核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎性體的調(diào)控機(jī)制

張　濤(綜述)，熊旭東(審校)

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院急診科，上海 200021)

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核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎性體的調(diào)控機(jī)制

張濤△(綜述)，熊旭東※(審校)

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院急診科，上海 200021)

摘要：核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NLRP3)炎性體是介導(dǎo)人體固有免疫反應(yīng)的重要蛋白，其可被廣泛的外源性和內(nèi)源性刺激物所激活，并通過胱天蛋白酶1(caspase-1)信號通路調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素1β(IL-1β)和IL-18的活化，從而在許多炎癥性疾病的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用。近年來針對NLRP3炎性體的調(diào)控機(jī)制做了大量的研究，發(fā)現(xiàn)了許多對NLRP3炎性體具有調(diào)控作用的物質(zhì)，這些研究有助于加深對炎癥性疾病的認(rèn)識和治療。該文對NLRP3炎性體的組成結(jié)構(gòu)、激活和調(diào)控機(jī)制予以綜述。

關(guān)鍵詞：核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3；炎性體；調(diào)控機(jī)制

炎性體于2002年由Martinon等[1]發(fā)現(xiàn)，是存在于胞質(zhì)內(nèi)的一類多蛋白復(fù)合物，是由活化的核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體 (nucleotide-binding oligomerization domain like receptors，NLRs)誘導(dǎo)裝配而成的；炎性體裝配成功后啟動胱天蛋白酶1(caspase-1)信號通路，產(chǎn)生有活性的caspase-1。caspase-1調(diào)控白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β和IL-18的活化，從而介導(dǎo)機(jī)體的固有免疫反應(yīng)。炎性體在許多疾病的炎性反應(yīng)過程中起著重要作用。NLRs是炎性體裝配的核心成分，人類的NLRs有22個，而在鼠類中則有34個[2]。NLRs根據(jù)N端的不同而分為不同的亞組(NLRA亞組、NLRB亞組、NLRC亞組、NLRP亞組等)[3]。目前研究最多的是NLR蛋白3(NLR protein 3,NLRP3)炎性體，現(xiàn)就NLRP3炎性體激活、調(diào)控機(jī)制的國內(nèi)外研究進(jìn)展予以綜述。

1NLRP3炎性體的結(jié)構(gòu)

NLRP3炎性體是由NLRP3、斑點(diǎn)樣蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC)、caspase-1前體(pro-caspase-1)組成的多蛋白、大分子復(fù)合體。其中NLRP3是NLRs家族成員之一，是炎性體組成的核心成分，其C端為富亮氨酸重復(fù)序列結(jié)構(gòu)域，主要功能是識別病原相關(guān)分子模式或危險相關(guān)分子模式；中央為核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域，能調(diào)節(jié)NLRP3的寡聚化；N端為熱蛋白結(jié)構(gòu)域，與ASC銜接；ASC是由195個氨基酸殘基組成的連接蛋白，包含2個結(jié)構(gòu)域：熱蛋白結(jié)構(gòu)域(pyrin domain，PYD)，位于ASC的N端，與NLRP3 N端的PYD相連接； caspase募集域，位于ASC的C端，招募與連接pro-caspase-1[1]。NLRP3通過識別病原相關(guān)分子模式或危險相關(guān)分子模式，與配體結(jié)合而被激活，誘導(dǎo)NLRP3炎性體組裝，并促使其發(fā)生寡聚化；寡聚化的pro-caspase-1則發(fā)生自身酶解，形成具有生物活性的caspase-1，caspase-1促使IL-1β前體(pro-IL-1β)和pro-IL-18成熟，生成具有生物活性的IL-1β和IL-18，并分泌到細(xì)胞外，從而發(fā)揮其生物效應(yīng)；caspase-1還能誘導(dǎo)宿主細(xì)胞發(fā)生Pyroptosis(一種不同于凋亡的細(xì)胞死亡)[4]。

