡萄球菌有編碼黏附和生物膜形成的特定基因，它和黏附素家族的一類成員有關(guān)，這類成員被稱為識別黏附基質(zhì)分子的微生物表面組分，這些就是反義策略的目標(biāo)靶位，通過沉默上述基因可以阻止細(xì)菌黏附和生物膜形成，但是到目前為止，上述嘗試尚未取得成功[18-19]。

3.5群感效應(yīng)抑制劑生物膜細(xì)菌的群感效應(yīng)是高密度細(xì)菌之間信息交流的重要機(jī)制，使用抑制劑就可以達(dá)到預(yù)防和控制生物膜細(xì)菌的目的。葡萄球菌的群感效應(yīng)系統(tǒng)是由它的RNAⅢ活化肽及其靶蛋白組成，RNAⅢ抑制肽通過抑制RNAⅢ活化肽靶蛋白的磷酸化可以達(dá)到減少細(xì)菌黏附和毒力生成的效果[20]。RNAⅢ活化肽靶蛋白存在于所有的葡萄球菌屬中，因此RNAⅢ抑制肽理論上可以抑制所有的葡萄球菌導(dǎo)致的感染，包括那些耐甲氧西林甚至萬古霉素的葡萄球菌。人工合成的RNAⅢ抑制肽已經(jīng)在動物模型上顯示了對于植入物相關(guān)感染的有效性，將來有可能在實(shí)際中成為抗生素的一個輔助或者替代方案[21]。除了抑制劑外，還有學(xué)者提出研制一種生物信息微電子機(jī)械設(shè)備，這種設(shè)備作為一個智能的植入物可以探測細(xì)菌的群感效應(yīng)過程中的信息傳遞并阻斷這種信息傳遞，從而起到阻斷群感效應(yīng)的作用，進(jìn)而阻止生物膜的形成[22]。這樣抗生素可以在浮游細(xì)菌變成生物膜細(xì)菌前殺滅它。

3.6細(xì)菌噬菌體細(xì)菌噬菌體是一種可以感染細(xì)菌的病毒，可以在控制生物膜的形成中發(fā)揮作用[23]。細(xì)菌噬菌體可以產(chǎn)生多糖解聚酶來水解生物膜的基質(zhì)成分，從而破壞生物膜，這種效果已經(jīng)在體外實(shí)驗中得到證實(shí)。通過工程設(shè)計細(xì)菌噬菌體來表達(dá)生物膜降解酶，同時攻擊生物膜細(xì)菌和生物膜基質(zhì)，人們發(fā)現(xiàn)細(xì)菌噬菌體在阻止生物膜形成中效果顯著。這在預(yù)防和控制生物膜形成以及隨后的感染中可能有實(shí)際應(yīng)用意義。

3.7新的植入物材料

3.7.1植入物材料實(shí)驗表明，植入成功或發(fā)生感染是受體組織和細(xì)菌競爭植入物界面的結(jié)果，宿主組織與植入物結(jié)合則細(xì)菌難以定植，反之則細(xì)菌定植發(fā)生感染[24]。故而通過物理、化學(xué)或生物學(xué)方法改造植入物材料性質(zhì)，增加其生物相容性，減少細(xì)菌黏附發(fā)生，可以預(yù)防感染。如鈦金屬比不銹鋼的生物相容性更好，聚氨酯材料比聚氯乙烯更不容易發(fā)生細(xì)菌黏附現(xiàn)象，故發(fā)生感染的可能性也就較??；通過組織工程技術(shù)制成細(xì)胞-生物材料復(fù)合物可以達(dá)到接近自體移植的效果，但在臨床上達(dá)到理想應(yīng)用狀態(tài)尚有很多問題需要解決[1]。

3.7.2具有抗菌緩釋體系的植入材料通過藥理學(xué)修飾使得植入物中含有高濃度的藥物并能長時間持續(xù)釋放出來，從而使得局部藥物濃度大大超過常規(guī)全身用藥時的局部藥物濃度，同時還希望藥物能克服生物膜的屏障作用，徹底殺滅生物膜細(xì)菌。

