UGT1A1*6基因多態(tài)性與伊立替康毒性關系的meta分析

郭曉玉，李智，曲秀娟，劉云鵬

（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，沈陽 110001）

·論著·

UGT1A1*6基因多態(tài)性與伊立替康毒性關系的meta分析

郭曉玉，李智，曲秀娟，劉云鵬

（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，沈陽 110001）

目的通過整合相關文獻進行meta分析以得出UGT1A1*6基因多態(tài)性與伊立替康毒性的關系，指導臨床治療。方法通過PubMed數(shù)據(jù)庫及手工搜索相關文獻，制定文章納入排除標準，納入文章進行質(zhì)量評價，提取數(shù)據(jù)后，應用STATA12.0軟件進行分析。結(jié)果共納入12篇文章進行分析，UGT1A1*6突變型較野生型發(fā)生粒細胞缺乏的風險率顯著提高（OR=2.37，95% CI 1.58～3.55，P=0.001），其中純合突變型和雜合突變型較野生型粒細胞缺乏發(fā)生風險率高，純合突變型（OR=5.09，95%CI 2.74～9.45，P＜0.001）較雜合突變型（OR=2.07，95%CI 1.37～3.13，P=0.001）風險率更高；而在腹瀉方面，UGT1A1*6突變型較野生型發(fā)生腹瀉的風險率高（OR=1.48，95%CI 0.86～2.55，P=0.153），但無統(tǒng)計學差異，而其中純合突變型腹瀉發(fā)生風險率顯著增高（OR=3.51，95%CI 1.33～9.25，P=0.011），雜合突變型（OR=1.22，95%CI 0.68～2.22，P=0.503）腹瀉發(fā)生風險率增高，但結(jié)果無統(tǒng)計學差異。結(jié)論UGT1A1*6基因多態(tài)性可以預測伊立替康的毒性，尤其是粒細胞缺乏的發(fā)生率。

UGT1A1*6；基因多態(tài)性；伊立替康；毒性；meta分析

伊立替康自20世紀90年代問世以來已廣泛應用于結(jié)腸癌、直腸癌、肺癌等實體瘤治療。大量臨床試驗證明，伊立替康可明顯提高患者的總生存期［1～4］，但因其毒性（主要為Ⅲ～Ⅳ度粒細胞缺乏和腹瀉）較大，其應用受到一定限制［5］。伊立替康是喜樹堿半人工合成物，主要代謝部位為肝臟。經(jīng)靜脈注射后，在體內(nèi)經(jīng)羧酸酯酶（carboxylesterase，CE）轉(zhuǎn)化為7-乙基-10-羥基喜樹堿（7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin，SN-38）。后者為拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，抑制DNA單鏈斷裂后的修復，干擾DNA復制和轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮細胞毒效應。SN-38進而經(jīng)尿苷磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1，UGT1）A1滅活為葡萄糖醛酸產(chǎn)物SN-38G后，通過膽汁排泄入腸，在腸道細菌β-葡萄糖醛酸酶的作用下轉(zhuǎn)換為SN-38而引發(fā)腸黏膜損傷及遲發(fā)性腹瀉。腸道內(nèi)的UGT1A1酶又可再度催化SN-38為SN-38G解毒［6］?？梢?，伊立替康的毒性與其主要的藥物代謝酶UGT1A1有關，而其酶活性的高低又受UGT1A1基因多態(tài)性的影響。因此，UGT1A1的基因多態(tài)性與伊立替康的不良反應密切相關［7～10］。

美國食品及藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已于2005年批準UGT1A1*28用于預測伊立替康的不良反應。但是，UGT1A1*28在白種人群中突變率較高，約為30%～40%，在亞洲人群中的發(fā)生率僅為7%～14%，而UGT1A1*6突變在亞洲人群中的發(fā)生率卻高達13%～24%。UGT1A1*6的多態(tài)性表現(xiàn)為第1外顯子區(qū)211G＞A突變，形成3種基因型：野生型（G/G）、雜合突變型（A/G）和純合突變型（A/A）［11～13］。

目前，UGT1A1*6基因多態(tài)性與伊立替康的毒性關系并沒有一個明確結(jié)果，而相關研究的樣本量都較小，研究的毒性反應不統(tǒng)一［11～30］，且有些研究結(jié)果相悖［22，26，30，31］，為研究UGT1A1*6基因多態(tài)性與伊立替康引起的Ⅲ～Ⅳ度粒細胞缺乏和腹瀉的關系，本文整合相關文獻進行meta分析。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索