2NLRP3炎性體的激活機(jī)制

目前大量的研究聚焦于NLRP3炎性體的激活機(jī)制，NLRP3炎性體可以被廣泛的外源性和內(nèi)源性的刺激物所激活。外源性刺激物包括微生物感染(仙臺病毒、流感病毒、腺病毒、釀酒酵母菌和白色念珠菌等)和一些細(xì)菌(金黃色葡萄球菌、單核細(xì)胞增生李斯特菌、福氏志賀菌等)[5-7]。在某些情況下，一些特定的微生物成分也可觸發(fā)NLRP3炎性體的激活，如細(xì)菌RNA、瘧原蟲色素結(jié)晶[8-9]和許多細(xì)菌成孔毒素(尼日利亞菌素、刺尾魚毒素、氣單胞菌溶素和李斯特菌溶胞素等)[7]。NLRP3炎性體也可被多種內(nèi)源性因素所激活，包括由受損細(xì)胞釋放到胞外的腺苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)和透明質(zhì)酸[7，10]、構(gòu)成阿爾茨海默病大腦中斑塊的β淀粉樣蛋白纖維、代謝紊亂時升高的血糖[11]以及造成痛風(fēng)和假性痛風(fēng)的病原體尿酸鈉(monosodium urate，MSU)和焦磷酸鈣脫水結(jié)晶[12]。另外，一些環(huán)境中的損害因素(二氧化硅、石棉和氫氧化鋁)也可以促使炎性體激活[13-14]。紫外線暴露[15]或接觸化學(xué)刺激物誘發(fā)的超敏反應(yīng)[16]也被發(fā)現(xiàn)可在皮膚角質(zhì)細(xì)胞中觸發(fā)一種NLRP3炎性體依賴的反應(yīng)。然而，目前還不清楚這些各不相同的刺激因素是如何被NLRP3識別并觸發(fā)炎性體激活的。由于其結(jié)構(gòu)及生化特性的差異，這些激活物不可能直接與NLRP3結(jié)合，事實(shí)上在以往的研究中也從沒有觀察到這樣的相互作用。因此，人們提出假說，認(rèn)為不同的激活物質(zhì)可能引起一個共同的細(xì)胞活動，這一細(xì)胞活動則成為了NLRP3炎性體的激活信號。當(dāng)前較公認(rèn)的有3種假說：認(rèn)為鉀離子(K+)外流是激活NLRP3必要的上游信號。許多研究表明，當(dāng)用藥物阻斷細(xì)胞K+外流或?qū)⒓?xì)胞置于高K+濃度的細(xì)胞培養(yǎng)液中時，幾乎所有已知的激活物都無法再激活NLRP3炎性體[8-9，13]；目前已知，細(xì)胞外ATP與ATP-陽離子通道P2X7R結(jié)合以及細(xì)菌毒素在細(xì)胞膜上形成膜孔均可導(dǎo)致K+外流[7]；然而，其他炎性體激活物如何誘導(dǎo)K+外流、是否依賴于特定離子通道的激活，抑或是因細(xì)胞膜損傷而使細(xì)胞膜的離子通透性非選擇性增高，這些都尚未明確；認(rèn)為活性氧類(reactive oxygen species,ROS)的產(chǎn)生是炎性體激活的關(guān)鍵，支持這一假說的研究顯示，通過應(yīng)用活性氧的化學(xué)清除劑、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶抑制劑或以干擾微RNA介導(dǎo)剔除p22phox亞基的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶等方法封鎖ROS的產(chǎn)生，可以抑制許多激活物，包括ATP、白色念珠菌[9]和各種結(jié)晶(MSU、石棉、石英和瘧原蟲色素結(jié)晶[8，13])等對NLRP3炎性體的激活作用；此外，Zhou等[11]發(fā)現(xiàn)，硫氧還蛋白在氧化應(yīng)激下解離，形成硫氧還蛋白相互作用蛋白，而后者可以直接與NLRP3綁定結(jié)合，進(jìn)一步闡明了ROS的產(chǎn)生與炎性體激活之間的聯(lián)系；是針對晶體和微粒等激活物質(zhì)，這些物質(zhì)被細(xì)胞吞噬后，導(dǎo)致溶酶體酸化和破裂，釋放出組織蛋白酶B，而組織蛋白酶B能被NLRP3識別并觸發(fā)炎性體的激活；支持這一假說的依據(jù)，在于應(yīng)用組織蛋白酶B抑制劑CA-074Me或破壞細(xì)胞吞噬功能的藥物能抑制由明礬、二氧化硅、MSU、β淀粉樣蛋白纖維和瘧原蟲色素結(jié)晶等誘導(dǎo)的NLRP3炎性體的激活[8，14]。此外，組織蛋白酶B依賴的炎性體激活模式不僅適用于以微粒作為激活物，其他NLRP3激動劑(尼日利亞菌素、K+載體和抗病毒化合物R837)也能誘導(dǎo)組織蛋白酶B的釋放，并導(dǎo)致對CA-074Me敏感的caspase-1的激活[17]。然而，反對這一模型的研究顯示，組織蛋白酶B缺陷的巨噬細(xì)胞對于瘧原蟲色素結(jié)晶、MSU或明礬等刺激，也同樣存在炎性體激活以及IL-1β的生成[8]。這一矛盾的結(jié)果提出了一個問題，即CA-074Me的作用靶點(diǎn)究竟是什么[18]。因為吞噬泡破裂后還釋放出許多其他酶，而CA-074Me可能抑制了其他的一些蛋白酶；CA-074Me可能還作用于某個未知的靶點(diǎn)，而不僅僅是組織蛋白酶B，該靶點(diǎn)可能對NLRP3炎性體的激活起著關(guān)鍵作用。目前報道尚未發(fā)現(xiàn)組織蛋白酶B和NLRP3之間有直接的配體-受體的相互結(jié)合。