3.7.2.1金屬離子銀離子具有廣譜的抗菌活性，比其他金屬離子有更強(qiáng)的殺菌能力，且不產(chǎn)生耐藥性，毒性小。多個體外實(shí)驗都證實(shí)，通過銀離子包被的醫(yī)學(xué)植入物可以減少細(xì)菌的黏附、生長，抑制生物膜的形成；此外，銅離子和鋅離子也被制作成抗感染材料[25]。

3.7.2.2復(fù)合殺菌劑和抗生素涂層K?licke等[26]將利福平/夫地西酸/聚L-乳酸復(fù)合加載到鈦鋼板治療兔骨折，發(fā)現(xiàn)與普通鈦鋼板相比感染發(fā)生率下降。一項納入624例患者的多中心研究發(fā)現(xiàn)，在起搏器囊袋處應(yīng)用米諾環(huán)素/利福平涂層的聚丙烯網(wǎng)可以減少感染的發(fā)生[27]。

3.7.2.3抗體關(guān)于多克隆抗體的研究表明，多克隆抗體可以通過調(diào)理作用來增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，還可以與細(xì)菌膜結(jié)合降低細(xì)菌的初始黏附作用，減少生物膜的形成[28]。

3.7.2.4一氧化氮一氧化氮在體內(nèi)作為強(qiáng)氧化劑是一種細(xì)胞毒性分子，它可滲入細(xì)菌內(nèi)部破壞細(xì)菌的DNA和蛋白質(zhì)。Nablo等[29]在不銹鋼表面包裹一層可以釋放一氧化氮的薄膜，證明該薄膜可以明顯降低綠膿桿菌和葡萄球菌的黏附能力，不過它也可以殺傷自體正常細(xì)胞。

各種植入物抗感染涂層研究眾多，人們要求它具有良好的穩(wěn)定性、持久性、生物相容性，不良反應(yīng)少，但有報道稱植入物涂層有效成分釋出后導(dǎo)致殘留的粗糙表面更加有利于細(xì)菌黏附，增加生物膜的形成，而且利福平還會誘導(dǎo)耐藥，限制了它們在實(shí)際中的廣泛使用[30]。

4醫(yī)學(xué)植入物感染的治療

4.1經(jīng)驗性抗生素使用懷疑植入物感染時，需要經(jīng)驗性使用抗生素。一般來說，導(dǎo)尿管相關(guān)感染最常見的致病菌是大腸埃希菌，靜脈導(dǎo)管感染最常見為葡萄球菌(危重患者和免疫力低下患者還常見革蘭陰性桿菌)，葡萄球菌和痤瘡桿菌是外科人工肩關(guān)節(jié)感染最主要的致病菌。

4.2抗生素封管治療和拔管主要用于導(dǎo)管相關(guān)性感染中?？股胤夤苤委熆梢允箤?dǎo)管腔局部達(dá)到極高的抗生素濃度，且與導(dǎo)管內(nèi)表面直接接觸，可以達(dá)到治療生物膜細(xì)菌的效果。在血液透析、血液病等患者身上，導(dǎo)管常常是不可缺少且需要較長時間保留，抗生素封管技術(shù)顯示了其治療的有效性[31-32]?？股胤夤鼙仨氃诔浞值臒o菌技術(shù)和系統(tǒng)性使用抗生素治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行，其目的主要是為了挽救導(dǎo)管，避免導(dǎo)管拔除，但是當(dāng)出現(xiàn)以下情況時應(yīng)盡早拔除導(dǎo)管：發(fā)生嚴(yán)重的感染(如引起休克或器官功能不全)，發(fā)生了感染性心內(nèi)膜炎、膿毒性靜脈炎、骨髓炎、轉(zhuǎn)移性膿腫等復(fù)雜感染，金黃色葡萄球菌、真菌感染，經(jīng)驗性抗感染治療48 h后仍持續(xù)菌血癥，導(dǎo)管隧道或出口部位紅腫化膿。

