特發(fā)性肺纖維化發(fā)病機制研究的變遷和現(xiàn)狀

劉　建，張心遠(yuǎn)(綜述)，王玉光(審校)

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院呼吸科，北京 100010)

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特發(fā)性肺纖維化發(fā)病機制研究的變遷和現(xiàn)狀

劉建△，張心遠(yuǎn)△(綜述)，王玉光※(審校)

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院呼吸科，北京 100010)

摘要：特發(fā)性肺纖維化(IPF)是以進(jìn)行性呼吸困難、肺間質(zhì)浸潤和肺功能受限為主要特征的一種特殊疾病。IPF是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎最常見、最嚴(yán)重的類型。IPF發(fā)病機制的觀念已經(jīng)從慢性炎癥演變?yōu)榻M織損傷后的異常修復(fù)過程。新的觀點認(rèn)為IPF是包括炎性反應(yīng)和組織損傷修復(fù)在內(nèi)的多種原因及途徑共同作用的結(jié)果。該文旨在回顧歷史，對IPF發(fā)病機制研究的變遷和目前的新進(jìn)展進(jìn)行梳理和綜述。

關(guān)鍵詞：特發(fā)性肺纖維化；慢性炎癥；肺泡上皮細(xì)胞；機制

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎最常見的類型；是一種原因不明的以進(jìn)行性呼吸困難、運動耐力下降、肺實質(zhì)的間質(zhì)性浸潤及肺換氣功能受限(限制性肺通氣障礙)為特征的慢性進(jìn)展性纖維化性的特殊疾病；組織病理學(xué)和(或)影像學(xué)多顯示為尋常型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)表現(xiàn)[1]。由于早期診斷困難、有效治療的缺乏，IPF患者的平均生存時間僅為確診后的2.5～3.5年。在過去的幾十年間，IPF發(fā)病機制的研究已經(jīng)取得了重大的進(jìn)展，慢性炎癥假說已經(jīng)被上皮損傷后異常修復(fù)假說所取代。目前認(rèn)為，IPF是一種多種原因及途徑共同作用的疾病。

