SIRT3與線粒體適應(yīng)

馬　路(綜述)，楊　曄(審校)

(海軍總醫(yī)院干部心血管內(nèi)科，北京100048 )

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SIRT3與線粒體適應(yīng)

馬路△(綜述)，楊曄※(審校)

(海軍總醫(yī)院干部心血管內(nèi)科，北京100048 )

摘要：沉默交配型信息調(diào)節(jié)因子2同源蛋白3(SIRT3)是Sirtuins脫乙?；讣易逯械囊粏T，是酵母沉默信息調(diào)節(jié)因子2的同源物，是一種依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的Ⅲ類去乙?；?，它調(diào)節(jié)許多線粒體的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)的功能關(guān)系到代謝、氧化應(yīng)激及細(xì)胞存活。SIRT3是線粒體適應(yīng)性反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子，調(diào)節(jié)線粒體對應(yīng)激等的適應(yīng)性反應(yīng)，包括代謝程序重排、加強(qiáng)抗氧化劑的防御機(jī)制等。另外，調(diào)控SIRT3可能是治療線粒體功能障礙疾病的一個有希望的靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：沉默交配型信息調(diào)節(jié)因子2同源蛋白3；線粒體；應(yīng)激；細(xì)胞保護(hù)

在機(jī)體對海拔升高所致的缺氧適應(yīng)性研究中發(fā)現(xiàn)，移居者主要依靠器官系統(tǒng)的功能性代償適應(yīng)，而世居者則更多地依靠組織和細(xì)胞的代謝適應(yīng)，具體反映在線粒體的功能上，其產(chǎn)能效率和氧利用效率均增高，因而稱之為“線粒體適應(yīng)”[1]。隨后研究相繼發(fā)現(xiàn)，生物線粒體對冷熱、氣候、高原、不同強(qiáng)度的運(yùn)動、急慢性缺氧狀態(tài)以及氧化應(yīng)激均可產(chǎn)生適應(yīng)性反應(yīng)。沉默交配型信息調(diào)節(jié)因子2同源蛋白3(silent mating type information regulation 2 homolog 3，SIRT3)是一種依賴于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)的Ⅲ類去乙酰化酶，其在線粒體的適應(yīng)性反應(yīng)中起調(diào)節(jié)作用，包括對代謝程序的重排、提高抗氧化劑的保護(hù)作用等。對SIRT3進(jìn)行調(diào)控可能是治療線粒體功能障礙所導(dǎo)致的一些疾病的有益選擇。

1線粒體適應(yīng)概念的提出

線粒體適應(yīng)是細(xì)胞在缺氧、氧化應(yīng)激等條件下，線粒體形態(tài)及功能發(fā)生相應(yīng)變化以調(diào)節(jié)代謝、加強(qiáng)抗氧化而保護(hù)細(xì)胞的適應(yīng)性反應(yīng)。

早在19世紀(jì)中葉，達(dá)爾文就提出了以自然選擇為核心的生物進(jìn)化學(xué)說，“物競天擇，適者生存”是《生物進(jìn)化論》的核心觀點(diǎn)。20世紀(jì)50年代人們發(fā)現(xiàn)，在金魚對冷熱溫度變化的生理和生化適應(yīng)中，其線粒體的氧化磷酸化發(fā)生了改變[2]。給動物肝細(xì)胞以1/3個標(biāo)準(zhǔn)大氣壓的純氧3 d后，肝細(xì)胞線粒體可出現(xiàn)增大，并伴隨單嵴、自體吞噬泡、多核糖體簇數(shù)量增多；2周后，部分線粒體出現(xiàn)髓鞘樣結(jié)構(gòu)，增大的線粒體開始回縮；90 d后肝細(xì)胞線粒體幾乎恢復(fù)正常[3]。這是首次發(fā)現(xiàn)線粒體的變化是適應(yīng)性反應(yīng)，而不是毒性結(jié)果。隨后研究發(fā)現(xiàn)，生物線粒體的適應(yīng)性反應(yīng)是對冷熱、氣候、高原、不同強(qiáng)度運(yùn)動、急慢性缺氧狀態(tài)以及氧化應(yīng)激等刺激所產(chǎn)生的一種普遍現(xiàn)象[4]。

2SIRT3定位及功能

2.1Sirtuins家族沉默信息調(diào)節(jié)因子2 (silent information regulator 2，SIR2)是在研究酵母轉(zhuǎn)錄沉默時發(fā)現(xiàn)的。Sirtuins是SIR2同源家族蛋白成員的總稱，其家族都是SIR2的同源物，包括SIRT1~SIRT7，主要分布于肝臟、肌肉、胰腺、睪丸、卵巢、脂肪組織及心臟。Sirtuins是高度保守的蛋白家族，其家族成員大部分擁有NAD+依賴的蛋白去乙酰化酶活性[5]。在哺乳動物的Sirtuins家族中，SIRT3、SIRT4、SIRT5定位于線粒體。

