先天性白內(nèi)障致病基因研究進展

陳龍 劉傳勇

先天性白內(nèi)障致病基因研究進展

陳龍 劉傳勇

先天性白內(nèi)障是兒童常見的致盲性眼病, 具有遺傳異質(zhì)性, 每10 000個新生兒中就有1～6例先天性白內(nèi)障, 其中1/3患者與遺傳有關(guān), 先天性白內(nèi)障有三種不同的遺傳方式：常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、性染色體連鎖遺傳。而其中常染色體顯性遺傳是先天性白內(nèi)障最常見的遺傳方式?，F(xiàn)如今報道, 與先天性白內(nèi)障相關(guān)的基因分為4類：晶狀體蛋白、膜蛋白、細胞骨架蛋白、生長發(fā)育調(diào)節(jié)因子。本文就對先天性白內(nèi)障的致病基因以及分子發(fā)病機制進行綜述。

先天性白內(nèi)障； 基因突變； 晶狀體蛋白

先天性白內(nèi)障是兒童常見的致盲疾病, 發(fā)病機制復(fù)雜,有家族遺傳性和異質(zhì)性［1］?；純旱呐R床表型與致病基因關(guān)系復(fù)雜, 發(fā)病機制有待深入研究。先天性白內(nèi)障有三種遺傳方式, 即常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、性染色體遺傳。其中以常染色體顯性遺傳最為常見。先天性白內(nèi)障發(fā)病可以是散發(fā)性, 也可以是單眼或者雙眼發(fā)病, 并伴隨綜合征的發(fā)生。隨著分子技術(shù)的發(fā)展, 已發(fā)現(xiàn)三十多種致病基因和百個基因突變位點與先天性白內(nèi)障相關(guān)。

1 晶狀體蛋白基因

晶狀體的透明度依賴于晶狀體蛋白的結(jié)構(gòu)和功能, 晶狀體蛋白可以分為α晶狀體蛋白、β晶狀體蛋白、γ晶狀體蛋白3個家族。分別由不同晶狀體蛋白基因編碼, 是白內(nèi)障重要的候選致病基因［2］。如今, 發(fā)現(xiàn)與白內(nèi)障相關(guān)的突變位點大部分都與晶狀體蛋白基因有關(guān)。

1.1 α晶狀體蛋白 α晶狀體蛋白有2個家族成員：α-A晶狀體蛋白和α-B晶狀體蛋白, 分別由CRYAA基因和CRYAB基因編碼, 屬于小熱休克蛋白家族, 具有分子伴侶的作用［3］, 協(xié)助蛋白質(zhì)正確的折疊, 維持正常的結(jié)構(gòu)與功能。另外, 還具有激酶活性, 與細胞骨架蛋白相互作用。α-B晶狀體蛋白質(zhì)存在心臟、肌肉、腎臟中, 與α-A蛋白質(zhì)以1∶3比率在中央上皮細胞表達。CRYAA基因突變常發(fā)生在保守區(qū)外, 如今發(fā)現(xiàn)與先天性白內(nèi)障相關(guān)的突變位點有8個［4］。α-晶體蛋白基因突變導(dǎo)致的先天性白內(nèi)障在不同地域不同個體中表現(xiàn)不同的臨床表型, 具有多態(tài)性。帶狀、板層狀、核性、后極性白內(nèi)障等表型都有報道。

