髓系來(lái)源抑制細(xì)胞與肝臟疾病

徐躍元(綜述)，向曉星(審校)

(揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 蘇北人民醫(yī)院消化內(nèi)科307病區(qū)，江蘇 揚(yáng)州 225001)

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髓系來(lái)源抑制細(xì)胞與肝臟疾病

徐躍元△(綜述)，向曉星※(審校)

(揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 蘇北人民醫(yī)院消化內(nèi)科307病區(qū)，江蘇 揚(yáng)州 225001)

摘要：髓系來(lái)源抑制細(xì)胞(MDSC)是一群異質(zhì)性細(xì)胞，其免疫抑制功能的重要性首先在腫瘤患者和荷瘤小鼠的研究中被提出。近年研究顯示，MDSC和許多非腫瘤性疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。MDSC可通過(guò)多種機(jī)制調(diào)節(jié)天然免疫和適應(yīng)性免疫，其數(shù)量的改變常與腫瘤負(fù)荷、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、分期和患者的預(yù)后密切相關(guān)。MDSC在肝細(xì)胞癌、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎發(fā)病機(jī)制中作用的研究對(duì)闡述MDSC在肝臟疾病發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中的作用具有重要意義。

關(guān)鍵詞：髓系來(lái)源抑制細(xì)胞；免疫抑制；肝臟疾??；發(fā)病機(jī)制；預(yù)后

髓系來(lái)源抑制細(xì)胞(myeloid derived suppressor cells，MDSC)是一群來(lái)源于骨髓的異質(zhì)性細(xì)胞，由髓系祖細(xì)胞和未成熟髓系細(xì)胞組成。生理狀態(tài)下，未成熟髓系細(xì)胞很快分化為成熟的粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞，但在腫瘤等病理狀態(tài)下，未成熟髓系細(xì)胞的進(jìn)一步分化受到部分阻滯，導(dǎo)致該群細(xì)胞數(shù)量異常增多，并獲得免疫抑制能力[1-3]。MDSC能抑制適應(yīng)性免疫應(yīng)答和固有免疫應(yīng)答。MDSC數(shù)量不僅在腫瘤狀態(tài)下顯著增高，在其他病理?xiàng)l件下，如各種急慢性感染、移植物抗宿主反應(yīng)、敗血癥、超抗原引起的免疫應(yīng)激、創(chuàng)傷患者，均可檢測(cè)到MDSC數(shù)量增多[4-5]。對(duì)MDSC的研究最早來(lái)自腫瘤，而對(duì)非腫瘤病理因素方面的研究較少。目前有關(guān)MDSC在肝臟疾病領(lǐng)域的研究較少，尤其是非腫瘤性肝臟疾病?，F(xiàn)就MDSC的表型分群、免疫抑制機(jī)制及其在肝臟疾病領(lǐng)域的研究進(jìn)展予以綜述。

1MDSC的表型與分群

小鼠來(lái)源的MDSC目前公認(rèn)的表型特征為Gr-1+CD11b+，根據(jù)Gr-1抗原及其表位(Ly6G和Ly6C)的表達(dá)可將其分為兩大類：具有CD11b+Gr-1high或CD11b+Ly6G+Ly6Clow表型特征的為粒細(xì)胞型MDSC(G-MDSC)，形態(tài)學(xué)上與粒細(xì)胞相似；具有CD11b+Gr-1low或CD11b+Ly6G-Ly6Chigh表型特征的為單核細(xì)胞型MDSC(M-MDSC)，形態(tài)學(xué)上與單核細(xì)胞相似[6]。研究發(fā)現(xiàn)，CD124可能與MDSC免疫調(diào)節(jié)功能有關(guān)，建議可作為標(biāo)志分子[7]。但Sinha等[8]的研究結(jié)果表明，CD124的表達(dá)不影響MDSC的積累以及對(duì)T細(xì)胞的抑制作用。CD49d可作為MDSC新的標(biāo)志分子替代Gr-1對(duì)MDSC進(jìn)行分群。在體外實(shí)驗(yàn)中CD11b+CD49d+MDSC能顯著抑制抗原特異性T細(xì)胞增殖，其機(jī)制是通過(guò)一氧化氮(nitric oxide，NO)實(shí)現(xiàn)，而CD11b+CD49d-MDSC只有微弱的抑制作用[9]。

人來(lái)源的MDSC無(wú)Gr-1抗原及其同源物表達(dá)，表型特征更為復(fù)雜，目前尚無(wú)通用表型。人MDSC大致也分為M-MDSC和G-MDSC兩大群，兩群細(xì)胞均表達(dá)髓系標(biāo)志分子CD33和CD11b。目前學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為M-MDSC為CD14+，G-MDSC為CD15+，且兩群均需為HLA-DRlow/neg和CD33+。目前出現(xiàn)了一些新的標(biāo)志分子，如CD16和CD66b，這些分子與CD14結(jié)合應(yīng)用有助于對(duì)MDSC的分群和研究[10-11]。

