急性心肌梗死后心臟破裂的發(fā)病機制

于海麗(綜述)，王嵐峰(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，哈爾濱 150001)

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急性心肌梗死后心臟破裂的發(fā)病機制

于海麗△※(綜述)，王嵐峰(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，哈爾濱 150001)

摘要：心臟破裂是急性心肌梗死(AMI)最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，占AMI院內(nèi)死因的20%～31%。心臟破裂的發(fā)病機制復(fù)雜,可能與AMI后心肌抗張強度降低；過度的炎性反應(yīng)，各種促炎性細(xì)胞因子及介質(zhì)和基質(zhì)金屬蛋白酶家族表達(dá)、激活增強；心肌細(xì)胞凋亡與基因易患性等因素有關(guān)。該文通過查閱近年來相關(guān)文獻(xiàn)，從細(xì)胞、分子及基因水平對AMI后心臟破裂的發(fā)病機制進(jìn)行闡述。

關(guān)鍵詞:急性心肌梗死；心臟破裂；發(fā)病機制

心臟破裂為急性心肌梗死(acute myocardial infarcion，AMI)后的并發(fā)癥，病死率高,常在AMI起病1周內(nèi)出現(xiàn)，好發(fā)于高齡、女性、初發(fā)、左心室透壁梗死、心肌再灌注延遲及合并有梗死后高血壓的患者?，F(xiàn)分別從心肌抗張強度、炎性反應(yīng)、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)非結(jié)構(gòu)性分子、纖溶及凝血因子、細(xì)胞凋亡等方面對AMI后心臟破裂的發(fā)病機制進(jìn)行闡述。

1心肌抗張強度

AMI發(fā)生后梗死區(qū)心肌抗張強度于24 h內(nèi)開始降低，高峰時3~4 d可降低60%，其與心肌膠原含量直接相關(guān)，難溶解的膠原(交聯(lián)膠原)越多，心臟破裂與重構(gòu)的風(fēng)險越低[1]。用轉(zhuǎn)基因鼠過度表達(dá)β2腎上腺素受體以增高膠原含量的實驗發(fā)現(xiàn)，難溶解的膠原含量較高，保持較好的心肌抗張強度，心臟破裂及重構(gòu)的發(fā)生率顯著降低[2]。這就解釋了既往患過心肌梗死的患者心臟破裂的風(fēng)險低，另外抗張強度還與梗死面積大小有關(guān)[3]。

2炎性反應(yīng)

心臟破裂與AMI后過度的炎性反應(yīng)有關(guān)，特別是巨噬細(xì)胞的浸潤[4]。研究發(fā)現(xiàn)，通過血小板P選擇素與單核細(xì)胞P選擇素糖蛋白配體1介導(dǎo)的血小板與單核細(xì)胞的結(jié)合體在AMI后患者外周血中增多，表明血小板參與了AMI后炎性反應(yīng)及心臟破裂[5]。AMI后炎性反應(yīng)不單是炎性細(xì)胞的浸潤,更有血小板的調(diào)節(jié)作用,且更多的炎性反應(yīng)與促炎性細(xì)胞因子及介質(zhì)的表達(dá)、生成上調(diào)和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)家族的表達(dá)、激活增強有關(guān)，提示局部炎性反應(yīng)與細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)降解也有緊密聯(lián)系。下面主要介紹各種促炎性細(xì)胞因子及介質(zhì)在AMI后心臟破裂中的重要作用。

2.1白細(xì)胞介素(interleukin，IL)6及糖聚蛋白130(glycoprotein-130，gp130)AMI后循環(huán)及組織中IL-6水平增高，且與病死率的增高有關(guān)。細(xì)胞因子中的IL-6家族與普通受體單位gp130結(jié)合形成特異性受體亞結(jié)合體，IL-6/gp130結(jié)合體信號途徑的一個分支為信號產(chǎn)生及激活轉(zhuǎn)換3，它可激活一系列對細(xì)胞生存、肥厚、炎癥及ECM重構(gòu)很重要的基因的表達(dá)。實驗發(fā)現(xiàn)IL-6基因敲除小鼠與野生組相比，不影響AMI后心臟破裂發(fā)生率[6]。另有發(fā)現(xiàn)稱，IL-6基因敲除小鼠上調(diào)了IL-6家族其他成員的表達(dá)，包括白血病抑制因子及血管緊張素Ⅱ,兩者均可激活酪氨酸激酶途徑，激活以后負(fù)反饋抑制細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子與gp130上的Y757位點結(jié)合,又終止了酪氨酸激酶途徑。用基因重組產(chǎn)生點突變(gp130Y757F)導(dǎo)致心肌細(xì)胞限制表達(dá)gp130的突變鼠AMI后心臟破裂的風(fēng)險顯著增高，這與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3的持續(xù)激活有關(guān)，它增加了IL-6及促炎性細(xì)胞因子(包括補體系統(tǒng)、MMP家族中 MMP-1及MMP-13)的表達(dá)，使梗死心肌炎性細(xì)胞浸潤密度增高[7]。