3NLRP3炎性體的調(diào)控機(jī)制

3.1miRNA-223的負(fù)調(diào)控作用微RNA(miRNA)-223與骨髓造血細(xì)胞的分化和差異表達(dá)有關(guān)，它在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、粒細(xì)胞中具有高表達(dá)。近期的兩項研究表明，miR-223對NLRP3具有負(fù)調(diào)控作用[19-20]。miR-223缺陷的小鼠表現(xiàn)出中性粒細(xì)胞增多，自發(fā)性肺部炎癥以及對內(nèi)毒素敏感性增高等一系列NLRP3失調(diào)的現(xiàn)象[21]。

3.2病毒對NLRP3的影響越來越多的證據(jù)表明，許多病毒在進(jìn)化中產(chǎn)生了能夠抑制炎性體信號通道的機(jī)制，而絕大多數(shù)的機(jī)制是通過抑制炎性體的組裝、caspase-1的激活或中和細(xì)胞因子等途徑?？úㄈ饬鱿嚓P(guān)皰疹病毒ORF63[22]和麻疹病毒V蛋白[23]可以與NLRP3綁定并阻止其激活；一些痘病毒(兔纖維瘤病毒gp013[24]和黏液瘤病毒M013[25])能表達(dá)PYD-only蛋白，從而干擾ASC的招募。此外，人類皰疹病毒的miRBART15能作用于與miR-223相同的靶點(diǎn)而抑制NLRP3的水平；miRBART15可以通過外泌體，從已被感染的B細(xì)胞轉(zhuǎn)移到未受感染的細(xì)胞；人類皰疹病毒也可以直接感染骨髓細(xì)胞，從而影響NLRP3表達(dá)，病毒通過抑制炎性體來逃脫機(jī)體的免疫反應(yīng)[19]。

3.3泛素化的負(fù)調(diào)控作用Juliana等[26]的研究表明，內(nèi)毒素可以減少NLRP3的泛素化，從而激活NLRP3，這一過程有賴于線粒體ROS的產(chǎn)生；而ATP也能夠誘導(dǎo)NLRP3的去泛素化，且無需依賴于ROS。這一結(jié)果表明至少有2個去泛素化酶在NLRP3的調(diào)控中起作用。

3.4蛋白激酶的作用Qu等[27]的研究表明，NLRC4的磷酸化對NLRC4炎性體的激活是必需的，雖然NLRP3磷酸化并沒有類似的作用，但有證據(jù)顯示蛋白激酶在炎性體激活中起著重要作用。Lu等[28]的研究顯示，激活的NLRP3、NLRP1、NLRC4、黑色素瘤缺乏因子2誘導(dǎo)RNA依賴的蛋白激酶D發(fā)生磷酸化，而蛋白激酶D的缺乏又能抑制caspase-1的活化；免疫共沉淀實(shí)驗表明蛋白激酶D直接與NLRP3結(jié)合，激活NLRP3，與ASC、caspase-1構(gòu)成有生物功能的炎性體 。既往研究表明，白色念珠菌感染[9]、瘧原蟲色素結(jié)晶[29]，結(jié)核分支桿菌感染[30]和碳納米管[31]都可以通過酪氨酸激酶Syk的作用，激活NLRP3及炎性體的裝配。