4.3電流和超聲人們發(fā)現(xiàn)電流和超聲可以增強(qiáng)抗生素的抗生物膜細(xì)菌活性，能用來輔助治療植入物感染。生物電增強(qiáng)抗菌效果的機(jī)制包括破壞生物膜基質(zhì)來增強(qiáng)生物膜通透性，增強(qiáng)抗生素的電泳轉(zhuǎn)運(yùn)作用從而更易轉(zhuǎn)運(yùn)至生物膜內(nèi)發(fā)揮效應(yīng)，電解還可以產(chǎn)生氧化劑效果來殺滅細(xì)菌。del Pozo等[33]在體外實(shí)驗中發(fā)現(xiàn)，電流可顯著增強(qiáng)萬古霉素在抗耐甲氧西林金葡菌生物膜中的效果，同樣也可增強(qiáng)達(dá)托霉素或紅霉素在抗表皮葡萄球菌生物膜中的作用。除了輔助增強(qiáng)抗生素的效果外，體外實(shí)驗和動物模型中還顯示了在沒有使用抗生素時電流也可以起到對抗生物膜的直接作用[34]。超聲和抗生素共用時，其生物效應(yīng)還可以和抗生素起協(xié)同作用，從而增強(qiáng)抗生素的抗感染效能，如同時使用超聲和慶大霉素可以達(dá)到強(qiáng)化治療銅綠假單胞菌生物膜的作用[35]。在動物實(shí)驗中證實(shí)，低頻超聲比高頻超聲的效果更好。低頻超聲可以增加生物膜的通透性，增加抗生素向膜內(nèi)轉(zhuǎn)移，而高功率聚焦超聲可以直接裂解載玻片上的大腸埃希菌生物膜[36]。超聲還可以協(xié)同增強(qiáng)植入物抗感染涂層的效應(yīng)，體外實(shí)驗中，觀察慶大霉素或聯(lián)合克林霉素在骨科植入物中抗大腸埃希菌、葡萄球菌、銅綠假單胞菌的作用，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用了脈沖超聲的植入物抗菌涂層有更好的抗浮游細(xì)菌和生物膜細(xì)菌的作用[37]。動物實(shí)驗同樣證實(shí)了這種作用。

4.4新型抗生素目前的抗生素主要針對浮游細(xì)菌，對生物膜細(xì)菌作用十分有限；隨著研究的深入，有望開發(fā)出能阻止生物膜形成、破壞生物膜、殺滅生物膜細(xì)菌的新型藥物。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種幾乎存在于所有革蘭陽性菌中的轉(zhuǎn)肽酶，對于細(xì)菌的黏附和致病起關(guān)鍵作用，研制作用于該轉(zhuǎn)肽酶的藥物將可能預(yù)防和治療革蘭陽性菌的植入物感染[38]。

5結(jié)語

醫(yī)學(xué)植入物感染是一個重要的醫(yī)學(xué)課題，其致病主要涉及細(xì)菌的黏附和生物膜細(xì)菌的形成兩個過程，生物膜細(xì)菌具有特殊的毒力和抗生素抵抗機(jī)制。防治植入物感染涉及材料學(xué)、微生物學(xué)、分子免疫學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等多個學(xué)科，如何減少微生物向植入物的黏附并阻止生物膜的形成是預(yù)防的基礎(chǔ)，植入物感染發(fā)生后快速準(zhǔn)確診斷可以減少不必要的植入物取出，植入物感染發(fā)生后如何破壞生物膜并殺滅生物膜下的細(xì)菌是治療成功的關(guān)鍵。今后關(guān)于醫(yī)學(xué)植入物感染的診斷、預(yù)防和治療方法上的研究應(yīng)當(dāng)是圍繞生物膜和生物膜細(xì)菌進(jìn)行的。

參考文獻(xiàn)

[1]Schierholz JM,Beuth J.Implant infections:a haven for opportunistic bacteria[J].J Hosp Infect,2001,49(2):87-93.

[2]Katsikogianni M,Missirlis YF.Concise review of mechanisms of bacterial adhesion to biomaterials and of techniques used in estimating bacteria-material interactions[J].Eur Cell Mater,2004,8(2):37-57.

[3]Donlan RM.Biofilms on central venous catheters:is eradication possible?[J].Curr Top Microbiol Immunol,2008,322(2):133-161.

[4]del Pozo JL,Patel R.The challenge of treating biofilm-associated bacterial infections[J].Clin Pharmacol Ther,2007,82(2):204-209.

[5]Cerca N,Martins S,Cerca F,etal.Comparative assessment of antibiotic susceptibility of coagulase-negative staphylococci in biofilm versus planktonic culture as assessed by bacterial enumeration or rapid XTT colorimetry[J].J Antimicrob Chemother,2005,56(2):331-336.