2.2腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及其受體 缺血性損傷后由心肌細(xì)胞及巨噬細(xì)胞分泌的TNF-α與細(xì)胞表面的受體結(jié)合引起細(xì)胞內(nèi)級聯(lián)放大反應(yīng)導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子(如核因子κB)或死亡感受器(如胱門蛋白酶)的激活。AMI后TNF-α基因敲除小鼠因心臟破裂引起的病死率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于野生組小鼠。TNF-α基因敲除小鼠1周內(nèi)的炎性反應(yīng)降低，證據(jù)是白細(xì)胞浸潤程度降低、組織內(nèi)IL-1β、IL-6降低，核因子κB及MMP-9的活性受抑制。心肌梗死的慢性期，非梗死區(qū)心肌纖維化及細(xì)胞凋亡減低[8]。TNF-α受體1基因敲除完全阻止了1周內(nèi)的心臟破裂，這種生存的益處同樣來自于限制了左心室擴張及功能不全[8]。TNF-α受體1基因敲除使IL-1β、IL-6、轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)、單核細(xì)胞趨化蛋白1表達(dá)下調(diào)，使MMP-9活性增強，使MMP抑制因子(tissue inhibitors of metalloproteinase，TIMP)1活性下降[9]。與此相反，TNF-α受體2基因敲除的小鼠使IL-1β、IL-6上調(diào)，導(dǎo)致更嚴(yán)重的心臟擴大及功能不全，而對心臟破裂無顯著影響[10]。因此，如果考慮TNF-α作為治療靶點，應(yīng)考慮不同的受體亞型決定的信號機制導(dǎo)致不同心臟后果。

2.3髓過氧化物酶髓過氧化物酶儲存在中性粒細(xì)胞中，隨著白細(xì)胞的激活而釋放，心肌缺血壞死后，其在梗死心肌中聚集，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激及促進(jìn)炎性反應(yīng)。髓過氧化物酶基因敲除不會改變心臟破裂的總發(fā)生率，但可以改變心臟破裂的發(fā)生時間，從正常組的7 d延遲到梗死后的10～12 d。機制是可降低白細(xì)胞浸潤及纖溶酶活性、增加3 d內(nèi)MMP-2和MMP-9的數(shù)量及活性，使膠原沉積延遲[11]。

2.4核因子κB核因子κB是一個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子,由p50、p52和p65等子單位組成。在心肌梗死后第1日可檢測到核因子κB激活，而在非梗死心肌第7日可檢測到[12]。心肌梗死后，核因子κB p50基因敲除小鼠心臟破裂的風(fēng)險顯著降低，且改善了4周心肌重構(gòu)及功能不全，使生存率提高到了12周,其在大多數(shù)促炎性因子及介質(zhì)的表達(dá)方面與野生組沒有區(qū)別，除TNF-α在梗死區(qū)第1日、非梗死區(qū)第4周顯著增高及IL-1、IL-6、MMP-2、MMP-9表達(dá)增加、N端激酶的磷酸化作用在第7日被破壞[12]。

2.5生長分化因子15(growth differentiation factors-15，GDF-15)作為TGF-β細(xì)胞因子超家族中的一員，GDF-15被報道可抑制脂多糖刺激巨噬細(xì)胞中TNF-α的生成，因此也被稱為巨噬細(xì)胞抑制因子1[13]。AMI后數(shù)小時GDF-15表達(dá)開始增高，持續(xù)增高數(shù)日，GDF-15基因敲除小鼠心臟破裂的發(fā)生率及6周病死率比野生小鼠顯著增高，GDF-15基因敲除小鼠心肌梗死后1周內(nèi)多形核白細(xì)胞的浸潤及白細(xì)胞內(nèi)MMP-9活性顯著增高。兩組在多數(shù)炎性因子及介質(zhì)的表達(dá)上差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但GDF-15基因敲除小鼠被證明有更多的白細(xì)胞黏附在毛細(xì)血管上及在血管壁上移行，這些是被內(nèi)生性GDF-15參與阻止的。機械地說，GDF-15通過調(diào)節(jié)小鳥苷三磷酸酶阻止趨化因子引起的中性粒細(xì)胞中β2整合素構(gòu)象激活及聚集。因此，GDF-15通過直接干擾趨化因子信號及整合素活性阻止白細(xì)胞聚集，因此形成對抗心肌梗死后致命性心臟破裂的重要抗炎性機制[13]。