3.5熱蛋白結(jié)構(gòu)域相互作用NLRP3具有特征性的3個結(jié)構(gòu)域，包括C端富含亮氨酸重復(fù)結(jié)構(gòu)域、中央核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域和N端PYD。NLRP3的PYD與ASC的PYD結(jié)合，介導(dǎo)caspase-1的活化。2個PYD-only蛋白(POP1和POP2)對人類NLRP3炎性體的激活具有負(fù)調(diào)控作用，POP1與ASC的PYD有64%的同源性，能與之結(jié)合，從而阻斷ASC與NLRP3的結(jié)合[32]；POP2則與NLRP蛋白的PYD具有更高的同源性，可以阻止NLRP3對ASC的招募[33]。Shenoy等[34]最近的一項研究顯示，鳥苷酸結(jié)合蛋白5是一種選擇性的NLRP3炎性體調(diào)節(jié)蛋白，其能與NLRP3的PYD結(jié)合，促進(jìn)ASC的寡聚化；但鳥苷酸結(jié)合蛋白5僅在由活菌感染、可溶性配體(ATP和尼日利亞菌素等)所導(dǎo)致的NLRP3激活中起作用，而對晶體物質(zhì)(MSU和明礬等)則不起作用。

3.6鈣離子信號細(xì)胞內(nèi)鈣離子(Ca2+)的釋放與NLRP3依賴的IL-1β分泌有關(guān)。Murakami等[35]的研究顯示，多個NLRP3的激活物能夠誘發(fā)Ca2+信號，耗竭內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+儲存或阻止細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流均能抑制ATP誘導(dǎo)的NLRP3的激活；抑制Ca2+信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵介質(zhì)磷脂酶C，可使IL-1β的分泌減少，Ca2+信號的釋放能夠促進(jìn)線粒體的損傷，進(jìn)而激活NLRP3。研究顯示，鈣敏感受體能通過磷脂酶C信號激活NLRP3炎性體，而當(dāng)鈣敏感受體被細(xì)胞外Ca2+激活時，能抑制腺苷酸環(huán)化酶，降低環(huán)腺苷酸的水平，而環(huán)腺苷酸能與NLRP3結(jié)合，對NLRP3具有負(fù)調(diào)控作用[36]。最近的一項研究還發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)體可以通過瞬時受體電位M2通道的Ca2+內(nèi)流激活NLRP3炎性體，而瞬時受體電位M2通道缺陷則能完全阻斷NLRP3炎性體的激活和IL-1β的分泌[37]。

3.7調(diào)控炎性體的藥理研究目前對炎性體失調(diào)的治療主要是針對炎性體的主要產(chǎn)物IL-1β進(jìn)行的。抗IL-1β的生物制品(重組IL-1受體拮抗劑阿那白滯素等)已經(jīng)在臨床上取得一定的效果；而P2X7受體拮抗劑和caspase-1抑制劑也處于臨床試驗階段；格列本脲屬于磺酰脲類藥物，通常用于2型糖尿病的治療，其能夠抑制胰腺β細(xì)胞的K+通道。Lamkanfi等[38]的研究發(fā)現(xiàn)，格列本脲對NLRP3依賴的IL-1β的生成具有抑制作用。Coll和O′Neill[39]發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子釋放抑制劑CRID3可以與NLRP3作用而阻斷IL-1β的生成。核因子κB抑制劑小白菊內(nèi)酯和BAY 11-7082對NLRP3炎性體也具有抑制作用，小白菊內(nèi)酯可以通過對caspase-1上Cys殘基的烷基化，從而抑制caspase-1；也可以通過抑制NLRP3相關(guān)ATP酶的激活而抑制NLRP3，而BAY 11-7082也可能通過相似的途徑對NLRP3產(chǎn)生抑制[40]。

4小結(jié)

NLRP3炎性體在2型糖尿病、痛風(fēng)、動脈粥樣硬化、阿爾茨海默病、腫瘤、感染等許多疾病的炎性反應(yīng)過程中具有重要的作用，對NLRP3炎性體調(diào)控機(jī)制的研究可以有助于這些疾病的治療。但目前對NLRP3炎性體的分子調(diào)控機(jī)制的研究仍處于不斷探索階段。ROS激活NLRP3炎性體的機(jī)制仍有爭議，而miR-223、病毒、蛋白激酶、Ca2+等對NLRP3炎性體調(diào)控機(jī)制的研究也只是剛剛起步，仍有許多問題有待人們進(jìn)一步研究闡明。

參考文獻(xiàn)

[1]Martinon F，Burns K，Tschopp J.The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta [J].Mol Cell，2002，10(2):417-426.

[2]Bryant C,Fitzgerald KA.Molecular mechanisms involved in inflammasome activation[J].Trends Cell Biol,2009,19(9):455-464.

[3]Ting JP,Lovering RC,Alnemri ES,etal.The NLR gene family:a standard nomenclature[J].Immunity,2008,28(3):285-287.