1慢性炎癥假說

慢性炎癥假說早在20世紀(jì)70～80年代就對IPF的發(fā)病機制做出了解釋。一項研究顯示，IPF患者支氣管肺泡灌洗液中炎性細(xì)胞(中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞為主)的增加成為炎癥假說的主要依據(jù)[2]。該假說認(rèn)為，不明原因引起的持續(xù)炎癥刺激損傷肺組織、調(diào)控纖維增生、細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)沉積，導(dǎo)致晚期肺纖維化。人們把炎性反應(yīng)作為肺纖維化發(fā)生的關(guān)鍵因素，并相信通過有效的抗炎治療可能阻止甚至逆轉(zhuǎn)纖維化進(jìn)程。隨著對機制研究的深入，慢性炎癥假說面臨眾多挑戰(zhàn)：①UIP組織病理中未發(fā)現(xiàn)明顯的炎性反應(yīng)，輕微的炎性浸潤使肺泡隔增厚，但很少產(chǎn)生UIP的常見表現(xiàn)(如成纖維細(xì)胞灶或廣泛纖維化的特征)，而大量確診為IPF的病理顯示，炎性反應(yīng)通常是輕微的，且主要發(fā)生在膠原蛋白沉積或蜂窩狀改變的區(qū)域，很少涉及正常的肺泡間隔[3]。②炎性反應(yīng)不是纖維化應(yīng)答進(jìn)展過程中所必須的。轉(zhuǎn)基因動物研究顯示，即使缺乏炎性反應(yīng)存在，纖維化反應(yīng)仍可能繼續(xù)發(fā)展[4]。③炎性反應(yīng)水平與IPF臨床階段和預(yù)后不相關(guān)，大多數(shù)炎性標(biāo)志物不能評估IPF的疾病階段或者提示預(yù)后。此外，多種彌漫性滲透性肺疾病的肺部高分辨率CT顯示，毛玻璃影的嚴(yán)重程度多與炎性反應(yīng)相關(guān)[5]，但在IPF中的表現(xiàn)是與炎癥無關(guān)的網(wǎng)狀影和牽拉性支氣管擴(kuò)張，更多的提示纖維化存在。④長期強有力的抗炎治療不能改善疾病預(yù)后、降低病死率，越來越多的證據(jù)支持IPF/UIP患者對高劑量的糖皮質(zhì)激素?zé)o反應(yīng)，即使合并使用免疫抑制劑亦無明顯療效[6]。相反，非特異性間質(zhì)性肺炎、脫屑性間質(zhì)性肺炎等肺纖維化疾病在早期進(jìn)行抗炎治療能取得較好的療效[7]。盡管慢性炎癥假說已經(jīng)不能解釋IPF的發(fā)病機制，但炎性反應(yīng)的支持者認(rèn)為IPF對糖皮質(zhì)激素?zé)o效不足以否定炎性反應(yīng)在IPF發(fā)病機制中的作用。炎性細(xì)胞大多浸潤細(xì)胞壁纖維化和蜂窩病變區(qū)域，提示炎癥大多可能出現(xiàn)在IPF的晚期階段，所以對類固醇等免疫抑制劑無反應(yīng)[8]；此外，上皮細(xì)胞損傷在肺纖維化進(jìn)程中有重要的促進(jìn)作用，而糖皮質(zhì)激素具有增加上皮細(xì)胞凋亡的毒性作用[9]，以及促進(jìn)成纖維細(xì)胞分化的重要細(xì)胞因子白細(xì)胞介素13對糖皮質(zhì)激素耐藥[10]，這兩方面可能使得抗炎治療不能發(fā)揮其應(yīng)有的療效。新的觀點認(rèn)為，炎性反應(yīng)在IPF中的準(zhǔn)確作用仍不明朗，其主要通過激活炎性細(xì)胞分泌的多種細(xì)胞因子，對調(diào)節(jié)促纖維化途徑和抑制纖維化途徑起作用[11]。但有證據(jù)顯示，炎癥不是IPF的始動因素，炎性反應(yīng)多發(fā)生在組織病理學(xué)為晚期表現(xiàn)的區(qū)域，更像是纖維化進(jìn)程的后果，慢性炎癥在IPF進(jìn)展中的作用以“炎性反應(yīng)失調(diào)”表示較為貼切[12]。

2肺泡上皮細(xì)胞異常損傷與修復(fù)假說

2.1傳統(tǒng)的異常損傷修復(fù)假說當(dāng)發(fā)現(xiàn)慢性炎癥不能有效地解釋IPF的發(fā)生、發(fā)展時，人們逐漸發(fā)現(xiàn)損傷后各種細(xì)胞的反應(yīng)及相互作用，尤其是肺泡上皮細(xì)胞(alveolar epithelial cells，AECs)和成纖維細(xì)胞及其相互作用，在IPF發(fā)病機制中作用重要。Selman等[13]于2001年首次提出，IPF疾病可能是持續(xù)的上皮細(xì)胞損傷后異常修復(fù)的結(jié)果，肺實質(zhì)內(nèi)成纖維細(xì)胞/肌成纖維細(xì)胞的增殖和積聚，ECM過度沉積，并最終導(dǎo)致肺纖維化；反復(fù)復(fù)雜的微小刺激損傷AECs，活化的AECs分泌轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β，TGF-β)、腫瘤壞死因子α、血小板衍生因子等促纖維化因子，促使成纖維細(xì)胞增殖、遷移、分化；成纖維細(xì)胞/肌成纖維細(xì)胞共同促進(jìn)纖維細(xì)胞灶的形成，分泌大量ECM及基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)和MMPs組織抑制劑的失衡共同導(dǎo)致了ECM的沉積； AECs誘發(fā)肺泡內(nèi)促凝血環(huán)境的形成，增強了纖維化進(jìn)程。肌成纖維細(xì)胞分泌血管緊張素原使AECs凋亡，造成其持續(xù)損傷，損傷后的AECs亦能激活成纖維細(xì)胞，形成惡性循環(huán)，從而更加嚴(yán)重地破壞正常的肺泡結(jié)構(gòu)。該假說強調(diào)，AECs和成纖維細(xì)胞及其相互作用取代了炎癥成為發(fā)病機制的關(guān)鍵因素。