1.2 β-晶狀體蛋白 β-晶狀體蛋白是水溶性蛋白, 占晶狀體蛋白總量35%。與γ晶狀體蛋白同屬于“β/γ晶狀體蛋白家族”, 具有兩個結(jié)構(gòu)域, 結(jié)構(gòu)域由兩個保守GreeK-Key基序組成。β-晶狀體蛋白由3種CRYBB和4種CRYBA蛋白表達, 分別位于不同染色體。CRYBB2是晶狀體內(nèi)表達最多的基因。目前發(fā)現(xiàn)β晶狀體蛋白有5種引起先天性白內(nèi)障的突變, 在不同程度上, 發(fā)生白內(nèi)障。其中CRYBB2有3個突變位點(Q155X、D128V、W151C), 這些突變在白內(nèi)障表現(xiàn)型中有明顯的異質(zhì)性, 不同家系同一個突變位點, 導(dǎo)致的白內(nèi)障表現(xiàn)不同。CRYBB2蛋白功能受到細胞生理和遺傳特性調(diào)節(jié)。CRYBA1/A3的突變位點, 存在91位甘氨酸的缺失,然而, 家系白內(nèi)障類型各不相同：板層白內(nèi)障、粉塵狀核性和粉塵狀板層白內(nèi)障。研究發(fā)現(xiàn)氨基酸序列改變, 引起蛋白質(zhì)不能折疊, 蛋白質(zhì)溶解性下降。

1.3 γ-晶狀體蛋白 γ-晶狀體蛋白是一種高度穩(wěn)定的蛋白, 分為γA、B、C、D、E、F和γS兩組, 第一組基因表達在最初的纖維細胞, 并在發(fā)育早期繼續(xù)表達, 是晶狀體核的主要構(gòu)成部分。分別由CRYGA-F基因編碼, 其中CRYGA、CRYGB、CRYGE、CRYF編碼框內(nèi)存在終止密碼子,被稱為假基因, 只有CRYGC和CRYGD在人類晶狀體中表達。CRYGD基因突變引起多種類型白內(nèi)障：核性金珠樣白內(nèi)障和珊瑚狀白內(nèi)障等。γ-S在晶狀體發(fā)育晚期才開始表達, 編碼基因為CRYGS。

2 細胞骨架蛋白基因

細胞骨架蛋白是細胞體內(nèi)重要的胞漿蛋白。念珠狀纖維蛋白是中間絲類型蛋白, 是唯一的晶狀體特異性細胞骨架蛋白, 并只在晶狀體纖維細胞內(nèi)表達, 念珠狀纖維蛋白含有兩個核心成分——BFSP1和BFSP2。研究表明, 先天性白內(nèi)障與BFSP2有關(guān), 該基因定位在人染色體3q21-25位點上, BFSP2的696-698位核苷酸GAA/ R278W突變, 會導(dǎo)致青春期白內(nèi)障。

3 膜蛋白

晶狀體不存在血管組織, 晶狀體為了維持其功能, 需要晶狀體細胞表面的膜蛋白, 以保證細胞間信號傳導(dǎo)和晶狀體透明度。膜蛋白不僅在維持細胞代謝, 且在離子平衡方面起著重要作用。其中研究報道, 縫隙連接蛋白基因(CJA)和主要內(nèi)源蛋白基因(MIP)的基因突變, 能導(dǎo)致白內(nèi)障形成。

4 縫隙連接蛋白

由于晶狀體缺乏血管組織, 纖維細胞的生存對胞間信號高度依賴, 而縫隙連接通道蛋白在細胞間形成一個信號網(wǎng)絡(luò),正是這個網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)維持了晶狀體的代謝平衡和滲透壓, 晶狀體纖維細胞通過這個縫隙連接蛋白與胞外物質(zhì)相互連接。縫隙連接蛋白家族共有＞20個成員, 其中在晶狀體內(nèi)表達的是Cx43、Cx46和CX50。晶狀體上皮細胞表達Cx43蛋白, 隨著分化成纖維細胞, Cx43表達量下降而Cx46蛋白和Cx50蛋白表達量上調(diào)。核性及粉塵狀白內(nèi)障的跟Cx50和Cx46的基因突變相關(guān), Cx50定位與人染色體1q21.1, Cx50基因密碼子88位點無義突變, 導(dǎo)致氨基酸序列第2個跨膜區(qū)發(fā)生脯氨酸取代絲氨酸, 另外還有13個Cx50突變位點已經(jīng)報道了, 包括V44E, V64G, V79L, P88Q, Q48K, P189S, R198Q, R23T, W45S, D47N, D47Y, S276F, I274M。CJA3基因編碼Cx46蛋白, 位于人染色體13q11-q13區(qū)域, 研究報道發(fā)現(xiàn)CJA3基因存在14個突變位點, CX46的187密碼子從脯氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榱涟彼崛〈?P188L), 能引起晶狀體渾濁, 形成核性及粉塵狀白內(nèi)障。