2.2SIRT3與線粒體功能所謂適應(yīng)，就是自身對環(huán)境變化所作出的調(diào)節(jié)。與SIRT4和SIRT5缺陷鼠相比，SIRT3缺陷鼠肝臟和褐色脂肪組織的線粒體蛋白高度乙?；痆6]。SIRT3是線粒體基本的去乙?；?，而65%的線粒體蛋白是乙酰化賴氨酸，提示SIRT3對分子的修飾起著重要的調(diào)節(jié)作用[7]。SIRT3能調(diào)節(jié)線粒體功能的許多方面，包括代謝、ATP生成、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)等，其處于線粒體功能調(diào)節(jié)的關(guān)鍵地位，是代謝功能和細(xì)胞生存的中樞調(diào)節(jié)因子。

SIRT3可使線粒體滲透性轉(zhuǎn)移孔(mitochondrial permeability transition pore，mPTP)的親環(huán)蛋白 D去乙?；?，阻止親環(huán)蛋白 D與腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)位子結(jié)合，抑制mPTP開放，從而減少線粒體損傷和破壞[8-9]。mPTP的開放可導(dǎo)致線粒體的膜電勢迅速喪失，線粒體腫脹，并釋放細(xì)胞色素C和其他小分子蛋白，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

2.3SIRT3 對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響SIRT3 可激活心肌細(xì)胞叉頭框蛋白O3a(forkhead box O3a，F(xiàn)OXO3a)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)及過氧化氫酶，從而清除氧自由基，抑制下游磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B、絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、真核細(xì)胞翻譯啟動因子4E、活化T細(xì)胞核因子及可識別GATA序列的轉(zhuǎn)錄因子4等的活性[10]。SIRT3抑制細(xì)胞核因子κB 信號途徑，促進(jìn)其下游的B細(xì)胞淋巴瘤2、SOD2蛋白的表達(dá)，抑制Bax蛋白表達(dá)，從而具有抗氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷及凋亡作用[11]。SIRT3 通過去乙?；说鞍譑u70而抑制Bax活性，保護(hù)心肌細(xì)胞免于應(yīng)激反應(yīng)所誘導(dǎo)的死亡[12]。Pillai等[13]發(fā)現(xiàn)，SIRT3-人肝激酶B1基因-腺苷酸活化蛋白激酶信號途徑具有抗心肌肥厚的作用。此外，SIRT3可通過激活過氧化物增殖激活受體協(xié)同激活子1改善線粒體功能，促進(jìn)脂肪酸的氧化分解代謝，從而抗心肌肥大和心力衰竭[14-15]。

2.4SIRT3 對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的影響在肌萎縮性(脊髓)側(cè)索硬化的細(xì)胞模型中，SIRT3的過表達(dá)減少了線粒體斷裂和細(xì)胞死亡[16]。在人和鼠的阿爾茨海默病中均發(fā)現(xiàn)了SIRT3表達(dá)的增加[17]。在部分原代神經(jīng)元細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，活性氧類(reactive oxygen species，ROS)產(chǎn)生增加，SIRT3表達(dá)上調(diào)，提示在阿爾茨海默病中SIRT3上調(diào)可能是線粒體對氧化應(yīng)激增加所作出的反應(yīng)[18]。

3SIRT3對線粒體代謝和能量穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)

最早發(fā)現(xiàn)的SIRT3的基質(zhì)有乙酰輔酶A合酶2(acetyl-CoA synthetase 2，AceCS2)和谷氨酸脫氫酶，提示SIRT3在線粒體的代謝過程中有調(diào)節(jié)作用[5,19]。AceCS2定位于線粒體，SIRT3將AceCS2去乙?；?，AceCS2的活性增加[20]。AceCS2將醋酸鹽轉(zhuǎn)化到乙酰輔酶A，使乙酰輔酶A在代謝通路(包括檸檬酸循環(huán))中發(fā)揮作用。SIRT3依賴性的去乙?；蔡岣吡斯劝彼崦摎涿傅幕钚訹21]。在限制卡路里攝入的實(shí)驗(yàn)中，谷氨酸脫氫酶和AceCS2活性的提高加速了擺脫依賴肝臟的糖酵解過程，提示SIRT3重新設(shè)置了代謝程序以保證線粒體呼吸鏈在低能量供應(yīng)時能夠有效繼續(xù)[22]。研究發(fā)現(xiàn)，三羥基三甲基輔酶A合成酶、長鏈?；o酶A脫氫酶、鳥氨酸轉(zhuǎn)氨酶均是SIRT3的作用基質(zhì)，提示SIRT3在酮體生成、脂肪酸氧化及尿素循環(huán)中有調(diào)節(jié)作用[23-25]。Hirschey等[26]發(fā)現(xiàn)，人類SIRT3 基因的多態(tài)性與代謝綜合征的易患性相關(guān)。總之，SIRT3處于線粒體代謝的中心調(diào)節(jié)位置，尤其是在營養(yǎng)供給改變的條件下，SIRT3在控制能量利用中起中心調(diào)節(jié)作用。