2MDSC的免疫抑制機(jī)制

MDSC介導(dǎo)免疫抑制依賴細(xì)胞間相互接觸和(或)分泌免疫抑制性的可溶性介質(zhì)。MDSC的免疫抑制活性主要與精氨酸酶1、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和活性氧類有關(guān)。不同表型的MDSC作用機(jī)制不同，在小鼠，G-MDSC主要為活性氧類途徑，而M-MDSC主要依賴精氨酸酶1、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶及免疫抑制性細(xì)胞因子[6]。人MDSC亞群作用機(jī)制差異不如小鼠顯著，已有報(bào)道人不同表型的MDSC作用機(jī)制相同，如CD14+M-MDSC和CD14-G-MDSC均可通過(guò)活性氧類途徑抑制T細(xì)胞增殖[12-13]。誘導(dǎo)型一氧化氮合酶分解L-精氨酸酶形成NO，而精氨酸酶1分解L-精氨酸生成尿素和L-鳥(niǎo)氨酸。L-精氨酸的耗竭使T細(xì)胞增殖受阻。NO通過(guò)抑制Janus激酶3/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化蛋白5信號(hào)途徑及抗原呈遞細(xì)胞主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子表達(dá)阻止效應(yīng)T細(xì)胞活化。Gehad等[14]證實(shí)，在人皮膚鱗狀細(xì)胞癌組織內(nèi)有MDSC浸潤(rùn)，這些細(xì)胞通過(guò)釋放NO抑制毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞E選擇素表達(dá)，進(jìn)而阻止T細(xì)胞向腫瘤遷移，降低免疫反應(yīng)?；钚匝躅惡蚇O反應(yīng)生成過(guò)氧亞硝酸鹽使T細(xì)胞受體硝基化，進(jìn)而抑制T細(xì)胞應(yīng)答。

此外，MDSC與T調(diào)節(jié)細(xì)胞(T regulatory cells，Treg)之間存在一定聯(lián)系。Huang等[15]研究發(fā)現(xiàn)，MDSC誘導(dǎo)Treg的產(chǎn)生與NO無(wú)關(guān)。MDSC釋放CC類趨化因子4和5與Treg表面CC類趨化因子受體5相互作用，募集Treg到腫瘤微環(huán)境中，加重免疫抑制[16]。另外，MDSC抑制T細(xì)胞及對(duì)Treg的誘導(dǎo)需要MDSC表面CD40的參與[17]。

3MDSC在肝臟疾病領(lǐng)域的研究進(jìn)展

3.1MDSC與肝細(xì)胞癌(heptocellular carcinoma，HCC)在HCC形成過(guò)程中，抗腫瘤免疫抑制是腫瘤發(fā)展的主要標(biāo)志。Hoechst等[18]研究發(fā)現(xiàn)，CD14+MDSC在HCC患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中的比例及腫瘤組織中顯著升高，并有效抑制T細(xì)胞增殖和干擾素γ產(chǎn)生，誘導(dǎo)CD4+CD25+Foxp3+Treg的生成。Hu等[19]研究發(fā)現(xiàn)，HCC小鼠來(lái)源的MDSC能降低樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素12的能力，進(jìn)而抑制其對(duì)T細(xì)胞的激活能力，其機(jī)制依賴于MyD88核因子κB信號(hào)途徑。Hoechst等[20]研究HCC時(shí)發(fā)現(xiàn)，CD14+MDSC通過(guò)自然殺傷細(xì)胞激活受體NKp30抑制自然殺傷細(xì)胞活性，但MDSC表面相應(yīng)NKp30配體目前尚不清楚。Kalathil等[21]對(duì)晚期HCC患者免疫功能障礙進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，CD14-MDSC和GARP+CTLA-4+Foxp3+Treg在外周血中數(shù)量均顯著增加，且兩者呈正相關(guān)，表明兩者協(xié)同抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答。Arihara等[22]對(duì)123例HCC患者、30例慢性肝臟疾病及13例健康對(duì)照者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)HCC患者M(jìn)DSC比例顯著升高，MDSC頻率只與腫瘤進(jìn)展相關(guān)，而與肝硬化及肝臟炎癥活動(dòng)度無(wú)關(guān)，提示MDSC的擴(kuò)增主要由腫瘤組織本身引起。此外，HCC患者外周血白細(xì)胞介素10、白細(xì)胞介素13、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子水平顯著升高，與MDSC頻率呈正相關(guān)，提示這些細(xì)胞因子可能參與MDSC的擴(kuò)增。其中33例HCC患者接受射頻消融治療后，MDSC的頻率與患者無(wú)復(fù)發(fā)生存率及預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。射頻消融術(shù)后高M(jìn)DSC患者應(yīng)密切關(guān)注，抑制患者M(jìn)DSC的功能或清除患者體內(nèi)MDSC可改善這類患者的預(yù)后。Mizukoshi等[23]對(duì)69例行射頻消融術(shù)后的HCC患者進(jìn)行免疫應(yīng)答分析發(fā)現(xiàn)，外周血CD14+MDSC的頻率除3例外均有顯著下降，并且與腫瘤相關(guān)抗原特異性T細(xì)胞的數(shù)量呈負(fù)相關(guān)。Chen等[24]通過(guò)對(duì)小鼠HCC模型研究發(fā)現(xiàn)，放射治療后的HCC再生與白細(xì)胞介素6水平和MDSC募集顯著相關(guān)，阻斷白細(xì)胞介素6可減少放射治療后引起的MDSC募集和腫瘤再生，因此認(rèn)為放射治療結(jié)合抑制白細(xì)胞介素6可作為提高HCC治療效果的潛在措施。