2.2異常損傷修復(fù)假說的發(fā)展隨著研究的深入，新的研究發(fā)現(xiàn)促使發(fā)病機制不斷發(fā)展。Noble等[14]比較完整地提出，AECs和成纖維細(xì)胞及其相互作用在IPF發(fā)生中的作用。

2.2.1上皮細(xì)胞易患性環(huán)境、年齡、基因遺傳等因素共同作用能促使AECs更容易受到病毒感染、誤吸等未知的內(nèi)源性或外源性刺激的損傷。家族性IPF中存在表面蛋白C和表面蛋白A2的突變并導(dǎo)致蛋白折疊異常，激活未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)，UPR是一種為了減少組織蛋白產(chǎn)生和增加伴侶蛋白以促進(jìn)適當(dāng)?shù)牡鞍渍郫B的適應(yīng)性反應(yīng)[14]。當(dāng)持續(xù)性損傷(如環(huán)境刺激、吸煙等)過度激活UPR和未折疊蛋白大量積聚，能夠?qū)е录?xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)，最終導(dǎo)致AECs凋亡。IPF中存在UPR/ERS應(yīng)激反應(yīng)的激活，但目前仍不明確該應(yīng)激反應(yīng)的意義[15]。研究顯示，肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞(alveolar epithelial cells 2，AEC2s)中表達(dá)表面蛋白C突變的轉(zhuǎn)基因小鼠，盡管出現(xiàn)了ERS應(yīng)激，但仍然需要低劑量博來霉素或病毒再次刺激才能產(chǎn)生肺纖維化[16]，但所需刺激的程度明顯下降，提示UPR活化是AECs損傷易患性增加的標(biāo)志。

2.2.2上皮細(xì)胞-間質(zhì)細(xì)胞相互作用損傷的AEC2s通過分泌生長因子、細(xì)胞因子、血凝素和其他物質(zhì)來修復(fù)損傷。這些物質(zhì)能促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞的增殖和活化，導(dǎo)致侵襲性成纖維細(xì)胞/肌成纖維細(xì)胞的聚集和ECM的沉積。IPF病理標(biāo)志是基膜的破壞和異形上皮細(xì)胞的存在[16]，提示上皮細(xì)胞在再生修復(fù)過程中出現(xiàn)障礙。再生障礙的上皮細(xì)胞分泌大量細(xì)胞因子，通過調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的相互作用影響肺纖維化的發(fā)展。這些細(xì)胞因子包括TGF-β家族的形態(tài)發(fā)生因子(如激活素、骨形成蛋白4、骨形成蛋白7、TGF-β1、Wnt/β聯(lián)蛋白、音猬因子等)；其中，TGF-β1的激活和Wnt信號通路起到的作用至關(guān)重要[17]。此外，包括血小板衍生因子、成纖維細(xì)胞生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、上皮細(xì)胞生長因子和角化細(xì)胞生長因子等在內(nèi)的酪氨酸激酶信號通路也參與了調(diào)節(jié)，但其在IPF中的確切作用尚不明確。目前，一些臨床試驗正在采用酪氨酸激酶抑制劑治療纖維化，且研究結(jié)果較樂觀[18]。

2.2.3間質(zhì)細(xì)胞的增殖ECM的不可逆沉積徹底破壞了肺內(nèi)氣體交換區(qū)域，導(dǎo)致IPF患者出現(xiàn)呼吸衰竭。通過分析肺組織病理變化，觀察到成纖維細(xì)胞灶和正常肺泡組織間隙的破壞；同時，ECM的產(chǎn)生主要來自成纖維細(xì)胞灶，而成纖維細(xì)胞灶主要包括成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞。因此，IPF和肺纖維化動物模型中間質(zhì)細(xì)胞(特別是肌成纖維細(xì)胞)的增殖得到了研究者們的積極關(guān)注[14]。間質(zhì)細(xì)胞的增殖和聚集是主要來源于肺組織內(nèi)部的成纖維細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)， AEC2s可能是IPF患者和肺纖維化模型中成纖維細(xì)胞積聚的重要來源，AECs在TGF-β的作用下通過上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化可以向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化；同時，體外細(xì)胞實驗中TGF-β刺激AEC2s可能導(dǎo)致成纖維細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)和AEC2s標(biāo)志物的下降；此外，免疫組織化學(xué)也觀察到，IPF中可能存在AEC2s和成纖維細(xì)胞標(biāo)志物的共同存在，均能證實AEC2s是間質(zhì)細(xì)胞的來源[19]。另有研究顯示，循環(huán)內(nèi)的纖維細(xì)胞能夠在損傷后遷移到肺內(nèi)，并可能促進(jìn)成纖維細(xì)胞的聚集和組織重構(gòu)，且IPF患者外周血的纖維細(xì)胞水平可能作為疾病進(jìn)程的臨床參考指標(biāo)[20]。另外，表面蛋白C-CreERT2敲入等位基因試驗顯示，周皮樣細(xì)胞成為肌成纖維細(xì)胞的可能來源；進(jìn)一步的研究中，通過博來霉素刺激神經(jīng)膠質(zhì)抗原2-CreER和叉頭框J1-CreER兩種獨立的小鼠品系誘導(dǎo)肺內(nèi)周皮樣細(xì)胞遺傳熒光標(biāo)記的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)周皮樣細(xì)胞在肺內(nèi)纖維化部位的擴(kuò)增[21]。