以“UGT1A1”，“UGT1A1*6”，“irinotecan”為關鍵詞在PubMed數(shù)據(jù)庫檢索截至2013年12月的所有文獻，并通過手動檢索相關文獻。

1.2 納入與排除標準

納入標準：與UGT1A1*6基因多態(tài)性和伊立替康毒性關系有相關性、使用英語發(fā)表的、發(fā)表于同行審閱的雜志的文章納入；排除標準：非英文發(fā)表、系統(tǒng)綜述或病例報道、未提供UGT1A1*6各基因型粒細胞缺乏或腹瀉發(fā)生的具體人數(shù)的文章排除。

1.3 質(zhì)量評價與數(shù)據(jù)提取

對納入文獻應用The Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表，由兩名人員分別獨立對文獻進行評價，不同意見討論處理。提取作者、年份、地域、研究人數(shù)、腫瘤類型、化療方案、伊立替康劑量，UGT1A1*6各基因型發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度粒細胞缺乏及腹瀉的人數(shù)及總?cè)藬?shù)。

1.4 統(tǒng)計學方法

用STATA12.0軟件meta分析板塊，對UGT1A1* 6不同基因型發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度細胞缺乏及腹瀉的優(yōu)勢比（odds ratio，OR）及95%可信區(qū)間（95%confidence interval，95%CI）進行分析，當P＜0.05時，結(jié)果有統(tǒng)計學意義。應用Chi-square-based Q檢驗對異質(zhì)性（I2）定量分析，若I2＞50%，認為有明顯異質(zhì)性，我們將采用隨機效應模型進行分析，若無明顯異質(zhì)性，將采用固定效應模型進行分析。最后，使用漏斗圖進行發(fā)表偏倚評價。

2 結(jié)果

2.1 基本信息

根據(jù)檢索策略，初步檢索文獻327篇，排除不相關文獻281篇，日文文獻3篇，無具體不良反應人數(shù)文獻26篇，無具體不良反應類型文獻5篇，最后共12篇文獻［14，15，18～23，25，28，30，35］符合標準，共包括1 100例，其中野生型（G/G）707例、雜合突變型（A/G）340例，純合突變型（A/A）53例，其中與嚴重粒細胞缺乏相關文獻11篇，與嚴重腹瀉相關6篇。應用NOS量表，由2名人員分別獨立對文獻進行評價。提取作者、年份、地域、研究人數(shù)、腫瘤類型、化療方案、伊立替康劑量等相關信息，見表1。

2.2 UGT1A1*6基因多態(tài)性與伊立替康毒性——粒細胞缺乏關系

UGT1A1*6基因多態(tài)性與嚴重粒細胞缺乏關系的相關文獻11篇，結(jié)果與森林圖見圖1、圖2，UGT1A1*6突變型較野生型發(fā)生粒細胞缺乏的風險率顯著增高（OR=2.37，95%CI 1.58～3.55；P＜0.001），其中純合突變型和雜合突變型較野生型粒細胞缺乏發(fā)生風險率均增高，純合突變型（OR= 5.089，95%CI 2.742～9.446，P＜0.001）較雜合突變型（OR=2.068，95%CI 1.366～3.129，P=0.001）風險率更高，差異均有統(tǒng)計學意義，且純合突變型（I2= 0.0%，P=0.562）與雜合突變型（I2=37.2%，P= 0.102）均無顯著異質(zhì)性。

2.3 UGT1A1*6基因多態(tài)性與伊立替康毒性——腹瀉關系

而在腹瀉方面，UGT1A1*6基因多態(tài)性與嚴重腹瀉關系的相關文獻6篇，結(jié)果與森林圖見圖3、圖4，UGT1A1*6突變型較野生型發(fā)生腹瀉的風險率有提高（OR=1.48，95%CI 0.86～2.55，P=0.153），但無統(tǒng)計學差異，而其中純合突變型腹瀉發(fā)生風險率顯著提高（OR=3.51，95%CI 1.33～9.25，P=0.011），結(jié)果有統(tǒng)計學差異，雜合突變型（OR=1.22，95%CI 0.68～2.22，P=0.503）腹瀉發(fā)生風險率有提高，但結(jié)果無統(tǒng)計學差異，純合突變型（I2=0.0%，P=0.748）與雜合突變型（I2=0.0%，P=0.715）均無顯著異質(zhì)性。