[4]Fink SL，Cookson BT.Caspase-1-dependent pore formation during pyroptosis leads to osmotic lysis of infected host macrophages[J].Cell Microbiol, 2006, 8(11):1812-1825.

[5]Kanneganti TD,Body-Malapel M,Amer A,etal.Critical role for Cryopyrin/Nalp3 in activation of caspase-1 in response to viral infection and double-stranded RNA[J].J Biol Chem, 2006,281(48):36560-36568.

[6]Wilson D,Thewes S,Zakikhany K,etal.Identifying infection-associated genes of Candida albicans in the postgenomic era[J].FEMS Yeast Res，2009,9(5):688-700.

[7]Mariathasan S,Weiss DS,Newton K,etal.Cryopyrin activates the inflammasome in response to toxins and ATP[J].Nature，2006,440(7081):228-232.

[8]Dostert C,Guarda G,Romero JF,etal.Malarial hemozoin is a Nalp3 inflammasome activating danger signal[J].PLoS One，2009,4(8):

e6510.

[9]Gross O,Poeck H,Bscheider M,etal.Syk kinase signalling couples to the Nlrp3 inflammasome for anti-fungal host defence[J].Nature，2009,459(7245):433-436.

[10]Yamasaki K,Muto J,Taylor KR,etal.NLRP3/cryopyrin is necessary for interleukin-1beta (IL-1beta) release in response to hyaluronan,an endogenous trigger of inflammation in response to injury[J].J Biol Chem，2009,284(19):12762-12771.

[11]Zhou R,Tardivel A,Thorens B,etal.Thioredoxin-interacting protein links oxidative stress to inflammasome activation[J].Nat Immunol，2010,11(2):136-140.

[12]Martinon F,Pétrilli V,Mayor A,etal.Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome[J].Nature，2006,440(7081):237-241.

[13]Dostert C,Pétrilli V,Van Bruggen R,etal.Innate immune activation through Nalp3 inflammasome sensing of asbestos and silica[J].Science，2008,320(5876):674-677.

[14]Hornung V,Bauernfeind F,Halle A,etal.Silica crystals and aluminum salts activate the NALP3 inflammasome through phagosomal destabilization[J].Nat Immunol，2008, 9(8):847-856.

[15]Feldmeyer L,Keller M,Niklaus G,etal.The inflammasome mediates UVB-induced activation and secretion of interleukin-1beta by keratinocytes[J].Curr Biol，2007, 17(13):1140-1145.

[16]Watanabe H,Gaide O,Pétrilli V,etal.Activation of the IL-1beta-processing inflammasome is involved in contact hypersensitivity[J].J Invest Dermatol，2007,127(8):1956-1963.

[17]Fujisawa A,Kambe N,Saito M,etal.Disease-associated mutations in CIAS1 induce cathepsin B-dependent rapid cell death of human THP-1 monocytic cells[J].Blood，2007,109(7):2903-2911.

[18]Newman ZL,Leppla SH,Moayeri M.CA-074Me protection against anthrax lethal toxin[J].Infect Immun，2009,77(10):4327-4336.

[19]Haneklaus M,Gerlic M,Kurowska-Stolarska M,etal.Cutting edge:miR-223 and EBV miR-BART15 regulate the NLRP3 inflammasome and IL-1β production[J].J Immunol, 2012,189(8):3795-3799.

[20]Bauernfeind F,Rieger A,Schildberg FA,etal.NLRP3 inflammasome activity is negatively controlled by miR-223[J].J Immunol，2012,189(8):4175-4181.

[21]Johnnidis JB,Harris MH,Wheeler RT,etal.Regulation of progenitor cell proliferation and granulocyte function by microRNA-223[J].Nature，2008,451(7182):1125-1129.

[22]Gregory SM,Davis BK,West JA,etal.Discovery of a viral NLR homolog that inhibits the inflammasome[J].Science，2011,331(6015):330-334.

[23]Komune N,Ichinohe T,Ito M,etal.Measles virus V protein inhibits NLRP3 inflammasome-mediated interleukin-1βsecretion[J].J Virol，2011,85(24):13019-13026.

[24]Dorfleutner A,Talbott SJ,Bryan NB,etal.A Shope Fibroma virus PYRIN-only protein modulates the host immune response[J].Virus Genes，2007,35(3):685-694.