3IPF發(fā)病機制的新進(jìn)展

哺乳動物的防御機制通過多種分子通路精確地修復(fù)損傷，但進(jìn)化的結(jié)果導(dǎo)致在細(xì)胞信號和損傷修復(fù)通路中存在明顯的基因多效性和基因冗余，因此IPF進(jìn)展中影響炎性反應(yīng)和組織損傷修復(fù)過程的多種生物學(xué)途徑亦會發(fā)生異常[22]。故IPF的發(fā)病機制可能是包括炎性反應(yīng)途徑及上皮損傷和異常修復(fù)途徑在內(nèi)的多種途徑聯(lián)合作用的過程[23]。新的觀點認(rèn)為，環(huán)境和基因等因素誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞損傷，激活炎癥、細(xì)胞信號、損傷修復(fù)等多重途徑，導(dǎo)致了肺內(nèi)促纖維化及抗纖維化介質(zhì)的失衡；而活化的介質(zhì)反過來激活多種細(xì)胞類型，引起細(xì)胞功能的改變和細(xì)胞間的相互作用，最終導(dǎo)致肺纖維化的進(jìn)展[24]。

3.1上皮細(xì)胞損傷和活化吸煙[1]、慢性誤吸[25]、病毒感染[26]、基因MUC5B啟動區(qū)多態(tài)性[27]以及端粒酶突變[28]等多種環(huán)境和遺傳因素可能誘導(dǎo)IPF的發(fā)生。上述因素能夠引起上皮細(xì)胞ERS，后者觸發(fā)上皮細(xì)胞凋亡及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化。組織病理學(xué)可見肺泡Ⅰ型上皮細(xì)胞死亡，尚不明確肺泡Ⅰ型上皮細(xì)胞減少對IPF纖維化進(jìn)程的影響，但其減少所致的抗纖維化分子(如內(nèi)皮素1)和晚期糖基化終產(chǎn)物受體的減少阻礙了上皮細(xì)胞的再生[29]，而位于蜂窩病變區(qū)域的AEC2s出現(xiàn)活化。高度活化的AECs似乎永久開啟了組織損傷異常修復(fù)進(jìn)程。上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞內(nèi)Wnt途徑、shn途徑的上調(diào)及磷酸酯酶的下調(diào)證實了這種不協(xié)調(diào)的損傷修復(fù)過程[30]。異?；罨腁ECs攝?、鱝因子-Ⅹ因子復(fù)合體以活化Ⅹ因子，后者刺激成纖維細(xì)胞增殖[24]。另外，活化的Ⅹ因子激活的凝血酶能通過蛋白酶激活受體Ⅰ來促進(jìn)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化；肌成纖維細(xì)胞能夠?qū)е翬CM沉積和肺結(jié)構(gòu)的破壞，因此具有更高的致纖維化作用[31]。AECs還可以通過分泌血小板衍生因子、TGF-β、腫瘤壞死因子α及內(nèi)皮素1等多種活性介質(zhì)來促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞的遷移、增殖、分化[32]。另一方面，IPF的AECs中CXC趨化因子受體12型的表達(dá)明顯增加，可誘導(dǎo)外周血中CXC趨化因子受體4型陽性的纖維細(xì)胞進(jìn)入肺組織[33]；再者，上皮細(xì)胞可能通過上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化直接增加肺內(nèi)成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞的數(shù)量[30]。