表1 基本信息表Tab.1 Main characteristics of the studies included in the meta-analysis

3 討論

UGT1A1*6多態(tài)性對伊立替康毒性的影響主要體現(xiàn)在粒細胞缺乏上，對腹瀉的影響并不明顯。我們考慮，粒細胞缺乏主要為伊立替康的血液學毒性反應，因此受UGT1A1*6多態(tài)性影響較大，而腹瀉可能與患者既往接受手術、放療等多種因素有關，因此受UGT1A1*6多態(tài)性影響較小。

伊立替康主要代謝部位為肝臟。在體內(nèi)經(jīng)CE轉(zhuǎn)化為SN-38發(fā)揮細胞毒效應。SN-38進而經(jīng)UGT1A1酶滅活為葡萄糖醛酸產(chǎn)物SN-38G后，通過膽汁排泄入腸。因此，伊立替康毒性不僅與UGT1A1酶有關，而是多種酶共同作用的結(jié)果。目前有研究［2］表明，ABCB1 C3435T多態(tài)性與伊立替康代謝有關，進一步研究應用伊立替康不良反應的人群的基因表達，可更加全面準確預測伊立替康的毒性。

綜上所述，UGT1A1*6多態(tài)性對伊立替康毒性有影響，無論粒細胞缺乏還是腹瀉，UGT1A1*6突變型均較野生型有更大的毒性風險，且純合突變型風險更大，因此UGT1A1*6多態(tài)性可以預測伊立替康的毒性反應，從而指導臨床用藥。

圖1 粒細胞缺乏AA：GGFig.1 AA：GG neutropenia

圖2 粒細胞缺乏GA：GGFig.2 GA：GG neutropenia

圖3 腹瀉AA：GGFig.3 AA：GG diarrhea

圖4 腹瀉GA：GGFig.4 GA：GG diarrhea

［1］Rothenberg ML，Eckardt JR，Kuhn JG，et al.PhaseⅡtrial of irinotecan in patients with progressive or rapidly recurrent colorectal cancer［J］.Clin Oncol，1996，14（4）：1128-1135.

［2］Lara PN Jr，Natale R，Crowley J，et al.PhaseⅢtrial of irinotecan/cisplatin compared with etoposide/cisplatin in extensive-stage smallcell lung cancer：clinical and pharmacogenomic results from SWOG S0124［J］.Clin Oncol，2009，27（15）：2530-2535.

［3］Lim WT，Lim ST，Wong NS，et al.CPT-11 and cis?platin in the treatment of advanced gastric cancer in Asians［J］.J Chemother，2003，15（4）：400-405.

［4］Yamamoto K，Kokawa K，Umesaki N，et al.Phase I study of combination chemotherapy with irinotecan hydrochlo?ride and nedaplatin for cervical squamous cell carcinoma：Japanese gynecologic oncology group study［J］.Oncol Rep，2009，21（4）：1005-1009.

［5］de Forni M，Bugat R，Chabot GG，et al.Phase I and pharmacokinetic study of the camptothecin derivative irinotecan，administered on a weekly schedule in cancer patients［J］.Cancer Res，1994，54（16）：4347-4354.

［6］Iyer L，King CD，Whitington PF，et al.Genetic predisposition to the metabolism of irinotecan（CPT-11）.Role of uridine diphosphate glucuronosyltransferase isoform 1A1 in the glucuronidation of its active metabolite（SN-38）in human liver microsomes［J］.Clin Investig，1998，101（4）：847-854.

［7］Toffoli G，Cecchin E，Corona G，et al.The role of UGT1A1*28polymorphism in the pharmacodynamics and pharmacokinetics of irinotecan in patients with metastatic colorectal cancer［J］.Clin Oncol，2006，24（19）：3061-3068.

［8］Cote JF，Kirzin S，Kramar A，et al.UGT1A1 polymorphism can predict hematologic toxicity in patients reated with irinotecan［J］.Clin Cancer Res，2007，13（11）：3269-3275.

［9］Rouits E，Charasson V，Petain A，et al.Pharmacokinetic and pharmacogenetic deter?minants of the activity and toxicity of irinotecan in metastatic colorectal cancer patients［J］.Br J Cancer，2008，99（8）：1239-1245.

［10］Marcuello E，Altes A，Menoyo A，et al.UGT1A1 gene variations and irinotecan treat?ment in patients with metastatic colorectal cancer［J］.Br J Cancer，2004，91（4）：678-682.

［11］Ando Y，Chida M，Nakayama K，et al.The UGT1A1*28 allele is relatively rare in a Japanese population［J］.Pharmacogenetics，1998，8（4）：357-360.