2.6巨噬細(xì)胞清道夫受體A巨噬細(xì)胞清道夫受體A屬于細(xì)胞膜清道夫受體家族，只在巨噬細(xì)胞中表達(dá)，可與多種配體結(jié)合，在廣泛的由巨噬細(xì)胞參與的生理及病理過程中發(fā)揮重要作用。巨噬細(xì)胞清道夫受體A基因敲除小鼠心肌梗死后心臟破裂的發(fā)生率顯著增高，因其使TNF-α的表達(dá)及生成、IL-10、MMP-9增多，使TIMP-1受抑制[14]。

3ECM蛋白的降解

ECM由膠原蛋白、彈性蛋白、原纖蛋白、纖連蛋白及蛋白聚糖組成，ECM是一種多功能復(fù)合物，以非常有序的方式集合構(gòu)成心臟結(jié)構(gòu)和功能的完整性。ECM的動態(tài)合成及降解受細(xì)胞反應(yīng)及蛋白分解活性等持續(xù)及嚴(yán)密的控制。在這個復(fù)合調(diào)節(jié)系統(tǒng)中，MMP及TIMP已成為ECM重構(gòu)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)機制，MMP的激活及MMP/TIMP的不平衡在多種心臟疾病包括AMI后心臟破裂中的作用已被證實[15]。

3.1MMP實驗證明MMP-9基因敲除小鼠白細(xì)胞浸潤減少、膠原含量降低，因此降低了AMI后心臟破裂的發(fā)生率。MMP-2基因敲除同樣阻止了心臟破裂,因其心肌梗死后第3～7日白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞的浸潤被極度阻止，膠原蛋白降解減少，伴隨著心肌梗死后2周壞死心肌清除及修復(fù)延遲，雖然心肌梗死后4周纖維瘢痕形成也完成[16]。研究發(fā)現(xiàn)敲除MMP-28可導(dǎo)致惡性左心室重構(gòu)及功能不全，使病死率及心臟破裂率增高，機制是心肌梗死后MMP-28來源從心肌細(xì)胞變?yōu)榫奘杉?xì)胞，MMP-28基因敲除抑制炎性細(xì)胞因子及M2型巨噬細(xì)胞激活，使TGF-β1轉(zhuǎn)錄減少、MMP-9降低、心肌成纖維細(xì)胞數(shù)量降低，使ECM降解、膠原沉積、交聯(lián)減少[17]。

3.2TIMPTIMP家族包括4個結(jié)構(gòu)相關(guān)分子，即TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3和TIMP-4。TIMP是MMP及接下來的ECM降解的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，AMI后TIMP-1、TIMP-2、TIMP-4對心臟破裂的發(fā)生無顯著作用，而心肌梗死前1 d用腺病毒TIMP-1基因轉(zhuǎn)染可消除心臟破裂及使白細(xì)胞浸潤顯著降低。TIMP-2基因敲除小鼠有顯著的心肌梗死面積擴大及左心室重構(gòu)[18]。TIMP-3基因敲除小鼠心臟破裂發(fā)生率顯著增高,機制為心肌梗死面積擴大、左心室功能不全惡化、中性粒細(xì)胞密度增加、MMP-9和MMP-2活性顯著增加[19]。TGF-β1表達(dá)受抑制及通過內(nèi)皮生長因子/內(nèi)皮生長因子受體信號介導(dǎo)的膠原合成受抑制[20]。

3.3糖原合成酶激酶3a敲除糖原合成酶激酶3a基因會增加心肌梗死后病死率，使心肌梗死面積擴大，心臟破裂為主要死亡原因。同樣可使左心室重構(gòu)及功能不全加重；使心肌梗死后病理性肥厚增加；增加心肌梗死后纖維化、基質(zhì)重構(gòu)、心肌纖維化激活、心肌凋亡；使心肌細(xì)胞缺血-缺氧導(dǎo)致細(xì)胞死亡。使心肌梗死面積擴大的機制是增加心肌梗死后線粒體中經(jīng)典促凋亡因子Bax的聚集、使細(xì)胞色素C進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)[21]。