SIRT3依賴調(diào)節(jié)氧化磷酸化產(chǎn)生ATP，進(jìn)一步調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)的能量穩(wěn)態(tài)。蛋白組學(xué)研究顯示，ATP合酶的2個亞基可能作為SIRT3的配體而與之起作用，SIRT3的過表達(dá)可減少ATP合酶的乙酰化水平[27]，而SIRT3-/-小鼠部分器官的ATP基礎(chǔ)水平降低[28]。

4SIRT3對氧化應(yīng)激和細(xì)胞生存的調(diào)節(jié)

研究顯示，氧化應(yīng)激損害可導(dǎo)致線粒體功能降低，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，SIRT3依賴的調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)及抑制氧化應(yīng)激在維持線粒體正常的功能中起重要作用[8-9]。SIRT3與電子傳遞鏈復(fù)合體Ⅰ和Ⅱ的亞基相互作用，導(dǎo)致此兩種復(fù)合體的活性增加[29-30]，電子傳遞鏈抑制可導(dǎo)致線粒體ROS產(chǎn)生增加[17]。

Shi和Spelbrink[31]首先報道了SIRT3的過表達(dá)減少了脂肪細(xì)胞系ROS的產(chǎn)生，并伴有線粒體膜電勢降低。SIRT3在心肌細(xì)胞的過表達(dá)可抑制線粒體ROS產(chǎn)生，而SIRT3-/-鼠心肌細(xì)胞ROS產(chǎn)生增加[10]。FOXO3a穿梭在細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞核間，而SIRT3與FOXO3a的作用定位于線粒體[10,31-32]。FOXO3a被SIRT3去乙?；せ?，上調(diào)線粒體SOD2和過氧化氫酶的表達(dá)。SOD2催化超氧化物解毒過程，其首先使超氧化物轉(zhuǎn)化為過氧化氫(H2O2)，而過氧化氫酶又把H2O2轉(zhuǎn)化成水[10]。

目前認(rèn)為，SIRT3通過兩種途徑抑制ROS生成，異枸櫞酸脫氫酶2 (isocitrate dehydrogenase 2，IDH2) 和SOD2是SIRT3的直接靶標(biāo)[33-35]，IDH2被SIRT3去乙酰化后活性增加[22]。Someya等[33]研究發(fā)現(xiàn)，限制能量攝入可導(dǎo)致野生型小鼠肝臟的IDH2乙?；浇档?，而在SIRT3-/-小鼠身上未出現(xiàn)此種效應(yīng)。IDH2催化異枸櫞酸鹽在線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)化為α-同戊二酸，在此過程中生成還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，而細(xì)胞的另一個主要抗氧化劑還原型谷胱甘肽的再生需要還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。因而，提高IDH2的活性可加強(qiáng)谷胱甘肽的抗氧化防御系統(tǒng)[36]。SIRT3也可使SOD2去乙酰化，導(dǎo)致SOD2活性增加[34-35]。SIRT3-/-小鼠的胚胎成纖維細(xì)胞和肝組織SOD2活性降低低，ROS增加；而SIRT3的過表達(dá)可抑制野生型小鼠產(chǎn)生ROS[27,34]。SIRT3缺陷鼠對氧化應(yīng)激的防御能力降低，凸顯了SIRT3在細(xì)胞保護(hù)通路中的重要性[33-34,37]。

總之，SIRT3是線粒體對氧化應(yīng)激產(chǎn)生適應(yīng)性反應(yīng)的一個重要調(diào)節(jié)因子，也是線粒體介導(dǎo)細(xì)胞死亡的一個重要調(diào)節(jié)因子。