3.2成纖維細(xì)胞的分化促進(jìn)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化的3種主要的因素為細(xì)胞外基質(zhì)的高張力狀態(tài)、活化TGF-β的局部增加及纖連蛋白的額外結(jié)構(gòu)域-A剪接變體的存在[34]。肌成纖維細(xì)胞具有引起ECM的過度聚集、基膜的破壞及導(dǎo)致上皮細(xì)胞凋亡的作用[35-36]；TGF-β和內(nèi)皮素1等可能通過磷脂酰肌醇3-激酶及其下游分子絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B組成的信號通路來減少成纖維細(xì)胞的凋亡[37]。在同一微環(huán)境下，成纖維細(xì)胞及肌成纖維細(xì)胞呈現(xiàn)細(xì)胞增殖而上皮細(xì)胞表現(xiàn)凋亡增加的原因尚不明確[38]。

3.3MMPs參與肺組織重構(gòu)在IPF患者的基因表達(dá)標(biāo)記中，MMP-7、MMP-1、MMP-2是最高度表達(dá)的基因[30]。MMP-3、MMP-8、MMP-9及基質(zhì)型MMP均被報道過[39-40]。大多數(shù)MMPs多表達(dá)于上皮細(xì)胞，少數(shù)表達(dá)于成纖維細(xì)胞灶。MMP-1和MMP-7能促進(jìn)上皮細(xì)胞遷移[41]。這些基因改變導(dǎo)致ECM異常沉積。

3.4血管的生成和重構(gòu)盡管在肺纖維化試驗中可見血管增生，但血管再生對IPF的影響仍不清楚。IPF影響肺內(nèi)血管的異常重構(gòu)，但成纖維細(xì)胞灶等纖維化區(qū)域血管少見，而鄰近的未發(fā)生纖維化的組織富含血管[42]。這提示，在IPF纖維化形成過程中可能不需要新生血管參與[43]。

4小結(jié)

越來越多的證據(jù)顯示，IPF開始于AECs反復(fù)的微小損傷和凋亡；隨后引起相鄰上皮細(xì)胞的異常激活、誘導(dǎo)干細(xì)胞或祖細(xì)胞的遷移、產(chǎn)生活性因子促使成纖維細(xì)胞及肌成纖維細(xì)胞的增殖；分泌大量ECM成分最終導(dǎo)致肺實質(zhì)的重構(gòu)，但對IPF發(fā)病機制的理解仍處于多種有研究觀察結(jié)果的“拼圖”時代，其形成過程的復(fù)雜性決定了單一特異性靶向藥物療效的不確切性。在理論上，作用于肺泡上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及重要信號通路的藥物聯(lián)合應(yīng)用可能為IPF提供了新的治療途徑和機會。因此，建立與臨床病程相匹配的肺纖維化動物模型是進(jìn)一步尋找潛在治療藥物的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

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The Evolvement in the Research of Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary FibrosisLIUJian，ZHANGXin-yuan，WANGYu-guang.(DepartmentofRespiration，BeijingHospitalofTraditionalChineseMedicine，CapitalMedicalUniversity，Beijing100010，China)

Abstract：Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a special disease characterized by progressive dyspnea,interstitial infiltration in lung parenchyma,and restriction on pulmonary function.IPF is the most common and severe type of the idiopathic interstitial pneumonias.The concept of the pathogenesis of IPF has evolved from chronic inflammation to aberrant wound healing.And there are some new ideas considering that the pathogenesis of IPF is the result of multi-cause and multi-way process including inflammation and repair after injury.Here is to make a review of the history with the aim to trace the evolution in the hypothesis of pathogenesis of IPF.

Key words：Idiopathic pulmonary fibrosis； Chronic inflammation； Alveolar epithelial cells； Mechanisms

收稿日期：2014-02-24修回日期：2014-07-21編輯：鄭雪

基金項目：北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才培養(yǎng)計劃資助(2011-3-081)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.02.006

中圖分類號：R563

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)02-0207-04