5 晶狀體主要內(nèi)源蛋白基因(MIP)

MIP是跨膜水通道蛋白家族成員之一, 普遍存在細胞膜表明, 實現(xiàn)水分子的主動跨膜運輸。在細胞膜上, MIP形成1個四聚體, 構(gòu)成水通道, 減少晶狀體纖維蛋白間空隙來維持晶狀體透明狀態(tài)。最新研究發(fā)現(xiàn), MIP基因在跨膜區(qū)外的基因突變也能導(dǎo)致白內(nèi)障形成, 該方面研究有待深入。

6 發(fā)育調(diào)節(jié)因子

在生長發(fā)育以及分化過程中, 晶狀體發(fā)育受到轉(zhuǎn)錄因子在時間和空間的協(xié)調(diào)作用, 這些調(diào)節(jié)因子的突變, 會導(dǎo)致晶狀體蛋白質(zhì)的正常表達, 目前報道的調(diào)節(jié)因子基因有PITX3、MAF、HSF4。研究發(fā)現(xiàn)PITX3參與眼組織的早期發(fā)育, 在胚胎發(fā)育中協(xié)調(diào)基因活性, 決定細胞命運。PITX3基因的突變形成角膜渾濁、虹膜粘連、小角膜等眼部異常, PITX3基因657位核苷酸插入17個核苷酸序列, 會導(dǎo)致后極性白內(nèi)障發(fā)生。MAF的R288P突變位點, 會引起先天性白內(nèi)障, 還包括小角膜、前節(jié)發(fā)育異常。

7 小結(jié)

先天性白內(nèi)障無論在臨床表現(xiàn)還是基因遺傳特性都呈復(fù)雜性, 具有高度遺傳異質(zhì)性。任何與晶狀體發(fā)育分化相關(guān)的基因突變都會導(dǎo)致白內(nèi)障的形成, 同一基因的同一突變位點在不同的遺傳家系中有不同的表現(xiàn)類型, 而相同的表現(xiàn)型可能由不同染色體上的致病基因?qū)е? 基因型和表現(xiàn)型的關(guān)系尚待明確。隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展, 尤其是高通量測序,基因重組技術(shù)、PCR技術(shù)、生物芯片技術(shù)的應(yīng)用, 大大提高了先天性白內(nèi)障致病基因的篩選和定位, 豐富了先天性白內(nèi)障致病基因家譜, 對在細胞和整體研究提供契機。然而, 先天性白內(nèi)障相關(guān)的致病基因已經(jīng)明確, 但基因的功能性研究有待深入研究, 以期對今后先天性白內(nèi)障有更全面認識, 為進一步闡明先天性白內(nèi)障的發(fā)病機制和基因治療奠定基礎(chǔ)。

［1］ 宋籽潯, 肖偉. 先天性白內(nèi)障致病基因研究進展. 國際眼科雜志, 2013, 13(8):1564-1568.

［2］ 夏欣一, 楊濱, 崔英霞, 等. 常染色體顯性先天性白內(nèi)障致病基因研究進展. 中國優(yōu)生與遺傳雜志, 2008(16):10-12.

［3］ 布娟, 趙堪興. 遺傳性白內(nèi)障致病基因及其機制的研究進展.眼科研究, 2006(24):219-221.

［4］ 王開杰, 朱思泉, 程杰. 先天性白內(nèi)障致病基因及其功能研究進展. 中華眼科雜志, 2010(46):280-284.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.34.209

2015-06-04］

525000 廣東省茂名市人民醫(yī)院眼科

江波