[6]Martinez E,Mensa J,Rovira M,etal.Central venous catheter exchange by guidewire for treatment of catheter-related bacteraemia in patients undergoing BMT or intensive chemotherapy[J].Bone Marrow Transplant,1999,23(1):41-44.

[7]Bouza E,Alvarado N,Alcala L,etal.A prospective,randomized,and comparative study of 3 different methods for the diagnosis of intravascular catheter colonization[J].Clin Infect Dis,2005,40(8):1096-1100.

[8]Bong JJ,Kite P,Ammori BJ,etal.The use of a rapid in situ test in the detection of central venous catheter-related bloodstream infection:a prospective study[J].JPEN J Parenter Enteral Nutr,2003,27(2):146-150.

[9]Trampuz A,Piper KE,Jacobson MJ,etal.Sonication of removed hip and knee prostheses for diagnosis of infection[J].N Engl J Med,2007,357(7):654-663.

[10]Sampedro MF,Huddleston PM,Piper KE,etal.A biofilm approach to detect bacteria on removed spinal implants[J].Spine (Phila Pa 1976),2010,35(12):1218-1224.

[11]Dora C,Altwegg M,Gerber C,etal.Evaluation of conventional microbiological procedures and molecular genetic techniques for diagnosis of infections in patients with implanted orthopedic devices[J].J Clin Microbiol,2008,46(2):824-825.

[12]Achermann Y,Vogt M,Leunig M,etal.Improved diagnosis of periprosthetic joint infection by multiplex PCR of sonication fluid from removed implants[J].J Clin Microbiol,2010,48(4):1208-1214.

[13]Panousis K,Grigoris P,Butcher I,etal.Poor predictive value of broad-range PCR for the detection of arthroplasty infection in 92 cases[J].Acta Orthop,2005,76(3):341-346.

[14]Berbari E,Mabry T,Tsaras G,etal.Inflammatory blood laboratory levels as markers of prosthetic joint infection:a systematic review and meta-analysis[J].J Bone Joint Surg Am,2010,92(11):2102-2109.

[15]Artini M,Romano C,Manzoli L,etal.Staphylococcal IgM enzyme-linked immunosorbent assay for diagnosis of periprosthetic joint infections[J].J Clin Microbiol,2011,49(1):423-425.

[16]Deirmengian C,Hallab N,Tarabishy A,etal.Synovial fluid biomarkers for periprosthetic infection[J].Clin Orthop Relat Res,2010,468(8):2017-2023.

[17]McPeake J,Cantwell S,Booth MG,etal.Central line insertion bundle:experiences and challenges in an adult ICU[J].Nurs Crit Care,2012,17(3):123-129.

[18]Costerton WJ,Montanaro L,Balaban N,etal.Prospecting gene therapy of implant infections[J].Int J Artif Organs,2009,32(9):689-695.

[19]Speziale P,Pietrocola G,Rindi S,etal.Structural and functional role of Staphylococcus aureus surface components recognizing adhesive matrix molecules of the host[J].Future Microbiol,2009,4(10):1337-1352.

[20]Anguita-Alonso P,Giacometti A,Cirioni O,etal.RNAIII-inhibiting-peptide-loaded polymethylmethacrylate prevents in vivo Staphylococcus aureus biofilm formation[J].Antimicrob Agents Chemother,2007,51(7):2594-2596.

[21]Cirioni O,Ghiselli R,Minardi D,etal.RNAIII-inhibiting peptide affects biofilm formation in a rat model of staphylococcal ureteral stent infection[J].Antimicrob Agents Chemother,2007,51(12):4518-4520.

[22]Ehrlich GD,Stoodley P,Kathju S,etal.Engineering approaches for the detection and control of orthopaedic biofilm infections[J].Clin Orthop Relat Res,2005(437):59-66.

[23]Lu TK,Collins JJ.Dispersing biofilms with engineered enzymatic bacteriophage[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2007,104(27):11197-11202.

[24]Schmidt AH,Swiontkowski MF.Pathophysiology of infections after internal fixation of fractures[J].J Am Acad Orthop Surg,2000,8(5):285-291.