［12］Mackenzie PI，Bock KW，Burchell B，et al.Nomencla?ture update for the mammalian UDP glycosyltransferase（UGT）gene superfamily［J］.Pharmacogenet Genomics，2005，15（10）：677-685.

［13］Han JY，Lim HS，Shin ES，et al.Comprehensive analysis of UGT1A polymorphisms predictive for pharmacokinetics and treatment outcome in patients with non-small-cell lung cancer treated with irinotecan and cisplatin［J］.Clin Oncol，2006，24（15）：2237-2244.

［14］Gao J，Zhou J，Li Y，et al.UGT1A1 6/28 polymorphisms could predict irinotecan-induced severe neutro?penia not diarrhea in Chinese colorectal cancer patients［J］.Med Oncol，2013，30（3）：604.

［15］Inoue K，Sonobe M，Kawamura Y，et al.Polymorphisms of the UDP-glucuronosyl transferase 1A genes are associated with adverse events in cancer patients receiving irinotecan-based chemotherapy［J］.Tohoku J Exp Med，2013，229（2）：107-114.

［16］Choi YH，Kim TW，Kim KP，et al.A phaseⅡstudy of clinical outcomes of 3-week cycles of irinotecan and S-1 in patients with previously untreated meta-static colorectal cancer：influence of the UGT1A1 and CYP2A6 polymorphisms on clinical activity［J］.Oncology，2012，82（5）：290-297.

［17］Nakamura Y，Soda H，Oka M，et al.Randomized phaseⅡtrial of irinotecan with paclitaxel or gemcitabine for non-small cell lung cancer：association of UGT1A1*6and UGT1A1*27with severe neutro-penia［J］.Thorac Oncol，2011，6（1）：121-127.

［18］Okuyama Y，Hazama S，Nozawa H，et al.Prospective phase II study of FOLFIRI for mCRC in Japan，including the analysis of UGT1A1 28/6 poly?morphisms［J］.Jpn J Clin Oncol，2011，41（4）：477-482.

［19］Seo BG，Kwon HC，Oh SY，et al.Comprehensive analysis of excision repair com?plementation group 1，glutathione S-transferase，thymidylate synthase and uridine diphosphate glucuronosyl transferase 1A1 polymorphisms predictive for treatment outcome in patients with advanced gastric cancer treated with FOLFOX or FOLFIRI［J］.Oncol Rep，2009，22（1）：127-136.

［20］Takano M，Kato M，Yoshikawa T，et al.Clinical significance of UDP-glucuronosyltransferase 1A1*6 for toxicities of combi?nation chemotherapy with irinotecan and cisplatin in gyneco-logic cancers：a prospective multi-institutional study［J］.Oncology，2009，76（5）：315-321.

［21］Jada SR，Lim R，Wong CI，et al.Role of UGT1A1*6，UGT1A1*28 and ABCG2 c.421C＞A polymorphisms in irinotecan-induced neu?tropenia in Asian cancer patients［J］.Cancer Sci，2007，98（9）：1461-1467.

［22］Onoue M，Terada T，Kobayashi M，et al.UGT1A1*6polymorphism is most predictive of severe neutropenia induced by irinotecan in Japanese cancer patients［J］.Int J Clin Oncol，2009，14（2）：136-142.

［23］Satoh T，Ura T，Yamada Y，et al.Genotype-directed，dose-finding study of irinotecan in cancer patients with UGT1A1*28 and/or UGT1A1*6 polymorphisms［J］.Cancer Sci，2011，102（10）：1868-1873.

［24］Takahara N，Nakai Y，Isayama H，et al.Uridine diphos?phate glucuronosyl transferase 1 family polypeptide A1 gene（UGT1A1）polymorphisms are associated with toxicity and effi?cacy in irinotecan monotherapy for refractory pancreatic cancer［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2013，71（1）：85-92.

［25］Wang Y，Shen L，Xu N，et al.UGT1A1predicts outcome in colorectal cancer treated with irinotecan and fluorouracil［J］.World J Gastroenterol（WJG），2012，18（45）：6635-6644.

［26］Sunakawa Y，Ichikawa W，F(xiàn)ujita K，et al.UGT1A1*1/*28and*1/* 6 genotypes have no effects on the efficacy and toxicity of FOLFIRI in Japanese patients with advanced colorectal cancer［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2011，68（2）：279-284.

［27］Ando Y，Saka H，Ando M，et al.Polymorphisms of UDP-glucuronosyltransferase gene and irinotecan toxicity：a pharmacogenetic analysis［J］.Cancer Res，2000，60（24）：6921-6926.