4ECM非結(jié)構(gòu)性或輔助性分子

4.1多配體聚糖多配體聚糖是主要的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，其功能是通過肝素結(jié)合鏈作為受體結(jié)合體及ECM蛋白、生長因子、趨化因子的貯存器。多配體聚糖是炎癥、瘢痕修復(fù)及基質(zhì)重構(gòu)的中心調(diào)節(jié)因子，它的4個成員中，多配體聚糖4在心肌梗死后心肌細(xì)胞中上調(diào)，且不依賴于巨噬細(xì)胞。多配體聚糖基因敲除可顯著增加心肌梗死后心臟破裂的發(fā)生，導(dǎo)致4周存活率降低，心臟破裂的發(fā)生與損傷的顆粒組織形成及修復(fù)有關(guān)，證據(jù)是在心肌梗死早期的梗死區(qū)成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞及毛細(xì)血管數(shù)量的減少；成纖維細(xì)胞分化的缺陷；ECM蛋白沉積減少[22]。多配體聚糖基因敲除小鼠與野生小鼠相比，白細(xì)胞浸潤降低，TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白1及MMP-9的水平降低[23]?？傊?，多配體聚糖4在炎性反應(yīng)及顆粒組織形成中起重要作用，因此阻止了心肌梗死后心臟破裂的發(fā)生，改善了心肌梗死后左心室功能。

4.2二聚糖二聚糖是ECM組織中一個富含亮氨酸的蛋白聚糖，通過與膠原Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的特異性結(jié)合控制二重螺旋膠原分子的組裝及膠原纖維的排列，因此二聚糖在保持ECM膠原網(wǎng)的完整性中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)AMI后2～14 d，二聚糖在信使RNA及蛋白水平的表達(dá)升高，致密化膠原纖維的結(jié)合增多，敲除二聚糖基因3周后心臟破裂發(fā)生率加倍，病死率增高，其機制為MMP-2、MMP-13、TIMP-1及TIMP-2的表達(dá)增加，且左心室的抗張強度及膠原含量顯著降低，膠原纖維變薄導(dǎo)致了嚴(yán)重的左心室擴大及功能不全[24]。

4.3骨膜蛋白骨膜蛋白是成束蛋白家族中一個重要的ECM分子，作用為使細(xì)胞黏附、擴大及生長，同樣是一種TGF。骨膜蛋白在正常人心肌中檢測不到，但在心肌梗死后4 d 至4周的小鼠中表達(dá)持續(xù)升高。骨膜蛋白由梗死或非梗死區(qū)的成纖維細(xì)胞表達(dá)，敲除骨膜蛋白基因的小鼠AMI后7 d 心臟破裂發(fā)生率顯著增加，通過左心室壓力-破裂閾值或被動剛度來測量的心肌機械強度顯著降低，由于膠原含量降低及影響了膠原的交聯(lián)，兩種基因型小鼠(敲除骨膜蛋白基因的小鼠與正常小鼠)中炎性細(xì)胞的聚集及成纖維細(xì)胞密度無不同，作為細(xì)胞遷移及成纖維細(xì)胞形態(tài)的關(guān)鍵分子，α平滑肌肌動蛋白及黏著斑激酶的磷酸化的表達(dá)，在敲除骨膜蛋白基因的小鼠中顯著降低[25]。

4.4骨粘連蛋白骨粘連蛋白是一組ECM非結(jié)構(gòu)性蛋白，雖不直接作用于組織的完整性，但可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞-ECM的相互作用、膠原合成、細(xì)胞外蛋白酶及生長因子來調(diào)節(jié)ECM的代謝，心肌梗死后其表達(dá)增加，敲除該基因使病死率增加4倍,雖其炎性細(xì)胞密度與野生組相同，但其呈現(xiàn)不規(guī)則的顆粒組織，有瘢痕修復(fù)缺陷，證據(jù)是有混亂的紅細(xì)胞浸潤、小而不規(guī)則的膠原纖維、膠原含量少，這些都通過對TGF-β信號途徑的下調(diào)實現(xiàn)[26]。