3.2MDSC與丙型肝炎病毒感染丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染后容易慢性化，持續(xù)的HCV感染常導(dǎo)致肝硬化和HCC。研究證實(shí),T細(xì)胞免疫功能受損是HCV感染者不能將其清除的主要原因[25]。Tacke等[13]研究發(fā)現(xiàn),HCV核心蛋白是MDSC的潛在誘導(dǎo)者，HCV核心蛋白能夠誘導(dǎo)健康人外周血單個(gè)核細(xì)胞中出現(xiàn)一群CD14+MDSC，該群細(xì)胞依靠活性氧類抑制T細(xì)胞的增殖及干擾素γ的產(chǎn)生。且該群細(xì)胞能在丙型肝炎患者外周血檢測(cè)到，進(jìn)一步證實(shí)核心蛋白在體內(nèi)能夠誘導(dǎo)MDSC的產(chǎn)生。Cai等[26]研究發(fā)現(xiàn)，初治慢性丙型肝炎患者外周血MDSC頻率顯著升高，其水平與HCV載量和肝損傷指標(biāo)(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶)呈正相關(guān)，提示MDSC與疾病進(jìn)展有關(guān)。在觀察慢性丙型肝炎患者用聚乙二醇干擾素和利巴韋林治療48周過(guò)程中MDSC的變化時(shí)，發(fā)現(xiàn)治療開(kāi)始后第4周MDSC的數(shù)量開(kāi)始下降，但12周后又開(kāi)始緩慢上升。治療中MDSC的動(dòng)態(tài)變化與激活的CD38+CD4+T細(xì)胞的變化保持基本一致。以上觀察到的結(jié)果表明，治療開(kāi)始后MDSC數(shù)量的立刻下降可能與HCV載量迅速下降有關(guān)，后期MDSC的反彈可能與炎癥狀態(tài)所致的持續(xù)高免疫激活狀態(tài)有關(guān)。激活的CD38+CD4+T細(xì)胞可能是MDSC擴(kuò)增的另一個(gè)機(jī)制。

3.3MDSC與乙型肝炎病毒感染目前，已有研究涉及免疫抑制性細(xì)胞(如Treg等)及免疫因子在慢性乙型肝炎中的作用，但仍不能完全解釋病理狀態(tài)下的免疫應(yīng)答。MDSC作為免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，可能在肝臟局部免疫微環(huán)境中扮有重要角色。有關(guān)MDSC與乙型肝炎的研究目前較少。為了解慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染過(guò)程中MDSC的作用，Chen等[27]檢測(cè)了HBV轉(zhuǎn)基因小鼠和正常小鼠體內(nèi)MDSC的頻率和功能，發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)MDSC主要由CD11b+Gr-1dim和CD11b+Gr-1high兩群組成，脾臟中兩群細(xì)胞所占百分比相似，但在肝臟中CD11b+Gr-1dim群更占優(yōu)勢(shì)。HBV轉(zhuǎn)基因小鼠肝內(nèi)MDSC的比例較正常小鼠顯著升高。功能上，從HBV轉(zhuǎn)基因小鼠及正常小鼠肝內(nèi)分離出的MDSC均以劑量依賴的方式抑制同種異體混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)中T細(xì)胞增殖。進(jìn)一步研究證實(shí)，正常小鼠及HBV轉(zhuǎn)基因小鼠肝內(nèi)分離出的MDSC也能抑制乙型肝炎表面抗原特異性T細(xì)胞增殖能力，但來(lái)自HBV轉(zhuǎn)基因小鼠的MDSC抑制作用更強(qiáng)。因此，針對(duì)MDSC的治療可能成為清除HBV的新方法[27]。