［28］Sai K，Saito Y，Sakamoto H，et al.Importance of UDP-glucuronosyltransferase 1A1*6 for irinotecan toxicities in Japanese cancer patients［J］.Cancer Lett，2008，261（2）：165-171.

［29］Akie K，Oizumi S，Ogura S，et al.PhaseⅡstudy of irinotecan plus S -1 combination for previously untreated advanced non-small cell lung cancer：Hokkaido Lung Cancer Clinical Study Group Trial（HOT）0601［J］.Oncology，2011，81（2）：84-90.

［30］Gao J，Zhou J，Li Y，et al.Associations between UGT1A1*6/*28 polymorphisms and irinotecan-induced severe toxicity in Chinese gastric or esophageal cancer patients［J］.Med Oncol，2013，30（3）：630.

［31］Ando Y，Ueoka H，Sugiyama T，et al.Polymorphisms of UDP-glucuronosyltrans?ferase and pharmacokinetics of irinotecan［J］.Ther Drug Monit，2002，24（1）：111-116.

［32］Fukushima M，Sakamoto K，Ohshimo H，et al.Irinotecan overcomes the resistance to 5-fluorouracil in human colon cancer xenografts by down-regulation of intratu?moral thymidylate synthase［J］.Oncol Rep，2010，24（4）：835-842.

［33］Ide H，Kikuchi E，Hasegawa M，et al.Therapeutic enhancement of S-1 with CPT-11 through down-regulation of thymidylate synthase in bladder cancer［J］.Cancer Med，2013，2（4）：488-495.

［34］Raida M，Schwabe W，Hausler P，et al.Prevalence of a common point mutation in the dihydropyrimidine dehydrogenase（DPD）gene within the 5′-splice donor site of intron 14 in patients with severe 5-fluorouracil（5-FU）-related toxicity compared with controls［J］.Clin Cancer Res，2001，7（9）：2832-2839.

［35］Hazama S，Mishima H，Tsunedomi R，et al.UGT1A1*6，1A7*3，and 1A9*22 genotypes predict severe neutropenia in FOLFIRI-treated metastatic colorectal cancer in two prospective studies in Japan［J］.Cancer Sci，2013，104（12）：1662-1669.

（編輯 武玉欣）

Association of UGT1A1*6Polymorphismswith Irinotecan-induced Toxicities：AMeta-analysis

GUOXiao-yu，LIZhi，QUXiu-juan，LIU Yun-peng
（DepartmentofMedicalOncology，The FirstHospital，China MedicalUniversity，Shenyang 110001，China）

Objective To conduct a meta-analysis of literatures to explore the relationship of UGT1A1*6gene polymorphism and irinotecan toxicity，so as to guide clinical treatment.MethodsPapers were searched by PubMed database and manual search.The inclusion and exclusion criteria of studies were formulated and the methodologies quality was assessed，data were extracted and the statistical analysis was made using STATA12.0 software.ResultsAtotalof12 articles were included according to the inclusion and exclusion criteria.Patients with mutated UGT1A1*6showed an increased risk for neutropenia compared to wild UGT1A1*6（OR=2.37，95%CI 1.58-3.55，P=0.001）.Both homozygous and heterozygous mutation showed an increased risk for neutropenia compared to wild type and the homozygous mutation（OR=5.09，95%CI 2.74-9.45，P＜0.001）showed an even higher risk for neutropenia compared to the heterozygous mutation（OR=2.07，95%CI 1.37-3.13，P=0.001）.For severe diarrhea，mutated UGT1A1*6showed an increased risk compared to wild type（OR=1.48，95%CI 0.86-2.55，P=0.153），though without statistical significance.The homozygous mutation performed a significantly increased risk（OR=3.51，95%CI 1.33-9.25，P=0.011）and the heterozygous mutation also showed increased risk，however，the difference between them was notstatistically significant.ConclusionUGT1A1*6polymorphisms can predictirinotecan toxicity，especially forincidence ofneutropenia.

UGT1A1*6；polymorphisms；irinotecan；toxicity；meta-analysis

R73-31

A

0258-4646（2015）07-0596-06

國家自然科學基金（81372485）；遼寧省科學技術計劃（2011404013-1；2012225001）；遼寧省高等學校杰出青年學者成長計劃（LJQ2011082）；高等學校博士學科點聯(lián)合資助（20112104110005）

郭曉玉（1988-），女，醫(yī)師，碩士.

劉云鵬，E-mail：cmuliuyunpeng@hotmail.com

2014-12-16

網(wǎng)絡出版時間：