5纖溶及凝血因子

5.1纖溶酶原激活物及其抑制劑1纖溶酶原系統(tǒng)包括鏈激酶、尿激酶及其內(nèi)生性抑制因子纖溶酶原激活物抑制劑1及MMP。通過尿激酶或鏈激酶激活纖溶酶原變?yōu)槔w溶酶，纖溶酶是一種絲氨酸蛋白酶，可催化纖溶膠原酶及激活膠原及補體系統(tǒng)，這些都參與了心肌梗死后基質(zhì)重構(gòu)及心臟破裂。敲除纖溶酶基因表現(xiàn)為炎性細(xì)胞聚集移行減弱，MMP-2、MMP-9活性減弱，心臟破裂發(fā)生率降低，重要的是，心肌梗死后修復(fù)嚴(yán)重受損，致使2周后嚴(yán)重的心室重構(gòu)及收縮功能不全。同樣，敲除鏈激酶基因可阻止心臟破裂，通過抑制白細(xì)胞浸潤及IL-6、髓過氧化物酶的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，纖溶酶原激活物抑制劑1 基因敲除小鼠死于心臟破裂者有顯著的間質(zhì)出血，說明纖溶酶活性失去控制，ECM降解嚴(yán)重增加，其3 d白細(xì)胞浸潤顯著增加，但4周后心肌纖維化增加，纖溶酶原激活物抑制劑1表達(dá)增加可完全消除心臟破裂、降低4 d白細(xì)胞浸潤。通過腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶去除炎性細(xì)胞的氧化作用使其活性增加以降低心臟破裂事件[27]。

5.2凝血因子Ⅲ 心肌梗死后3 d，循環(huán)中的凝血因子Ⅲ活性水平增加達(dá)到峰值，在合并心臟破裂的患者顯著低于無心臟破裂的患者，研究證明凝血因子Ⅲ 基因敲除小鼠心臟破裂的發(fā)生率是100%[28]。凝血因子Ⅲ不足導(dǎo)致的梗死區(qū)機械強度降低及破裂主要是因為MMP-9增加引起ECM降解增強與可承重的膠原網(wǎng)產(chǎn)生不足，包括膠原合成少和膠原纖維的交聯(lián)少[29]。

6心肌細(xì)胞凋亡

研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡廣泛存在于梗死區(qū)、非梗死區(qū)，其發(fā)生機制與機械應(yīng)力、神經(jīng)激素系統(tǒng)、炎性細(xì)胞因子、氧化物、一氧化氮等多種誘導(dǎo)凋亡刺激物密切相關(guān)。已證明胱天蛋白酶1、p53為促凋亡基因,通過促細(xì)胞凋亡途徑,參與了AMI后心臟破裂的發(fā)生[30]。腎素-血管緊張素及神經(jīng)激素系統(tǒng)(兒茶酚胺)也能在轉(zhuǎn)錄水平等途徑,促進(jìn)MMP的活化和表達(dá)，促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡，從而影響心室重構(gòu)，導(dǎo)致心臟破裂[30]。

此外，MMP基因的變異可能會提高某些AMI患者發(fā)生心臟破裂的易患性[30]。

7小結(jié)

雖然對AMI后心臟破裂發(fā)病機制的研究有很多，但只能說這些因素在其發(fā)展過程中有一定的作用。隨著研究的深入，仍有新的發(fā)病機制出現(xiàn)，如各種促炎性細(xì)胞因子及介質(zhì)，MMP家族的進(jìn)一步發(fā)掘，ECM蛋白的降解途徑及各種凝血因子的作用，另外，對細(xì)胞凋亡及基因易患性在AMI后心臟破裂中的研究也在更進(jìn)一步。為明確AMI后心臟破裂的發(fā)病機制，還需要更加深入細(xì)致的試驗與研究。

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The Pathogenesis of Cardiac Rupture after Acute Myocardial InfarctionYUHai-li，WANGLan-feng.(DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Cardiac rupture is one of the most severe complications of acute myocardial infarction (AMI), which is reportedly responsible for about 20%-31% of in-hospital deaths after AMI. Its pathogenesis is complex and uncertain，which may be related to the decrease of myocardial tensile strength after AMI;excessive inflammatory reaction,the reinforcement of expression and activation of all sorts of promoting inflammatory cell factors and medium matrix metalloproteinases (MMPS) family;myocardial apoptosis and genetic susceptibility and other factors.Here is to make a review of the pathogenesis of cardiac rupture following AMI on the cellular,molecular and genetic level by studying the recent relevant literature.

Key words:Acute myocardial infarction; Cardiac rupture; Pathogenesis

收稿日期：2013-12-27修回日期：2014-06-09編輯：鮑淑芳

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.02.022

中圖分類號：R542.22

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)02-0252-04