[25]Kim TN,Feng QL,Kim JO,etal.Antimicrobial effects of metal ions(Ag+,Cu2+,Zn2+) in hydroxyapatite[J].J Mater Sci Mater Med,1998,9(3):129-134.

[26]K?licke T,Schierholz J,Schlegel U,etal.Effect on infection resistance of a local antiseptic and antibiotic coating on osteosynthesis implants:an in vitro and in vivo study[J].J Orthop Res,2006,24(8):1622-1640.

[27]Bloom HL,Constantin L,Dan D,etal.Implantation success and infection in cardiovascular implantable electronic device procedures utilizing an antibacterial envelope[J].Pacing Clin Electrophysiol,2011,34(2):133-142.

[28]Grainger DW.Controlled-release and local delivery of therapeutic antibodies[J].Expert Opin Biol Ther,2004,4(7):1029-1044.

[29]Nablo BJ,Rothrock AR,Schoenfisch MH.Nitric oxide-releasing sol-gels as antibacterial coatings for orthopedic implants[J].Biomaterials,2005,26(8):917-924.

[30]Dyce J,Olmstead ML.Removal of infected canine cemented total hip prostheses using a femoral window technique[J].Vet Surg,2002,31(6):552-560.

[31]Yahav D,Rozen-Zvi B,Gafter-Gvili A,etal.Antimicrobial lock solutions for the prevention of infections associated with intravascular catheters in patients undergoing hemodialysis:systematic review and meta-analysis of randomized,controlled trials[J].Clin Infect Dis,2008,47(1):83-93.

[32]Sanders J,Pithie A,Ganly P,etal.A prospective double-blind randomized trial comparing intraluminal ethanol with heparinized saline for the prevention of catheter-associated bloodstream infection in immunosuppressed haematology patients[J].J Antimicrob Chemother,2008,62(4):809-815.

[33]del Pozo JL,Rouse MS,Mandrekar JN,etal.Effect of electrical current on the activities of antimicrobial agents against Pseudomonas aeruginosa,Staphylococcus aureus,and Staphylococcus epidermidis biofilms[J].Antimicrob Agents Chemother,2009,53(1):35-40.

[34]del Pozo JL,Rouse MS,Mandrekar JN,etal.The electricidal effect:reduction of Staphylococcus and pseudomonas biofilms by prolonged exposure to low-intensity electrical current[J].Antimicrob Agents Chemother,2009,53(1):41-45.

[35]Qian Z,Sagers RD,Pitt WG.The effect of ultrasonic frequency upon enhanced killing of P.aeruginosa biofilms[J].Ann Biomed Eng,1997,25(1):69-76.

[36]Bigelow TA,Northagen T,Hill TM,etal.The destruction of Escherichia coli biofilms using high-intensity focused ultrasound[J].Ultrasound Med Biol,2009,35(6):1026-1031.

[37]Ensing GT,Neut D,van Horn JR,etal.The combination of ultrasound with antibiotics released from bone cement decreases the viability of planktonic and biofilm bacteria:an in vitro study with clinical strains[J].J Antimicrob Chemother,2006,58(6):1287-1290.

[38]Mazmanian SK,Liu G,Jensen ER,etal.Staphylococcus aureus sortase mutants defective in the display of surface proteins and in the pathogenesis of animal infections[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2000,97(10):5510-5515.

New Technologies in the Diagnosis，Prevention，and Treatment of Medical Implantable Device-Associated InfectionsXUSheng-yong,YUXue-zhong. (DepartmentofEmergencyMedicine,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100730,China)

Abstract：Medical implantable devices has been increasingly used in clinical with the development of modern medicine,and medical implantable device-associated infections play an important role in nosocomial infections.Biofilms is formed when bacteria adheres to a device surface and the bacteria under the biofilms turns to biofilm bacteria.Biofilm bacteria exhibits distinct characteristics and strong antimicrobial resistance.Here is to make a review of the medical implantable device-associated infections from the aspects of preventing biofilm formation,disrupting biofilm,eradicating biofilm bacteria,and treating medical implantable device-associated infections.

Key words：Medical implantable device; Biofilm； Diagnosis； Prevention； Treatment

收稿日期：2014-02-07修回日期：2013-05-14編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.02.027

中圖分類號：R453.2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)02-0265-04