4.1應(yīng)激與環(huán)境適應(yīng)性反應(yīng)中的SIRT3在對SIRT3-/-小鼠的一系列研究中發(fā)現(xiàn)，在基礎(chǔ)狀態(tài)下，這些小鼠的表現(xiàn)與野生型小鼠無明顯差別；而在線粒體蛋白被高乙?；臈l件下，SIRT3-/-小鼠和野生型小鼠的基礎(chǔ)狀態(tài)有所不同，在SIRT3-/-小鼠的一些組織中基礎(chǔ)ATP水平是下降的[4,26-27]。Someya等[33]研究氧化損傷的標(biāo)志物和抗氧化能力發(fā)現(xiàn)，野生型小鼠和SIRT3-/-小鼠在飲食控制條件下無顯著不同。然而，限制能量攝入的SIRT3-/-小鼠，其對年齡相關(guān)的氧化損傷無保護(hù)作用，不能改善抗氧化能力。

高脂飲食對SIRT3-/-小鼠影響的研究顯示，與野生型小鼠相比，SIRT3-/-小鼠以加速度形成了飲食誘導(dǎo)的肥胖，在標(biāo)準(zhǔn)飲食和高脂飲食兩種情況下都出現(xiàn)了胰島素抵抗[26]，但在特異性的肝臟或肌肉SIRT3缺陷小鼠和野生型小鼠中無差別，甚至在高脂飲食喂養(yǎng)后也無差別，所以有待進(jìn)一步研究來確定SIRT3的組織特異性[38]。

4.2SIRT3表達(dá)的分子機(jī)制及活性調(diào)節(jié)研究發(fā)現(xiàn)，過氧化物酶體增殖活化受體γ輔助活化因子1α (peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator-1α，PGC-1α)是一個調(diào)控線粒體生成的轉(zhuǎn)錄因子，通過雌激素相關(guān)受體α調(diào)控SIRT3的表達(dá)[39]。在SIRT3啟動子區(qū)有一個雌激素相關(guān)受體α的結(jié)合位點(diǎn)，雌激素相關(guān)受體α的結(jié)合調(diào)節(jié)了PGC-1α所誘導(dǎo)的SIRT3的轉(zhuǎn)錄。Hirschey等[24]的研究顯示，慢性高脂飲食可導(dǎo)致小鼠肝臟PGC-1α的表達(dá)減弱，進(jìn)而導(dǎo)致SIRT3的表達(dá)減弱。PGC-1α的過表達(dá)增強(qiáng)了SIRT3的表達(dá)，但PGC-1α的過表達(dá)對標(biāo)準(zhǔn)飲食小鼠SIRT3的表達(dá)無影響，提示有其他因子或觸發(fā)因素參與了PGC-1α對SIRT3的調(diào)控[39]。

SIRT3還可通過增加活性而發(fā)揮作用。Cantó等[40]研究發(fā)現(xiàn)，給小鼠喂食NAD+前體煙酰胺核苷，可導(dǎo)致NAD+水平升高，伴發(fā)SIRT3活性增加。

5小結(jié)

目前，人們對SIRT3功能及在線粒體適應(yīng)中的作用還缺乏全面的了解，隨著對線粒體適應(yīng)研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)SIRT3在啟動適應(yīng)性反應(yīng)中起重要的調(diào)節(jié)作用。在氧化應(yīng)激條件下，缺乏SIRT3的去乙酰作用可能意味著不能增強(qiáng)SIRT3靶酶的活性以滿足需要。SIRT3上調(diào)是氧化應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞保護(hù)機(jī)制的一部分。SIRT3介導(dǎo)的去乙酰作用可導(dǎo)致大部分靶蛋白活性增強(qiáng)，以維持和調(diào)節(jié)線粒體的正常生理功能，對于緩解因氧化應(yīng)激負(fù)荷引起的疾病具有重要意義。

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SIRT3 and Mitochondiral AdaptationMALu,YANGYe.(VIPDepartmentofCardiology,NavyGeneralHospitalofChinesePLA,Beijing100048,China)

Abstract：Silent mating type information regulation 2 homolog 3(SIRT3) is a member of Sirtuins family and is also a homologue of silence information regulator 2.SIRT3 is a kind of NAD+-dependent deacetylase that regulates the function of numerous mitochondrial proteins with roles in metabolism, oxidative stress,and cell survival. It is emerging as an instrumental regulator of the mitochondrial adaptive responses to stress,including metabolic reprogramming and enhancing antioxidant defense mechanisms. The manipulation of SIRT3 could be a promising target for treating some mitochondrial dysfunctional diseases.

Key words:Silence information regulator 2 homolog 3; Mitochondria; Stress; Cell protection

收稿日期：2014-02-17修回日期：2014-07-21編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.02.015

中圖分類號：R364.4; R329.24

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)02-0233-03