3.4MDSC與自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)目前有關(guān)MDSC與自身免疫性疾病關(guān)系的研究較少，而且多停留在動(dòng)物模型階段。AIH是一種肝臟特異性自身免疫性疾病，以分泌高水平干擾素γ的CD4+Th1細(xì)胞在肝內(nèi)大量積聚為特征。Cripps等[28]用剔除轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1基因的BALB/c小鼠成功建立AIH模型。在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1-/-小鼠肝臟內(nèi)，CD4+T細(xì)胞的積聚伴隨CD11b+Gr-1+MDSC的增加，由肝內(nèi)分離的CD11b+Gr-1+細(xì)胞具有免疫抑制活性，體外能抑制T細(xì)胞增殖。進(jìn)一步研究證實(shí)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1-/-小鼠肝內(nèi)CD11b+Gr-1+細(xì)胞的免疫抑制功能依賴于T細(xì)胞的接觸以及干擾素γ的存在，并且主要與M-MDSC有關(guān)?；谝陨涎芯拷Y(jié)果得出結(jié)論，Th1細(xì)胞介導(dǎo)的肝臟炎癥動(dòng)員MDSC應(yīng)答，抑制T細(xì)胞增殖，減輕肝臟炎癥損傷，當(dāng)MDSC生成不足或活性異常時(shí)可造成肝臟炎癥病理?yè)p傷。李海文等[29]研究發(fā)現(xiàn)，AIH非肝硬化組外周血Lin-CD11b+CD33+HLA-DR-MDSC頻率顯著高于AIH肝硬化組和健康對(duì)照組，但肝硬化組與健康對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故認(rèn)為，AIH非肝硬化期，外周血MDSC頻率呈反饋性增高，抑制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)；在AIH肝硬化期，各種原因致使MDSC數(shù)量下調(diào)，加速肝細(xì)胞損傷和肝硬化進(jìn)程。Hegde等[30]研究發(fā)現(xiàn)，大麻二酚通過(guò)活化辣椒素受體瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1誘導(dǎo)CD11b+Gr-1+MDSC的形成，這類MDSC能顯著改善實(shí)驗(yàn)性AIH。大麻二酚的此作用可能使其成為治療AIH的新藥物。

4展望

MDSC作為免疫系統(tǒng)的負(fù)調(diào)節(jié)成分，在維持機(jī)體的免疫平衡中有重要意義，肝臟疾病的發(fā)生與其密切相關(guān)。目前對(duì)MDSC的研究主要借助于小鼠模型，關(guān)于人MDSC的研究也多局限于外周血，對(duì)人肝臟內(nèi)MDSC研究較少。迄今為止，雖然對(duì)MDSC的研究已經(jīng)取得了較大的進(jìn)展，但仍存在一些問(wèn)題。由于MDSC是一群異質(zhì)細(xì)胞群，由處于不同分化階段的髓系細(xì)胞構(gòu)成，有必要探索新的標(biāo)志分子來(lái)區(qū)分和定義各亞群，并研究其具體作用機(jī)制。MDSC及其相關(guān)作用分子的免疫調(diào)控可能成為肝臟疾病治療的新靶點(diǎn)，為肝臟疾病提供新的治療思路。MDSC在肝臟疾病領(lǐng)域的研究目前多集中于HCC，在病毒性肝炎、AIH和肝移植等其他肝臟疾病的研究極少，有待進(jìn)一步深入研究。

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Myeloid Derived Suppressor Cells and Liver DiseasesXUYue-yuan,XIANGXiao-xing.(307WardAreaofDepartmentofGastroenterology,SubeiPeople′sHospital/ClinicalMedicineCollegeofYangzhouUniversity,Yangzhou225001,China)

Abstract:Myeloid derived suppressor cells(MDSC) represent a heterogenous population of cells.The importance of the suppressive function of MDSC was first suggested by studies involving cancer patients and cancer-bearing mice.In addition,recent studies have demonstrated that MDSC can also be involved in many other pathological conditions.MDSC can modulate innate and adaptive immune responses through a variety of mechanisms.The number of MDSC is closely related with tumor burden,remote metastasis,tumor stage and prognosis.Research about MDSC function in the pathogenesis of hepatocellular carcinoma,viral hepatitis and autoimmune hepatitis is of great importance to elaborate the role of MDSC in the development and prognosis of liver diseases.

Key words:Myeloid derived suppressor cells; Immunosuppression; Liver diseases; Pathogenesis; Prognosis

收稿日期：2014-01-16修回日期：2014-07-17編輯：鮑淑芳

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.02.009

中圖分類號(hào)：R735.7; R512.6

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)02-0216-03