[25]Johnston JB,Barrett JW,Nazarian SH,etal.A poxvirus-encoded pyrin domain protein interacts with ASC-1 to inhibit host inflammatory and apoptotic responses to infection[J].Immunity，2005,23(6):587-598.

[26]Juliana C,Fernandes-Alnemri T,Kang S,etal.Non-transcriptional priming and deubiquitination regulate NLRP3 inflammasome activation[J].J Biol Chem，2012, 287(43):36617-36622.

[27]Qu Y,Misaghi S,Izrael-Tomasevic A,etal.Phosphorylation of NLRC4 is critical for inflammasome activation[J].Nature，2012,490(7421):539-542.

[28]Lu B,Nakamura T,Inouye K,etal.Novel role of PKR in inflammasome activation and HMGB1 release[J].Nature，2012,488(7413):670-674.

[29]Shio MT,Eisenbarth SC,Savaria M,etal.Malarial hemozoin activates the NLRP3 inflammasome through Lyn and Syk kinases[J].PLoS Pathog，2009,5(8):e1000559.

[30]Wong KW,Jacobs WR Jr.Critical role for NLRP3 in necrotic death triggered by Mycobacterium tuberculosis[J].Cell Microbiol,2011,13(9):1371-1384.

[31]Palomaki J,Valimaki E,Sund J,etal.Long,needle-like carbon nanotubes and asbestos activate the NLRP3 inflammasome through a similar mechanism[J].ACS Nano，2011, 5(9):6861-6870.

[32]Stehlik C,Krajewska M,Welsh K,etal.The PAAD/PYRIN-only protein POP1/ASC2 is a modulator of ASC-mediated nuclear-factor-kappa B and pro-caspase-1 regulation[J].Biochem J，2003,373(Pt 1):101-113.

[33]Bedoya F,Sandler LL,Harton JA.Pyrin-only protein 2 modulates NF-kappaB and disrupts ASC:CLR interactions[J].J Immunol，2007,178(6):3837-3845.

[34]Shenoy AR,Wellington DA,Kumar P,etal.GBP5 promotes NLRP3 inflammasome assembly and immunity in mammals[J].Science，2012,336(6080):481-485.

[35]Murakami T,Ockinger J,Yu J,etal.Critical role for calcium mobilization in activation of the NLRP3 inflammasome[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2012,109(28):11282-11287.

[36]Lee GS,Subramanian N,Kim AI,etal.The calcium-sensing receptor regulates the NLRP3 inflammasome through Ca2+and cAMP[J].Nature，2012,492(7427):123-127.

[37]Zhong Z，Zhai Y，Liang S，etal.TRPM2 links oxidative stress to NLRP3 inflammasome activation[J].Nat commun,2013，4:1611.

[38]Lamkanfi M,Mueller JL,Vitari AC,etal.Glyburide inhibits the cryopyrin/Nalp3 inflammasome[J].J Cell Biol，2009,187(1):61-70.

[39]Coll RC,O′Neill LA.The cytokine release inhibitory drug CRID3 targets ASC oligomerisation in the NLRP3 and AIM2 inflammasomes[J].PLoS One，2011,6(12):e29539.

[40]Juliana C,Fernandes-Alnemri T,Wu J,etal.Anti-inflammatory compounds parthenolide and Bay 11-7082 are direct inhibitors of the inflammasome[J].J Biol Chem，2010,285(13):9792-9802.

The Modulatory Mechanism of Nucleotide-Binding Oligomerization Domain-Like Receptor Protein 3 InflammasomeZHANGTao,XIONGXu-dong.(DepartmentofEmergency,ShanghaiShuguangHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine，Shanghai200021，China)

Abstract:The nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3 (NLRP3) inflammasome,which can be activated by a wide range of exogenous and endogenous stimuli,is one of the important proteins mediating human innate immune response by cysteine protease-1 (caspase-1) signaling pathway regulating interleukin-1β(IL-1β) and interleukin-18 (IL-18) activation,therefore plays an important role in the process of many inflammatory diseases. In recent years,many studies of modulatory mechanisms of NLRP3 inflammasome have been done and it′s found that a lot of substances play the regulatory role,which help to deepen the understanding of the process of inflammatory diseases and treatment.Here is to make a review of the composition structure,activation and modulatory mechanisms of NLRP3 inflammasome.

Key words:Nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3； Inflammasome； Modulatory mechanism

收稿日期：2014-02-27修回日期： 2014-07-21編輯：鄭雪

基金項目：2011年度高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項科研基金(20113107110003)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.02.003

中圖分類號：R392.12

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)02-0199-03